analyse de la survie

dans de nombreuses études, la principale variable d’intérêt est un délai, comme le temps entre le diagnostic de cancer et un événement particulier d’intérêt., Cet événement peut être la mort, et pour cette raison, l’analyse de ces données est souvent appelée analyse de survie. L’événement d’intérêt peut ne pas s’être produit au moment de l’analyse statistique, et de même, un sujet peut être perdu au suivi avant que l’événement ne soit observé. Dans ce cas, les données sont censurées au moment de l’analyse ou au moment où le patient a été perdu pour le suivi. Les DONNÉES CENSURÉES apportent encore quelques informations car bien que nous ne connaissions pas la date exacte de l’événement, nous savons qu’il s’est produit plus tard que l’Heure de la censure.,

la méthode de Kaplan-Meier et le modèle de risques proportionnels de Cox (pH) permettent d’analyser les données censurées et d’estimer la probabilité de survie , S(t), c’est-à-dire la probabilité qu’un sujet Survive au-delà d’un certain temps t. statistiquement, cette probabilité est fournie par la fonction de survie S(t) = P (T> t), Où T est le temps de survie. La méthode de Kaplan Meier estime la probabilité de survie de manière non paramétrique, c’est-à-dire en ne supposant aucune fonction sous-jacente spécifique ., Plusieurs tests sont disponibles pour comparer les distributions de survie entre les groupes, y compris les tests log-rank et Mann-Whitney-Wilcoxon . Le modèle de Cox PH tient compte de plusieurs facteurs de risque simultanément. Il ne pose aucune distribution ou forme pour la fonction de survie, cependant, le taux d’incidence instantané de l’événement est modélisé en fonction du temps et des facteurs de risque.,

le taux de danger instantané à l’instant t, également appelé taux d’incidence, de décès ou d’échec instantané, ou risque, est la probabilité instantanée de connaître un événement à l’instant t, étant donné que l’événement ne s’est pas encore produit. C’est un taux d’événement Par unité de temps, et est autorisé à varier dans le temps. Tout comme le risque d’événements par unité de temps, on peut faire une analogie en considérant la vitesse donnée par une voiture, compteur de vitesse, qui représente la distance parcourue par unité de temps. Supposons, que l’événement d’intérêt est la mort, et nous nous intéressons à son association avec n covariables, X1, X2, …,, Xn, alors le danger est donné par:

le taux de danger de base h0(t) est une fonction non négative non spécifiée du temps. C’est la partie temporelle du danger et correspond au taux de danger lorsque toutes les valeurs de covariables sont égales à zéro. β1, β2, …, ßn sont les coefficients de la fonction de régression ß1x1 + ß2x2+… ßnxn., Supposons que nous nous sommes intéressés à une seule covariable alors que le danger est:

en Prenant x2 = x1 + 1, le hazard ratio réduit à HR = exp(β) et correspond à l’effet d’une unité d’augmentation de la variable explicative X sur le risque de l’événement. Puisque β = log (HR), β est appelé log hazard ratio. Bien que le taux de danger hx(t) puisse varier dans le temps, le taux de danger HR est constant; il s’agit de l’hypothèse de dangers proportionnels., Si la HR est supérieure à 1 (β > 0), le risque d’événement est augmenté pour les sujets ayant une valeur de covariable x2 par rapport aux sujets ayant une valeur de covariable x1, tandis qu’une HR inférieure à 1 (β < 0) indique une diminution du risque. Lorsque la HR n’est pas constante dans le temps, on dit que la variable a un effet variable dans le temps; par exemple, l’effet d’un traitement peut être fort immédiatement après le traitement mais s’estompe avec le temps. Cela ne doit pas être confondu avec une covariable variable dans le temps, qui est une variable dont la valeur n’est pas fixe dans le temps, comme le statut de fumeur., En effet, une personne peut être un non-fumeur, puis un fumeur, puis un non-fumeur. Notez cependant qu’une variable peut varier dans le temps et avoir un effet qui change au fil du temps.

