pharmacologie clinique

mécanisme d’Action

le mécanisme physiologique de l’érection du pénis implique la libération d’oxyde nitrique (NO) dans le corps caverneux pendant la stimulation sexuelle. NO active alors l’enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de cGMP, produisant une relaxation des muscles lisses dans le corps caverneux et permettant l’afflux de sang., Avanafil n’a aucun effet relaxant direct sur le corps caverneux humain isolé, mais améliore l’effet de NO en inhibant PDE5, qui est responsable de la dégradation du cGMP dans le corps caverneux. Étant donné que la stimulation sexuelle est nécessaire pour initier la libération locale d’oxyde nitrique, l’inhibition de PDE5 n’a aucun effet en l’absence de stimulation sexuelle.

des études in vitro ont montré que l’avanafil est sélectif pour la PDE5., Son effet est plus puissant sur PDE5 que sur d’autres phosphodiestérases connues (plus de 100 fois pour PDE6; plus de 1 000 fois pour PDE4, PDE8 et PDE10; plus de 5 000 fois pour PDE2 et PDE7; plus de 10 000 fois pour PDE1, PDE3, PDE9 et PDE11). Avanafil est plus de 100 fois plus puissant pour PDE5 que PDE6, qui se trouve dans la rétine et est responsable de la phototransduction., En plus du muscle lisse caverneux du corps humain, la PDE5 se trouve également dans d’autres tissus, notamment les plaquettes, les muscles lisses vasculaires et viscéraux et les muscles squelettiques, le cerveau, le cœur, le foie, les reins, les poumons, le pancréas, la prostate, la vessie, les testicules et les vésicules séminales. L’inhibition de la PDE5 dans ces tissus par l’avanafil peut être à la base de l’activité anti-agrégation plaquettaire accrue du NO observé in vitro et de la vasodilatation périphérique in vivo.,

pharmacodynamique

effets de STENDRA sur la réponse érectile

dans un essai en une seule fois aveugle, contrôlé par placebo et administré à une dose unique de 82 patients atteints de dysfonction érectile organique et / ou psychogène, la stimulation sexuelle visuelle a entraîné une amélioration des érections après L’administration de STENDRA par rapport au placebo, évaluée par une mesure objective de la dureté et de la durée des érections (RigiScan®). L’efficacité a été évaluée par RigiScan à des intervalles de temps discrets allant de 20 à 40 minutes après l’administration à 100 à 120 minutes après l’administration.,

effets de STENDRA sur la pression artérielle

des doses orales uniques de STENDRA (200 mg) administrées à des volontaires masculins en bonne santé ont entraîné des changements moyens de la pression artérielle systolique/diastolique par rapport aux valeurs initiales de -5,3/-3,7 mmHg 1 heure après l’administration, comparativement aux changements moyens par rapport aux valeurs initiales dans le groupe placebo de 2,7 / -0,4 mmHg. Les réductions de la pression artérielle systolique/diastolique 1 heure après l’administration de STENDRA 200 mg par rapport au placebo étaient de 8,0/3,3 mmHg.,

Figure 1: Variation médiane par rapport à la valeur initiale de la pression artérielle systolique assise, volontaires sains jour 4

effets sur L’Électrophysiologie cardiaque

l’effet de doses uniques de 100 ou 800 mg de Stendra sur L’intervalle QT a été évalué dans une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et active (moxifloxacine) chez 52 sujets hommes en bonne santé âgés de 18 à 45 ans. La dose de 100 mg n’a pas eu d’effets significatifs., Le QTc moyen (correction Qt de Fridericia) pour avanafil 800 mg par rapport au placebo était de 9,4 millisecondes (IC bilatéral à 90%=7,2, 11,6). Une dose de 800 mg de STENDRA (4 fois la dose la plus élevée recommandée) a été choisie car cette dose donne des expositions supérieures à celles observées lors de l’administration concomitante d’avanafil et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. Un essai complet en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo et actif (moxifloxacine), QT/QTc de STENDRA (100 et 800 mg) chez des sujets mâles en bonne santé a démontré que STENDRA n’entraînait aucune modification significative de l’intervalle QTc ou de la repolarisation ventriculaire.,

effets de STENDRA sur la pression artérielle Lorsqu’il est administré avec des Nitrates

Dans un essai pharmacologique clinique, une dose unique de Stendra 200 mg potentialise l’effet hypotenseur des nitrates. L’utilisation de STENDRA chez les patients prenant n’importe quelle forme de nitrates est contre-indiquée .

