pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
L’Oseltamivir est un antiviral médicament ayant une activité contre le virus de la grippe .
pharmacocinétique
Absorption et biodisponibilité
L’Oseltamivir est absorbé par le tractus gastro-intestinal après administration orale de TAMIFLU (oseltamivirphosphate) et est largement converti principalement par les estérases hépatiques en carboxylate de tooseltamivir., Au moins 75% de la dose orale atteint la circulation systémique sous forme de carboxylate d’oseltamivir et moins de 5% de la dose orale atteint la circulation systémique sous forme d’oseltamivir (Voir Tableau 6).,xylate FollowingMultiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20)
| Parameter | Oseltamivir | Oseltamivir Carboxylate |
| Cmax (ng/mL) | 65(26) | 348 (18) |
| AUC0-12h (ng•h/mL) | 112 (25) | 2719 (20) |
Plasma concentrations ofoseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twicedaily (about 6.,7 fois la dose maximale recommandée de TAMIFLU).
la Coadministration avec des aliments n’a pas eu d’effet significatif sur la concentration plasmatique maximale (551 ng/mL dans des conditions de jeûne et 441 ng/mL dans des conditions d’alimentation) et sur la surface sous la courbe de temps de plasmaconcentration (6218 ng•h/mL dans des conditions de jeûne et 6069ng•h/mL dans des conditions d’alimentation) du carboxylate d’oseltamivir.
Distribution
Le volume de distribution(Vss) du carboxylate d’oseltamivir, après administration intraveineuse dans 24subjets (TAMIFLU n’est pas disponible sous forme IV), variait entre 23 et 26 litres.,
La liaison de oseltamivircarboxylate aux protéines plasmatiques humaines est faible (3%). La liaison de l’oseltamivir aux protéines plasmatiques humaines est de 42%, ce qui est insuffisant pour provoquer des interactions médicamenteuses significatives basées sur le placement.
élimination
L’oseltamivir absorbé est principalement (> 90%) éliminé par conversion en métabolite actif,le carboxylate d’oseltamivir. Les concentrations plasmatiques d ‘ oseltamivir ont diminué avec une demi-vie de 1 à 3 heures chez la plupart des sujets après administration orale.Le carboxylate d’Oseltamivir n’est plus métabolisé et est éliminé sans changement dans l’urine., Les concentrations plasmatiques du carboxylate d’oseltamivir ont diminué avec une demi-vie de 6 à 10 heures chez la plupart des sujets après administration orale.
métabolisme
L’Oseltamivir est largement converti en l’activémétabolite, l’oseltamivir carboxylate, par les estérases situées principalement dans le récepteur. Carboxylate d’Oseltamivir n’est pas métabolisé. Ni l’oseltamivirnor le carboxylate d’oseltamivir n’est un substrat ou un inhibiteur des isoformes du cytochromeP450.
excrétion
le carboxylate D’Oseltamivir est entièrement éliminé (> 99%)par excrétion rénale. Clairance rénale (18.,8 L/h) dépasse le taux de filtration glomérulaire (7,5 L / h), ce qui indique que la sécrétion tubulaire (via un transporteur d’anions organiques) se produit en plus de la filtration glomérulaire. Moins de 20% de la dose radiomarquée anorale est éliminée dans les fèces.