dans un modèle de Cox PH, le HR est estimé en tenant compte de chaque instant t auquel un événement se produit. Lors de l’estimation des RH globales au cours de la période de suivi complète, les mêmes pondérations sont données aux RH très précoces qui touchent presque toutes les personnes et aux RH très tardives affectant seulement les très rares personnes encore à risque. Le HR est ainsi moyenné sur les temps de l’événement., Dans le cas de risques proportionnels, le HR global n’est pas affecté par cette procédure de pondération. Si, par contre, les RH changent au fil du temps, c’est-à-dire que les taux de risque ne sont pas proportionnels, alors une pondération égale peut entraîner une RH non représentative et produire des résultats biaisés . Il convient de noter que les RH sont moyennées sur les périodes de l’événement plutôt que sur le temps de suivi. Il est inchangé si l’échelle de temps est modifiée sans perturber l’ordre des événements.,

exemple

Nous avons appliqué certaines des méthodes présentées à des patientes atteintes d’un cancer du sein car des effets variables dans le temps ont été rapportés, tels que l’état des récepteurs nodaux ou hormonaux, . Nous avons étudié les femmes atteintes d’un cancer du sein opérable non métastatique qui ont subi une intervention chirurgicale entre 1989 et 1993 dans notre établissement et qui n’ont pas reçu de traitement néoadjuvant antérieur. Les critères d’Exclusion comprenaient des antécédents de carcinome du sein, de cancer du sein controlatéral concomitant et des données pathologiques manquantes., Le suivi a été effectué conformément aux exigences européennes en matière de bonnes pratiques cliniques et a consisté en des examens physiques réguliers, une mammographie radiographique annuelle et des évaluations supplémentaires en cas de suspicion de métastases. Les caractéristiques cliniques et pathologiques ont été analysées selon le dossier enregistré par l’hôpital au moment de l’initiation du traitement. La taille de la tumeur pathologique (≤ou > 20 mm) a été mesurée sur des échantillons chirurgicaux frais. Une version modifiée du système de classement Scarff-Bloom-Richardson a été utilisée (SBR grade I, II ou III)., L’IPV (oui, non) a été définie comme la présence d’emboles néoplasiques dans la Lumine vasculaire lymphatique ou capillaire sans équivoque dans les zones adjacentes à la tumeur du sein. Des analyses immuno-histochimiques exploratoires ont été effectuées sur une puce tissulaire (TMA) pour évaluer le statut des récepteurs hormonaux (HRec) (positif si ER-positif et/ou récepteur de la progestérone-positif). Les niveaux D’expression ER et PgR ont été évalués semi-quantitativement selon un protocole standard avec des valeurs de coupure à 10% de cellules tumorales positives. Le niveau d’expression Her2 a été évalué selon le système de notation Herceptest ., Le niveau d’expression de Mib1 a été évalué semi-quantitativement. Des renseignements sur tous les facteurs étaient disponibles pour 979 Femmes (Tableau 1). La durée médiane du suivi était de 14 ans (intervalle de confiance à 95%: 13,7-14,2) et 264 femmes ont développé des métastases.

exemple de travail

Les facteurs pronostiques ont été initialement sélectionnés en fonction des connaissances actuelles concernant le risque de métastases., Ils ont ensuite été analysés à l’aide d’un modèle de régression de Cox classique; tous étaient statistiquement significatifs au niveau de 5% dans les analyses univariées, puis ont été entrés dans un modèle de Cox multivarié., Le risque de métastases a été augmenté chez les femmes plus jeunes que chez les femmes plus âgées; les tumeurs de grade II et III ont été comparées aux tumeurs de grade I; les tumeurs de grande taille par rapport aux tumeurs de petite taille; l’atteinte des ganglions lymphatiques par rapport à l’absence d’atteinte; et L’IPV par rapport à l’absence d’IPV (fichier supplémentaire 1: rapports de risque log estimés (log(HR)) et les rapports de risque (HR = exp()) avec des intervalles de confiance à 95% (IC à 95%) et des valeurs p pour les covariables du modèle lors de l’ajustement un modèle de Cox conventionnel multivarié et un modèle de Cox avec des interactions temps par covariables.)., Sur la base de ce modèle, toutes les variables, à l’exception des récepteurs hormonaux, Her2 et mib1, ont affecté de manière significative le risque de métastases.