un essai a été mené pour évaluer le degré d’interaction entre la nitroglycérine et STENDRA, si la nitroglycérine était nécessaire dans une situation d’urgence après la prise de STENDRA. Il s’agissait d’un essai croisé à un seul centre, en double aveugle, randomisé et à 3 voies chez des hommes en bonne santé âgés de 30 à 60 ans., Les sujets ont été divisés en 5 groupes d’essai, le groupe d’essai étant déterminé par l’intervalle de temps entre le traitement par le médicament d’essai et l’administration de trinitrate de glycéryle. Les sujets ont été assignés aux groupes d’essai séquentiellement et les résultats hémodynamiques du groupe précédent ont été examinés pour déceler les effets indésirables graves (ees) avant que le groupe suivant ne reçoive le traitement. Chaque sujet a reçu les 3 médicaments de l’étude (STENDRA 200 mg, citrate de sildénafil 100 mg et placebo) dans un ordre aléatoire. Les sujets ont reçu une dose unique de 0.,4 mg de nitroglycérine sublinguale (NTG) à des moments prédéterminés, après leur dose de médicament d’essai (0,5, 1, 4, 8 ou 12 heures). Dans l’ensemble, 14 (15%) sujets traités par placebo et 28 (28%) sujets traités par avanafil ont présenté une diminution cliniquement significative de la SBP en position debout, définie comme une diminution supérieure ou égale à 30 mmHg De La SBP, après administration de trinitrate de glycéryle. Les diminutions maximales moyennes sont indiquées dans le tableau 5.

Tableau 5: diminution maximale moyenne par rapport aux valeurs initiales de la pression artérielle systolique / pression artérielle diastolique assise et debout (mmHg) après le Placebo ou 200 mg de STENDRA avec 0.,4 mg de nitroglycérine sublinguale

comme les autres inhibiteurs de la PDE5, L’administration de STENDRA avec des nitrates est contre-indiquée. Chez un patient qui a pris STENDRA, où l’administration de nitrate est jugée médicalement nécessaire dans une situation mettant le pronostic vital en danger, au moins 12 heures doivent s’écouler après la dernière dose de STENDRA avant que L’administration de nitrate ne soit envisagée. Dans de telles circonstances, les nitrates ne doivent toujours être administrés que sous surveillance médicale étroite avec une surveillance hémodynamique appropriée.,

effets de STENDRA sur la pression artérielle Lorsqu’il est administré avec des Alpha-bloquants

un essai croisé à un seul centre, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, à deux périodes a été mené pour étudier l’interaction potentielle de STENDRA avec des alpha-bloquants chez des sujets masculins en bonne santé, qui comprenait deux cohortes:

cohorte A (N=24): les sujets ont reçu des doses orales de doxazosine une fois par jour le matin à 1 mg pendant 1 jour (Jour 1), 2 mg pour 2 jours (jours 2-3), 4 mg pendant 4 jours (jours 4-7), et 8 mg pendant 11 jours (jours 8-18)., Les jours 15 et 18, les sujets ont également reçu une dose orale unique de 200 mg de STENDRA ou de placebo, selon le code de randomisation du traitement. Les doses de STENDRA ou de placebo ont été administrées 1,3 heure après l’administration de doxazosine aux jours 15 et 18. La co-administration a été conçue pour que la doxazosine (Tmax ~2 heures) et STENDRA (Tmax ~0,7 heure) atteignent leurs concentrations plasmatiques maximales en même temps.Cohorte B (N=24): les sujets ont reçu des doses orales quotidiennes de tamsulosine de 0,4 mg le matin pendant 11 jours consécutifs (jours 1 à 11)., Les jours 8 et 11, les sujets ont également reçu une dose orale unique de 200 mg de STENDRA ou de placebo, selon le code de randomisation du traitement. Les doses de STENDRA ou de placebo ont été administrées 3,3 heures après l’administration de tamsulosine aux jours 8 et 11. La co-administration a été conçue pour que la tamsulosine (Tmax ~4 heures) et STENDRA (Tmax ~0,7 heure) atteignent leurs concentrations plasmatiques maximales en même temps.