Populations spécifiques
insuffisance rénale
L’Administration de 100 mg de TAMIFLU deux fois par jour (environ 1,3 fois la posologie maximale recommandée) pendant 5 jours à des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale a montré que l’exposition au carboxylate d’oseltamivir est inversement proportionnelle à la diminution de la fonction rénale.,
Les paramètres pharmacocinétiques dérivés de la Population ont été déterminés chez les patients présentant divers degrés de fonction rénale, y compris les patients ESRDpatients sous hémodialyse. Les expositions simulées médianes de carboxylate d’oseltamivir pour les schémas thérapeutiques et prophylactiques recommandés sont présentées dans le tableau 7. La pharmacocinétique de l ‘oseltamivir n’ a pas été étudiée chez les patients IRT non dialysés .,>
chez les patients en dialyse péritonéale ambulatoire continue (CAPD), la concentration maximale d’oseltamivircarboxylate après une dose unique de 30 mg d’oseltamivir ou une fois par semaine d’oseltamivir était environ 3 fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale qui a reçu 75 mg deux fois par jour. La concentration plasmatique d’oseltamivir carboxylate au jour 5 (147 ng/mL) après une dose unique de 30 mg chez les patients atteints d’inCAPD est similaire à la Cmin prédite (160 ng/mL) chez les patients ayant une fonction rénale normale après 75 mg deux fois par jour., L’Administration de 30 mg une fois par semaine à des patients atteints de DPA a entraîné des concentrations plasmatiques d’oseltamivircarboxylate de 63 ng/mL à l’échantillon sanguin de 168 heures, qui ont été comparables à la Cmin chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant le régime approuvé de 75 mg une fois par jour (40 ng/mL).
insuffisance hépatique
dans les études cliniques, l’exposition au carboxylate d’oseltamivir n’a pas été altérée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée .,
femmes enceintes
Une analyse pharmacocinétique de population groupée indique que le schéma posologique de TAMIFLU a entraîné une exposition plus faible à l’activemétabolite chez les femmes enceintes (n=59) que chez les femmes non enceintes(n=33). Cependant, on s’attend à ce que cette exposition prévue ait une activité contre des souches de virus grippal sensibles et les données pharmacocinétiques et d’innocuité sont insuffisantes pour recommander un ajustement posologique pour les femmes enceintes .,
sujets pédiatriques (1 an à 12 ans)
la pharmacocinétique de l’oseltamivir et de l’oseltamivircarboxylate a été évaluée dans une étude pharmacocinétique à dose unique chez des sujets pédiatriques âgés de 5 à 16 ans (n=18) et dans un petit nombre de sujets pédiatriques âgés de 3 à 12 ans (n=5) inscrits dans un essai clinique. Youngerpediatric sujets effacés à la fois le précurseur et le métabolite actif fasterthan sujets adultes entraînent une baisse de l’exposition pour une dose en mg/kg. Foroseltamivir carboxylate, clairance totale apparente diminue linéairement avecl’âge croissant (jusqu’à 12 ans)., La pharmacocinétique de l’oseltamivir chez les patients pédiatriques de plus de 12 ans est similaire à celle des sujets adultes .
sujets pédiatriques (de 2 semaines à moins de 1 an)
la pharmacocinétique de l’oseltamivir et de l’oseltamivircarboxylate a été évaluée dans deux études en Ouvert portant sur des sujets pédiatriques de moins d’un an (n=122) infectés par la grippe., L’apparence du métabolite actif diminue avec l’âge chez les sujets de moins de 1 an; cependant, l’exposition à l’oseltamivir et au carboxylate d’oseltamivir après une dose de 3 mg/kg chez les sujets de moins de 1 an devrait être dans les limites des expositions observées chez les adultes et les adolescents recevant 75 mg deux fois par jour et 150 mg deux fois par jour .
Patients gériatriques
L’exposition au carboxylate d’oseltamivir à l’état d’équilibre était de 25 à 35% plus élevée chez les sujets gériatriques (tranche d’âge de 65 à 78 ans) que chez les jeunes adultes recevant des doses comparables d’oseltamivir., Les demi-vies observées chez les sujets gériatriques étaient similaires à celles observées chez les jeunes adultes.En fonction de l’exposition au médicament et de la tolérabilité, des ajustements de dose ne sont pas nécessaires pour les patients atteints de diabète sucré pour le traitement ou la prophylaxie .
études D’Interaction médicamenteuse
L’Oseltamivir est largement converti en oseltamivircarboxylate par les estérases, situées principalement dans le foie. Les interactions médicamenteuses impliquant la concurrence pour les estérases n’ont pas été largement signalées en littérature., Faible liaison protéique de l’oseltamivir et des carboxylates d’oseltamivirsuggère que la probabilité d’interactions de déplacement de médicament est faible.