évaluation de la non-proportionnalité: stratégie graphique

en présence d’une variable catégorielle, on peut tracer la distribution de survie de Kaplan-Meier, S(t), en fonction du temps de survie, pour chaque niveau de la covariable. Si L’hypothèse du PH est satisfaite, les courbes devraient s’écarter régulièrement., On peut également appliquer une transformation des courbes de survie de Kaplan-Meier et tracer la fonction log (- log(S(t))) en fonction du temps de survie log, où log représente la fonction logarithme naturelle. Si les risques sont proportionnels, les placettes log-moins-log spécifiques à la strate devraient présenter des différences constantes, c’est-à-dire être approximativement parallèles. Ces méthodes visuelles sont simples à mettre en œuvre mais ont des limites. Lorsque la covariable a plus de deux niveaux, les graphiques de Kaplan-Meier ne sont pas utiles pour discerner la non-proportionnalité car les graphiques deviennent trop encombrés ., De même, bien que l’hypothèse du PH ne puisse pas être violée, les courbes log-moins-log sont rarement parfaitement parallèles dans la pratique, et ont tendance à devenir clairsemées à des moments plus longs, et donc moins précises. Il n’est pas possible de quantifier à quel point le parallèle est assez proche, et donc à quel point les dangers sont proportionnels. La décision d’accepter L’hypothèse du PH dépend souvent du fait que ces courbes se croisent. En conséquence, la décision d’accepter L’hypothèse du PH peut être subjective et conservatrice , car il faut avoir des preuves solides (lignes de croisement) pour conclure que l’hypothèse du PH est violée., Compte tenu de ces limites, certains suggèrent de fournir des erreurs types à ces graphiques . Cette approche peut cependant être intensive en calcul et n’est pas directement disponible dans les programmes informatiques standard. Les diagrammes de Kaplan-Meier et log-minus-log sont disponibles à partir de la plupart des ensembles statistiques standard (Tableau 2).

exemple de travail (suite’)

Les courbes de survie de Kaplan-Meier et les tracés log-moins-log sont présentés pour certaines variables (Figures 1 et 2)., Les courbes de survie de Kaplan-Meier semblaient s’écarter régulièrement pour tous, sauf le statut du récepteur hormonal, le statut Her2 et le statut mib1. Les diagrammes log-moins log semblaient à peu près parallèles pour l’âge, la taille de la tumeur, l’atteinte des ganglions lymphatiques et L’IVP. Encore une fois, les diagrammes pour le statut du récepteur hormonal, le statut Her2 et le statut mib1 tendaient à indiquer une violation de l’hypothèse du PH. Il y avait également une certaine suspicion à l’égard de la note SBR.,

évaluation de la non-proportionnalité: stratégies de modélisation et de test

Les méthodes graphiques pour vérifier L’hypothèse de PH ne fournissent pas de test de diagnostic formel et des approches de confirmation sont nécessaires. Plusieurs options pour tester et comptabiliser la non-proportionnalité sont disponibles.

Cox a proposé d’évaluer l’écart par rapport à la non-proportionnalité en introduisant une variable temporelle construite, c’est-à-dire en ajoutant un terme d’interaction qui implique du temps au modèle de Cox, et en testant sa signification ., Supposons que l’on soit intéressé à évaluer si une variable X a un effet variable dans le temps. Une variable dépendante du temps est créée en formant un terme d’interaction (produit) entre le prédicteur, X (continu ou catégorique), et une fonction du temps t (f(t) = t, t2, log(t),…). En ajoutant cette interaction au modèle (équation 2), le danger devient alors:

le rapport de danger est donné par HR(t) = hx+1(t)/hx(t) = exp pour une augmentation unitaire de la variable X, et dépend du temps par la fonction f(t)., Si γ > 0 (γ < 0), alors que la fc augmente (diminue) au fil du temps. L’essai de non-proportionnalité des dangers équivaut à l’essai si γ est significativement différent de zéro. On peut utiliser différentes fonctions temporelles telles que la décroissance polynomiale ou exponentielle mais souvent des fonctions fixes très simples du temps telles que les fonctions linéaires ou logarithmiques sont préférées . Cette approche de modélisation fournit également des estimations du rapport de danger à différents moments puisque les valeurs t du temps peuvent être ajustées dans la fonction de rapport de danger., Les variables temporelles fournissent une méthode souple pour évaluer l’écart par rapport à la non-proportionnalité et une approche pour construire un modèle pour la dépendance du risque relatif au fil du temps. Cette approche doit cependant être utilisée avec prudence. En effet, si la fonction de temps sélectionnée est mal spécifiée, le modèle final ne sera pas approprié. C’est un inconvénient de cette méthode par rapport à une approche plus flexible.