en position couchée et assise, des mesures de la pression artérielle et du pouls ont été enregistrées avant et après L’administration de STENDRA ou d’un placebo.,

au total, sept sujets de la cohorte A (doxazosine) ont présenté des valeurs absolues potentiellement importantes sur le plan clinique ou des changements par rapport aux valeurs initiales de la SBP ou de la DBP. Trois sujets ont présenté des valeurs de SBP debout inférieures à 85 mmHg. Un sujet a présenté une diminution de la SBP debout supérieure à 30 mmHg par rapport à la valeur initiale après STENDRA. Deux sujets ont présenté des valeurs de DBP debout inférieures à 45 mmHg après STENDRA. Quatre sujets ont présenté une diminution de la DBP debout supérieure à 20 mmHg par rapport aux valeurs initiales après STENDRA. Un sujet a connu de telles diminutions après le placebo., Aucun événement indésirable grave lié à l’hypotension n’a été rapporté au cours de l’essai. Il n’y a eu aucun cas de syncope.

au total, cinq sujets de la cohorte B (tamsulosine) ont présenté des valeurs absolues potentiellement importantes sur le plan clinique ou des changements par rapport aux valeurs initiales de la SBP ou de la DBP debout. Deux sujets ont présenté des valeurs de SBP debout inférieures à 85 mmHg après STENDRA. Un sujet a présenté une diminution de la SBP debout supérieure à 30 mmHg par rapport à la valeur initiale après STENDRA. Deux sujets ont présenté des valeurs de DBP debout inférieures à 45 mmHg après STENDRA., Quatre sujets ont présenté une diminution de la DBP debout supérieure à 20 mmHg par rapport aux valeurs initiales après STENDRA; un sujet a présenté une diminution de la DBP debout après le placebo. Aucun événement indésirable grave lié à l’hypotension n’a été rapporté au cours de l’essai. Il n’y a eu aucun cas de syncope.

Le Tableau 6 présente les diminutions maximales moyennes soustraites du placebo par rapport aux valeurs initiales (IC à 95%) des résultats de la pression artérielle systolique chez les 24 sujets ayant reçu STENDRA 200 mg et le placebo correspondant.,

Table 6: Placebo-Subtracted Mean (95% CI) Maximum Decreases from Baseline in Standing and Supine Systolic Blood Pressure (mmHg) with 200 mg STENDRA

Doxazosin
Supine	-6.0 (-9.1, -2.9)
Standing	-2.5 (-6.5, 1.5)
Tamsulosin
Supine	-3.1 (-6.4, 0.1)
Standing	-3.6 (-8.1, 0.,9)

Les effets de la pression artérielle (SBP debout) chez les hommes normotensifs sous doxazosine à dose stable (8 mg) après administration de STENDRA 200 mg ou d’un placebo, sont illustrés à la Figure 2. Les effets de la pression artérielle (SBP debout) chez les hommes normotensifs sous tamsulosine à dose stable (0,4 mg) après administration de STENDRA 200 mg ou d’un placebo sont illustrés à la Figure 3.,Dose Dose de 200 mg de STENDRA avec de la doxazosine

Figure 3: variation moyenne (écart-type) de la pression artérielle systolique debout au fil du temps après administration de une dose unique de 200 mg de Stendra avec de la tamsulosine

effets de Stendra sur la pression artérielle Lorsqu’il est administré avec L’énalapril

un essai a été mené pour évaluer l’interaction entre L’énalapril (20 mg par jour) et Stendra 200 mg., Des doses uniques de 200 mg de STENDRA Co-administrées avec l’énalapril ont provoqué une diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique/diastolique en décubitus dorsal de 1,8/3,5 mmHg (par rapport au placebo), accompagnée d’une augmentation maximale moyenne de la fréquence cardiaque de 1,0 bpm.

effets de STENDRA sur la pression artérielle Lorsqu’il est administré avec de l’Amlodipine

Un essai a été mené pour évaluer l’interaction entre l’amlodipine (5 mg par jour) et STENDRA 200 mg. Des doses uniques de 200 mg de STENDRA Co-administrées avec de l’amlodipine ont entraîné une diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique en décubitus dorsal de 1.,2 mmHg (par rapport au placebo), accompagnée d’une augmentation maximale moyenne du pouls de 1,0 bpm; la diminution maximale moyenne de la pression artérielle diastolique était inférieure à celle observée dans le groupe placebo. Il n’y a pas eu d’effet de STENDRA sur les concentrations plasmatiques d’amlodipine. L’amlodipine concomitante a été associée à des augmentations de 22% et de 70% de la Cmax et de l’ASC de l’avanafil, respectivement.