Les études In vitro démontrent que ni l’oseltamivir ni le carboxylate de noroseltamivir ne sont un bon substrat pour les oxydases à fonction mixte P450 ni pour les glucuronyl transférases.
la Coadministration du probénécide entraîne une augmentation d’environ deux fois l’exposition au carboxylate d’oseltamivir due à une diminution de la sécrétion tubulaire anionique active dans le rein., Cependant, en raison de la marge de sécurité du carboxylate d’oseltamivir, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration de probénécide. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été observée lors de la coadministration de l’oseltamivir avec l’amoxicilline, l’acétaminophène, l’aspirine, la cimétidine, les antiacides (hydroxydes de magnésium et d’aluminium et carbonates de calcium), la rimantadine, l’amantadine et l’orwarfarine.
Microbiologie
mécanisme d’Action
Le phosphate D’Oseltamivir est une prodrogue d’ester éthylique nécessitant une hydrolyse pour la conversion en la forme active, le carboxylate d’oseltamivir.,Le carboxylate d’Oseltamivir est un inhibiteur de la libération de neuraminidaseaffecting de virus de grippe des particules virales. Les valeurs médianes CI50 d’oseltamiviragainst grippea/H1N1, grippea/H3N2, et la grippe B isolats cliniques étaient 2.5 nM (gamme 0.93-4.16 nM, N=74), 0.96 nM (gamme 0.13-7.95 nM, N=774), et 60 nM (20-285 nM, N=256), respectivement, dans le dosage de l’aneuraminidase avec substrat munana.
activité antivirale
l’activité antivirale du carboxylate d’oseltamivir contre les souches biologiques et les isolats cliniques du virus de la grippe a été déterminée en culture cellulaire., Les concentrations de carboxylate d’oseltamivir requises pour l’inhibition du virus de la grippe en culture cellulaire étaient très variables en fonction de la méthode d’analyse utilisée et du virus testé. Les concentrations effectives de 50% et de 90% (CE50 et CE90) étaient de l’ordre de 0,0008 micromolaire à plus de 35 micromolaire et de 0,004 micromolaire à plus de 100 micromolaire,respectivement (1 micromolaire=0,284 microgramme par mL)., La relation entre l’activité antivirale dans la culture cellulaire, l’activité inhibitrice dans le dosage de l’uraminidase et l’inhibition de la réplication du virus de la grippe inhumains n’a pas été établie.
résistance
études de Culture cellulaire
des isolats du virus de la grippe A présentant une sensibilité réduite au carboxylate d’oseltamivir ont été récupérés par passage en série du virus en culture cellulaire en présence de concentrations croissantes d’oseltamivircarboxylate., Une sensibilité réduite du virus de la grippe à l’inhibition du byoseltamivir carboxylate peut être conférée par des substitutions d’acides aminés dans la neuraminidase virale et / ou les protéines de l’hémagglutinine.
études cliniques
des isolats de susceptibilité réduite ont été obtenus au cours du traitement par l’oseltamivir et à partir d’un échantillonnage au cours d’études de surveillance communautaire. Les modifications de la neuraminidase virale qui ont été associées àune sensibilité réduite au carboxylate d’oseltamivir sont résumées dans le tableau 8.L’impact clinique de cette sensibilité réduite est inconnu.,
les substitutions D’hémagglutinine (HA) sélectionnées dans la culture cellulaire et associées à une sensibilité réduite à l’oseltamivir comprennent (numérotation spécifique au sous-type du virus influenzavirus) A11T, K173E et R453M dans H3N2; eth99q dans le virus de la grippe B (lignée Yamagata). Dans certains cas, les substitutions D’HA ont été sélectionnées en conjonction avec des substitutions connues de résistance D’NA et peuvent contribuer à une sensibilité réduite à l’oseltamivir; cependant, l’impact des substitutions D’ha sur l’activité antivirale de l’oseltamivir chez l’homme est inconnu et probablement dépendant de la souche.,
Tableau 8 : substitutions D’acides aminés de la Neuraminidase associées à une sensibilité réduite à L’Oseltamivir
Substitution d’acides aminés*
Influenza A N1 (numérotation N1 entre parenthèses)
Influenza A N2
E41g, E119I/V, D151V, I222L/V, Q226H, délétion SASG245-248, S247p, r292k, N294s
Influenza B (numérotation B entre parenthèses)
*toute la numérotation est n2, sauf indication contraire.