exemple de travail (suite’)

Nous avons créé des interactions temps par covariables pour chaque variable du modèle, en introduisant des produits entre les variables et une fonction linéaire du temps., Comme indiqué dans le fichier supplémentaire 1 (rapports de danger log estimés(log (HR)) et rapports de danger (HR = exp ()) avec des intervalles de confiance à 95% (IC à 95%) et des valeurs p pour les covariables du modèle lors de l’ajustement d’un modèle de Cox conventionnel multivarié et d’un modèle de Cox avec des interactions temps par covariables.), des interactions temps par covariables significatives impliquaient le grade SBR, le statut du récepteur hormonal, le statut Her2 et le PVI (p < 0,05). Ainsi, ces résultats indiquent que les rapports de risque associés à ces facteurs ne sont pas constants dans le temps., Les paramètres () associés à la plupart des interactions étaient négatifs, ce qui suggère que les rapports de danger diminuaient avec le temps. Le rapport de risque estimé associé à un SBR de grade II (par rapport au grade I) en fonction du temps t a été donné par: HR(t) = exp(1,71 – 0,14 t). Les rapports de danger étaient de 4,8, 3,6 et 2,7 à 1, 3 et 5 ans respectivement. De même, le rapport de risque estimé associé à l’état des récepteurs hormonaux était: HR(t) = exp(0,73 – 0,14 t), c’est-à-dire des rapports de risque de 1,8, 1,3 et 1,0 à 1, 3 et 5 ans respectivement., Bien que le modèle de Cox conventionnel n’ait montré aucun effet significatif sur les récepteurs hormonaux Her2 et Mib1, ces variables ont eu un effet significatif une fois que les interactions temps par covariables ont été incluses.

L’écart par rapport à la non-proportionnalité peut également être étudié à l’aide des résidus du modèle. Un résidu mesure la différence entre les données observées et les données attendues selon l’hypothèse du modèle. Les résidus de Schoenfeld sont calculés et rapportés à chaque échec en vertu de L’hypothèse de PH, et en tant que tels ne sont pas définis pour les sujets censurés ., Ils sont définis comme la valeur de covariable pour l’individu qui a échoué moins sa valeur attendue en supposant que les hypothèses du modèle tiennent. Il existe un résidu distinct pour chaque individu pour chaque covariable. Un tracé lisse des résidus de Schoenfeld peut ensuite être utilisé pour visualiser directement le rapport de danger logarithmique . En supposant la proportionnalité des dangers, les résidus de Schoenfeld sont indépendants du temps. Ainsi, un graphique suggérant un modèle non aléatoire par rapport au temps est une preuve de non-proportionnalité., Graphiquement, cette méthode est plus fiable et plus facile à interpréter que de tracer la fonction log(-log(S(t)) présentée précédemment. La présence d’une relation linéaire avec le temps peut être testée en effectuant une régression linéaire simple et un test de tendance. Une pente sensiblement différente de zéro serait une preuve de proportionnalité: une tendance croissante (Décroissante) indiquerait un rapport de risque croissant (décroissant) au fil du temps., Il est recommandé d’examiner attentivement la parcelle résiduelle en plus d’effectuer ce test car certains motifs peuvent être apparents sur les parcelles (quadratique, logarithmique), mais ne sont pas détectés par le test statistique. De plus, l’influence indue des valeurs aberrantes pourrait devenir évidente . Bien que la méthode basée sur les résidus de Schoenfeld lissés fournisse des estimations en fonction du temps, elle peut présenter certains inconvénients ., Les estimations d’incertitude associées aux estimations temporelles résultantes peuvent être difficiles à utiliser dans la pratique, et l’estimateur fourni peut ne pas avoir de bonnes propriétés statistiques, telles que la cohérence. Il est important de noter que les valeurs p résultant des tests de tendance basés sur les résidus de Schoenfeld sont obtenues indépendamment pour chaque covariable du modèle, en supposant que le modèle de Cox est justifié pour les autres covariables du modèle; en tant que tel, les résultats doivent être interprétés avec soin. Les Tests basés sur les résidus de Schoenfeld peuvent être facilement implémentés dans la plupart des paquets statistiques standard (Tableau 2).,

exemple de travail (suite’)