la sélection d’Avirus grippaux résistants à l’oseltamivir peut survenir à des fréquences plus élevées chez les enfants., La résistance associée au traitement par l’oseltamivir dans les études de traitement pédiatrique a été détectée à des fréquences de 27 à 37% et de 3 à 18% (3/11 à 7/19 et 1/34 à 9/50 isolats post-traitement, respectivement) pour le virus de la grippe A/H1N1 et le virus de la grippe A/H3N2, respectivement.
chez les adultes immunodéprimés et les pédiatres (1 an et plus), la sélection de virus grippaux résistants à l’oseltamivir peut se produire à des fréquences plus élevées que dans la population autrement saine., Dans une étude de traitement de sujets immunodéprimés, la résistance génotypique associée au traitement a été détectée dans 27% (8/30), 12% (6/52), et 0% (0/42) d’infections à virus Influenza A/H1N1, A/H3N2 et B, respectivement.La résistance au traitement a été observée à une fréquence plus élevée chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (32%; 6/19).
la fréquence de la résistance à l’oseltamivir et la prévalence de ce virus résistant varient d’un endroit à l’autre et d’un endroit à l’autre.,
des influenzastrains saisonniers circulants exprimant des substitutions associées à la résistance à la neuraminidase ont été observés chez des individus n’ayant pas reçu de traitement par l’oseltamivir. La substitution associée à la résistance à L’oseltamivir H275Y a été trouvée dans plus de 99% des isolats du virus de la grippe H1N1 circulant aux États-Unis en 2008. Le virus grippal 2009H1N1 (« grippe porcine ») était presque uniformément sensible à l’oseltamivir; cependant, la fréquence des variants résistants circulants peut varier d’une saison à l’autre., Les prescripteurs devraient tenir compte des informations disponibles du CDC sur les profils de susceptibilité au virus de la grippe et les effets du traitement lorsqu’ils décident d’utiliser TAMIFLU.
résistance croisée
Une résistance croisée entre l’oseltamivir et le zanamivir a été observée dans les essais biochimiques de la neuraminidase., Les substitutions associées à la résistance à l’oseltamivir h275y (numérotation N1) ou N294S (numérotation n2) observées dans le sous-type des neuraminidas N1 et les substitutions associées à la résistance à l’oseltamivir e119v ou n294s observées dans le sous-type N2 (numérotation n2) sont associées à une sensibilité réduite à l’oseltamivir, mais pas au zanamivir. Les substitutions associées à la résistance Q136K et K150Tzanamivir observées dans la N1neuraminidase, ou les substitutions associées à la résistance s250g zanamivir observées dans la neuraminidase du virus de la grippe B, confèrent une sensibilité réduite auzanamivir mais pas à l’oseltamivir., Les substitutions associées à la résistance à L’oseltamivir r292k observées dans le N2, et les substitutions associées à la résistance à l’oseltamivir i222t, D198E/N, R371K ou G402Soseltamivir observées dans la neuraminidase du virus de la grippe B, confèrent une sensibilité réduite à l’oseltamivir et au zanamivir. Ces exemples ne représentent pas une liste exhaustive des substitutions associées à la résistance croisée et les prescripteurs devraient tenir compte des informations disponibles du CDC sur les modèles de susceptibilité aux médicaments contre la grippe et les effets du traitement lorsqu’ils décident d’utiliser TAMIFLU.,
aucune substitution d’acide aminé unique pouvant conférer une résistance croisée entre la classe des inhibiteurs de l’uraminidase (oseltamivir, zanamivir) et la classe des inhibiteurs du canal ionique M2 (amantadine, rimantadine) n’a été identifiée. Cependant, un virus peut être porteur d’une substitution associée à un inhibiteur de l’aneuraminidase dans la neuraminidase et d’une substitution associée à un inhibiteur du canal ionique anM2 dans M2 et peut donc être résistant aux deux classes d’inhibiteurs. La pertinence clinique des évaluations des résistances croisées phénotypiques n’a pas été établie.,
réponse immunitaire
aucune étude d’interaction influenzavaccine / oseltamivir n’a été menée. Dans les études sur la grippe acquise par voie naturelle et expérimentale, le traitement par TAMIFLU n’a pas amélioré la réponse normale des anticorps humoraux à l’infection.
études cliniques
traitement de la grippe
adultes
deux essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo et en double aveugle de TAMIFLU ont été menés chez des adultes âgés de 18 à 65 ans,l’un aux États-Unis et l’autre à l’extérieur des États-Unis, pour le traitement de la grippe aiguë non compliquée., Les sujets admissibles avaient une fièvre d’au moins 100 ° F, accompagnée d’au moins un symptôme respiratoire (toux, symptômes nasaux ou maux de gorge) et d’au moins un symptôme systémique (myalgie, frissons/sueurs,malaise, fatigue ou maux de tête), et le virus de la grippe était connu pour circuler dans la communauté. Les sujets ont été randomisés pour recevoir oralTAMIFLU ou placebo pendant 5 jours. Tous les sujets inscrits ont été autorisés à prendremédicaments réducteurs de fièvre.
Le médicament à L’étude a été commencé dans les 40 heures suivant l’apparition des symptômes et administré deux fois par jour pendant 5 jours., Les sujets devaient évaluer les symptômes associés à la grippe (congestion nasale,maux de gorge, toux, courbatures, fatigue, maux de tête et frissons/sueurs) deux fois par jourcomme « aucun”, « léger”, « modéré” ou « grave”. Le temps d’amélioration a été calculé à partir du moment de l’initiation du traitement jusqu’au moment où tous les symptômes ont été évalués comme « aucun » ou”léger ». Dans les deux essais, il y a eu une réduction de 1,3 joursdans le délai médian d’amélioration des sujets infectés par la grippe qui ont reçu TAMIFLU 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours par rapport aux sujets qui ont reçu un placebo., Les analyses de sous-groupes par sexe n’ont montré aucune différence dans l’effet du TAMIFLU sur le traitement chez les hommes et les femmes.
dans le traitement de la grippe, aucune efficacité accrue n’a été démontrée chez les sujets ayant reçu des doses plus élevées de TAMIFLU.,
Adolescents et adultes atteints d’une maladie cardiaque ou respiratoire chronique
Un essai multicentrique contrôlé par placebo en double aveugle n’a pas été en mesure de démontrer l’efficacité de TAMIFLU (75 mg deux fois par jour pendant 5 jours) dans le traitement de la grippe chez des sujets adultes et adolescents (13 ans ou plus) atteints de maladies cardiaques chroniques (à l’exclusion des maladies idiopathiques chroniques) ou respiratoires, mesurées en fonction du temps nécessaire pour atténuer tous les symptômes. Cependant, chez les patients traités par TAMIFLU, il y avait un traitement plus rapidecessation de la maladie fébrile., Aucune différence dans l’incidence des complications d’influenza n’a été observée entre les groupes traités et placebo dans cette population.