pour chaque covariable, des résidus de Schoenfeld mis à l’échelle ont été tracés dans le temps, et des tests pour une pente nulle ont été effectués. Les valeurs p correspondantes, ainsi que la valeur p associée à un test global de non-proportionnalité, sont indiquées dans le tableau 3. Le test global a suggéré des preuves solides de non-proportionnalité (p < 0.01). Les Variables jugées les plus susceptibles de contribuer à la non-proportionnalité étaient le grade SBR (p < 0,01), PVI (p = 0,05) et l’état des récepteurs hormonaux (p = 0,05)., Ces résultats numériques suggèrent un rapport de risque non constant pour ces variables. Les résidus aident à visualiser le rapport de risque logarithmique au fil du temps pour chaque covariable (figure 3). Nous avons ajouté des lignes pointillées et pointillées représentant respectivement l’effet nul (rapport de danger logarithmique nul) et le rapport de danger logarithmique moyen estimé par le modèle conventionnel de Cox. En ce qui concerne le grade SBR, les parcelles ont suggéré un fort effet au cours des cinq premières années. Cet effet a eu tendance à diminuer par la suite., De même, l’impact de la PVI a changé au fil du temps, avec à nouveau des risques plus élevés de métastases dans les premières années, puis cet effet a eu tendance à disparaître. En ce qui concerne le statut des récepteurs hormonaux, les placettes ont suggéré qu’un statut négatif augmentait le risque de métastases dès le début et devenait Protecteur par la suite.

The cumulative sum of Schoenfeld residuals, or equivalently the observed score process can also be used to assess proportional hazards ., Graphiquement, le processus de score observé est tracé en fonction du temps pour chaque variable du modèle, ainsi que les processus simulés en supposant que le modèle de Cox sous-jacent est vrai, c’est-à-dire en supposant des risques proportionnels. Tout écart du processus de score observé par rapport aux processus simulés est une preuve de proportionnalité. Ces diagrammes peuvent ensuite être utilisés pour évaluer quand le manque d’ajustement est présent. En particulier, un score observé bien au-dessus du processus simulé est une indication d’un effet supérieur à la moyenne, et inversement., Cette méthode est particulièrement bien illustrée dans une publication récente de Cortese et al. . Les tests de qualité d’ajustement peuvent être mis en œuvre en fonction des résidus cumulatifs. L’approche basée sur les résidus cumulatifs permet de surmonter certains inconvénients rencontrés avec les résidus de Schoenfeld, car les estimateurs résultants ont tendance à avoir de meilleures propriétés statistiques, et des valeurs p justifiées sont dérivées . L’approche des résidus cumulatifs est mise en œuvre dans certains ensembles statistiques standard (Tableau 2).

exemple de travail (suite’)

Les Tests basés sur les résidus cumulatifs sont présentés dans le tableau 4., Au niveau de Signification de 5%, les statistiques de test suggèrent un effet non constant au fil du temps pour le grade de la tumeur, ainsi que l’état des récepteurs hormonaux, her2 et Mib1. À titre d’illustration, nous avons également tracé le processus de score résultant pour certaines variables (Figure 4). Conformément aux statistiques de test basées sur les résidus cumulatifs, nous observons un fort écart des processus observés par rapport aux courbes simulées sous le modèle pour le grade et le statut des récepteurs hormonaux. Ces parcelles sont particulièrement utiles pour identifier les endroits où le manque d’ajustement est présent., Par exemple, le processus de score positif initial associé aux récepteurs hormonaux suggère que l’effet de cette variable est initialement supérieur à l’effet moyen, et donc inférieur à l’effet moyen par la suite. Autrement dit, le risque de métastases est augmenté initialement pour les femmes avec les deux récepteurs hormonaux négatifs par rapport au risque moyen, et diminué ensuite.