sujets gériatriques
trois essais de traitement contrôlés par placebo en double aveugle ont été menés chez des sujets âgés d’au moins 65 ans pendant trois saisons consécutives. Les critères d’inscription étaient similaires à ceux des essais adultes, sauf que la fièvre était définie comme étant supérieure à 97,5°F. sur les 741 sujets inscrits, 476 (65%) étaient infectés par la grippe; parmi eux, 95% étaient infectés par la grippe de type A et 5% par la grippe de type B.,
dans l’analyse groupée, il y a eu une réduction de 1 jour dans le délai médian d’amélioration chez les sujets infectés par la grippe qui ont reçu TAMIFLU 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours par rapport à ceux qui ont reçu du placebo (p=NS) . Une certaine variabilité saisonnière a été notée dans les résultats d’efficacité clinique.,
sujets pédiatriques (âgés de 1 an à 12 ans)
un traitement contrôlé par placebo en double aveugle a été effectué chez des sujets pédiatriques âgés de 1 an à 12 ans (âge médian de 5 ans) qui avaient de la fièvre (au moins 100°F) plus un symptôme respiratoire (toux ou coryza) alors que le virus de Sur les 698 sujets inscrits dans cet essai, 452 (65%) étaient infectés par la grippe(50% de sexe masculin; 68% de race blanche). Sur les 452 sujets infectés par la grippe, 67% étaient infectés par la grippe A et 33% par la grippe B.,
l’efficacité de cet essai a été déterminée par le temps d’atténuation ou de résolution des signes et symptômes grippaux, mesuré par un critère d’évaluation composite qui nécessitait les quatre conditions individuelles suivantes: i) atténuation de la toux, ii) atténuation du coryza, iii) résolution de la fièvre, et iv) opinion parentale d’un retour à une santé et à une activité normales.Le traitement par TAMIFLU à raison de 2 mg par kg deux fois par jour, commencé dans les 48 heures suivant l’apparition des symptômes, a réduit de 1,5 jour le temps composite total d’absence de maladie par rapport au placebo., Les analyses de sous-groupes par sexe n’ont montré aucune différence dans l’effet thérapeutique du TAMIFLU chez les sujets pédiatriques masculins et féminins.
sujets pédiatriques (de 2 semaines à moins de 1 an)
deux essais en Ouvert ont évalué l’innocuité et la pharmacocinétique de l’oseltamivir et du carboxylate d’oseltamivir chez des sujets pédiatriques infectés par l’influenza de 2 semaines à moins de 1 an(y compris les prématurés âgés d’au moins 36 semaines après l’âge conceptuel). Subjectsreceived TAMIFLU à des doses allant de 2 à 3,5 mg par kg deux fois par jour pendant 5 jours en fonction de l’âge du sujet., Ces essais cliniques n’ont pas été conçus pour évaluer l’efficacité clinique ou la réponse virologique.
sur les 136 sujets de moins de 1 an inscrits et exposés aux essais, la majorité des sujets étaient des hommes (55%), des blancs (79%),des non hispaniques (74%), des sujets à terme (76%) et infectés par la grippe A (80%).,Les données pharmacocinétiques ont indiqué qu’une dose de 3 mg par kg deux fois par jour chez les sujets pédiatriques âgés de 2 semaines à moins de 1 an a fourni des concentrations de Tamifluc similaires ou supérieures à celles observées chez les sujets pédiatriques plus âgés et les adultes recevant la dose approuvée et a servi de base à l’approbation .,
prophylaxie de la grippe
sujets adultes et adolescents (13 ans et plus)
L’efficacité du TAMIFLU dans la prévention de la maladie d’influenza naturelle a été démontrée dans trois essais cliniques de prophylaxie saisonnière(éclosion communautaire) et un essai prophylactique post-exposition chez les contacts familiaux., Le critère d’évaluation de l’efficacité de tous ces essais était l’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire définie comme répondant à tous les critères suivants (tous les signes et symptômes doivent avoir été enregistrés dans les 24 heures):
- température orale supérieure ou égale à 37,2°C (99,0°f),
- au moins un symptôme respiratoire (toux, mal de gorge, congestion nasale),
- au moins un symptôme constitutionnel (douleurs et douleurs, fatigue, maux de tête, frissons/sueurs), et
- soit une isolation positive du virus, soit une multiplication par quatre des titres d’anticorps viraux par rapport aux valeurs initiales.,
dans une analyse groupée de deux essais de prophylaxie saisonnière chez des adultes sains non vaccinés (âgés de 18 à 65 ans), TAMIFLU 75 mg pris une fois par jour pendant 42 jours au cours d’une éclosion communautaire a réduit l’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire de 5% (25/519) pour le placebogroupe à 1% (6/520) pour le groupe TAMIFLU.
dans l’essai de prophylaxie saisonnière (éclosion communautaire) chez les résidents âgés de maisons de soins infirmiers qualifiés, environ 80%, 43% et 14% des sujets étaient vaccinés, souffraient de troubles cardiaques et de troubles obstructifs chroniques des voies respiratoires, respectivement., Dans cet essai, les sujets ont été randomisés avec toTAMIFLU 75 mg une fois par jour ou un placebo pris par voie orale pendant 42 jours. L’incidence de la grippe clinique confirmée par laboratoire était de 4% (12/272) chez les sujets traités par placebo comparativement à moins de 1% (1/276) chez les sujets traités par Tamiflu.
dans l’essai de prophylaxie post-exposition chez des personnes âgées de 13 ans ou plus d’un cas de grippe index, TAMIFLU 75 mg une fois par jour ou un placebo pris par voie orale a été administré dans les 48 heures suivant l’apparition des symptômes dans le cas index et a continué pendant 7 jours (les cas index n’ont pas reçu de traitement par TAMIFLU)., L’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire était de 12% (24/200) chez les sujets traités par placebo par rapport à 1% (2/205) chez les sujets traités par TAMIFLU.
sujets pédiatriques (âgés de 1 an à 12 ans)
L’efficacité du TAMIFLU dans la prévention de la maladie d’influenza naturelle a été démontrée dans un essai de prophylaxie d’exposition post-exposition randomisée et à étiquette ouverte chez des contacts familiaux comprenant des sujets pédiatriques âgés de 1 an à 12 ans, à la fois en tant que Cas index et en tant que contacts familiaux., Tous les cas index dans cet essai ont reçu TAMIFLU pour suspension buvable 30 à 60 mg pris par voie orale une fois par jour pendant 10 jours. Le paramètre d’efficacité était leincidence d’une grippe clinique confirmée en laboratoire dans le ménage.L’influenza clinique confirmée en laboratoire a été définie comme répondant à tous les critères suivants:
- température orale d’au moins 100°F (37,8°C),
- toux et/ou coryza enregistrées dans les 48 heures, et
- soit un isolement Viral positif, soit une augmentation quadruple ou supérieure des titres d’anticorps viraux par rapport aux valeurs initiales ou lors des visites médicales.,
parmi les contacts familiaux âgés de 1 an à 12 ans n’ayant pas encore reçu le virus de la mue à l’inclusion, l’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire était plus faible dans le groupe qui a reçu la prophylaxie TAMIFLU que dans le groupe qui n’a pas reçu la prophylaxie TAMIFLU .,
sujets immunodéprimés
un essai en double aveugle contrôlé par placebo a été mené pour la prophylaxie saisonnière de la grippe chez 475 sujets immunodéprimés (dont 18 sujets pédiatriques âgés de 1 an à 12 ans) qui avaient reçu des greffes d’organes solides (n=388; foie, rein, foie et rein) ou de cellules hématopoïétiques (n=87). Le délai médian depuis la transplantation pour les receveurs d’organes solides était de 1 105 jours pour le groupe placebo et de 1 379 jours pour le groupe TAMIFLU., Le temps médian écoulé depuis la greffe pour les greffes de cellules souches hématopoïétiques était de 424 jours pour le groupe placebo et de 367 jours pour le groupe TAMIFLUgroup. Environ 40% des sujets ont reçu le vaccin antigrippal avant d’entreprendre l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’incidence de l’influenza clinique confirmée, définie comme une température orale supérieure à 37,2°C(99,0°f) plus toux et/ou coryza, tous enregistrés dans les 24 heures, plus une culture virale positive ou une multiplication par quatre des anticorps anti-virus par rapport aux valeurs initiales., Les sujets ont reçu un traitement par TAMIFLU 75 mg ou placeboonce par jour par voie orale pendant 12 Semaines. L’incidence de l’influenza clinique confirmée était de 3% (7/238) dans le groupe placebo par rapport à 2% (5/237) dans le groupe TAMIFLUgroup; cette différence n’était pas statistiquement significative. Une analyse secondaire a été réalisée en utilisant les mêmes symptômes cliniques et RT-PCR pour confirmer en laboratoire l’infection grippale., Parmi les sujets qui n’étaient pas déjà atteints du virus de l’excrétion au début de l’étude, l’incidence de l’infection grippale clinique confirmée par RT-PCR était de 3% (7/231) dans le groupe placebo et <1%(1/232) dans le groupe TAMIFLU.