Une autre approche simple pour tester les effets variables dans le temps des covariables consiste à ajuster différents modèles de Cox pour différentes périodes de temps. En effet, même si L’hypothèse de L’PH peut ne pas tenir sur la période de suivi complète, elle peut tenir sur une fenêtre de temps plus courte., À moins qu’il n’y ait un intérêt pour une valeur de temps de coupure particulière, deux sous-ensembles de données peuvent être créés en fonction de l’heure médiane de l’événement . Autrement dit, une première analyse est menée en censurant toutes les personnes encore à risque au-delà de ce moment, et une seconde en ne considérant que les sujets encore à risque par la suite. Dans ce cas, l’interprétation des modèles est subordonnée à la durée du temps de survie, et les résultats doivent donc être interprétés avec prudence., Même si la période d’analyse est raccourcie, il faut quand même s’assurer que l’hypothèse du PH n’est pas violée dans ces périodes de temps réduites. De plus, étant donné que moins de temps d’événements sont pris en compte, les analyses peuvent souffrir d’une diminution de la puissance. Enfin, bien que cette méthode soit particulièrement simple à mettre en œuvre et puisse fournir suffisamment d’informations dans certains contextes, c’est-à-dire si l’on s’intéresse à une fenêtre de temps courte, il convient de noter que cette méthode ne teste pas directement l’hypothèse du PH, et une paramétrisation différente serait nécessaire pour effectuer un tel test.,

exemple de travail (suite’)

la durée médiane de l’événement était de 4,3 ans. Un modèle de Cox a été appliqué pour censurer toutes les personnes encore à risque après 4,3 ans, tandis que seuls les sujets encore à risque au-delà de ce moment ont été inclus dans un autre modèle (fichier supplémentaire 2: rapports de danger estimés (exp()) avec des intervalles de confiance à 95% (IC à 95%) et des valeurs p pour les covariables du modèle dans deux modèles de Cox indépendants pour deux périodes différentes.)., Toutes les variables sauf l’âge étaient statistiquement significatives dans le premier modèle, car le statut négatif des récepteurs hormonaux, le statut positif Her2 et le statut positif Mib1 étaient associés à un risque accru de métastases. Chez les femmes encore à risque après 4,3 ans, un âge plus jeune, une plus grande taille de la tumeur et une atteinte des ganglions lymphatiques étaient associés à un risque accru de métastases. Les effets d’autres variables ont disparu. Fait intéressant, le statut négatif des récepteurs hormonaux a eu un effet protecteur significatif dans ce deuxième modèle ( HR = 0.,5), alors que la première analyse suggérait une augmentation significative du risque de (HR = 1,7). Les Tests de non-proportionnalité basés sur les résidus cumulatifs ont suggéré un effet persistant variant dans le temps de la note pour l’analyse limité aux 4,3 premières années.

il est également possible de rendre compte de la non-proportionnalité en partitionnant l’axe temporel tel que proposé par Moreau et al. . L’axe temporel est partitionné et les rapports de danger sont ensuite estimés dans chaque intervalle. Ainsi, le test de non-proportionnalité équivaut à un test si les RH spécifiques au temps sont significativement différentes., Les résultats peuvent cependant parfois être pilotée par le nombre d’intervalles de temps , et les intervalles de temps doivent donc être soigneusement sélectionnés.

L’abandon de l’hypothèse des risques proportionnels et, à ce titre, du modèle de Cox est une autre option. En effet, d’autres modèles statistiques puissants sont disponibles pour tenir compte des effets variables dans le temps, y compris les modèles additifs, les modèles accélérés de temps de défaillance, les modèles de splines de régression ou les polynômes fractionnaires .,

enfin, on peut effectuer une analyse statistique stratifiée par la variable soupçonnée d’avoir un effet variant dans le temps; cette variable doit donc être catégorique OU être catégorisée. Chaque strate k a un danger de base distinct, mais des valeurs communes pour le vecteur de coefficient β, c’est-à-dire que le danger pour un individu dans la strate k est hk(t) = exp(ßx) la stratification suppose que les autres covariables agissent de la même manière dans chaque strate, c’est-à-dire que les HRs sont similaires d’une strate à l’autre., Bien que la stratification soit efficace pour éliminer le problème de la non-proportionnalité et simple à mettre en œuvre, elle présente certains inconvénients. Plus important encore, la stratification par une variable non proportionnelle empêche l’estimation de sa force et de son test dans le modèle de Cox. Ainsi, cette approche devrait être choisie si l’on n’est pas directement intéressé à quantifier l’effet de la variable utilisée pour la stratification., De plus, un modèle de Cox stratifié peut entraîner une perte de puissance, car une plus grande partie des données sont utilisées pour estimer des fonctions de danger distinctes; cet impact dépendra du nombre de sujets et de strates . S’il y a plusieurs variables avec des risques variables dans le temps, cela nécessiterait que le modèle soit stratifié sur ces facteurs multiples, ce qui, encore une fois, est susceptible de diminuer la puissance globale.