effets de STENDRA sur la pression artérielle Lorsqu’il est administré avec de l’alcool

L’alcool et les inhibiteurs de la PDE5, y compris STENDRA, sont des vasodilatateurs systémiques légers., L’interaction de STENDRA avec l’alcool a été évaluée dans un essai clinique de pharmacologie. L’alcool a été administré à une dose de 0,5 g / kg, ce qui équivaut à environ 3 onces de vodka 80-proof chez un mâle de 70 kg, et STENDRA a été administré à une dose de 200 mg. Tous les patients ont consommé toute la dose d’alcool dans les 15 minutes suivant le début. Des taux d’alcoolémie de 0,057% ont été confirmés. Aucun cas d’hypotension orthostatique ou de vertige n’a été signalé. La pression artérielle systolique/diastolique maximale supplémentaire en décubitus dorsal diminue de 3,5 / 4,5 mm Hg et la fréquence cardiaque maximale supplémentaire augmente de 9.,3 bpm ont été observés lorsque l’avanafil était pris avec de l’alcool par rapport à l’alcool seul. L’Avanafil n’a pas affecté les concentrations plasmatiques d’alcool.

effets de STENDRA sur la spermatogenèse

L’effet de STENDRA sur la spermatogenèse a été évalué chez 181 hommes volontaires sains qui ont reçu 100 mg de STENDRA ou un placebo par jour pendant 26 semaines., Les résultats de cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 137 sujets ayant terminé l’étude jusqu’à la semaine 26 et ayant fourni 2 échantillons de sperme à l’inclusion et à la semaine 26 n’ont montré aucun effet indésirable de STENDRA sur la concentration des spermatozoïdes, le nombre total de spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes, la morphologie normale,

effets de STENDRA sur la Vision

des doses orales uniques d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de Type 5 ont démontré une altération transitoire de la discrimination de la couleur (Bleu / Vert) liée à la dose, à l’aide du test de Farnsworth-Munsell 100-hue, avec des effets de pointe près du moment des niveaux plasmatiques de pointe. Cette découverte est compatible avec l’inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la phototransduction dans la rétine.

pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques moyennes de STENDRA mesurées après l’administration d’une dose orale unique de 50 ou 200 mg à des volontaires mâles en bonne santé sont illustrées à la Figure 4., La pharmacocinétique de STENDRA est proportionnelle à la dose de 12,5 à 600 mg.

Figure 4: Concentrations plasmatiques d’Avanafil (moyenne ± écart-type) après une Dose unique de STENDRA de 50 mg ou 200 mg

Absorption et distribution

Stendra est rapidement absorbé après administration orale, avec un TMAX médian de 30 à 45 minutes à jeun. Lorsque STENDRA (200 mg) est pris avec un repas riche en graisses, le taux d’absorption est réduit, avec un retard moyen de Tmax de 1,12 à1.,25 heures et une réduction moyenne de la Cmax de 39% (200 mg). Il y a eu une diminution d’environ 3,8% de L’ASC. Les petites modifications de la Cmax et de l’ASC de l’avanafil sont considérées comme ayant une signification clinique minimale; par conséquent, STENDRA peut être administré avec ou sans nourriture. Le rapport d’accumulation moyen est d’environ 1,2. L’Avanafil est lié à environ 99% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales du médicament, de l’âge, de la fonction rénale et hépatique.

d’après les mesures de l’avanafil dans le sperme de volontaires sains 45 à 90 minutes après l’administration, moins de 0.,0002% de la dose administrée est apparu dans le sperme des patients.

métabolisme et excrétion

L’Avanafil est éliminé principalement par le métabolisme hépatique, principalement par L’enzyme CYP3A4 et dans une moindre mesure par L’isoforme CYP2C. Les concentrations plasmatiques des principaux métabolites circulants, M4 et M16, sont respectivement d’environ 23% et 29% de celles du composé parent. Le métabolite M4 a un pouvoir inhibiteur in vitro pour PDE5 18% de celui de l’avanafil et M4 représente environ 4% de l’activité pharmacologique de l’avanafil. Le métabolite M16 était inactif contre la PDE5.,

L’Avanafil a été largement métabolisé chez l’homme. Après administration orale, l’avanafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 62% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 21% de la dose orale administrée). STENDRA a une demi-vie d’élimination terminale d’environ 5 heures.

gériatrique

la pharmacocinétique d’un seul STENDRA de 200 mg administré à quatorze volontaires masculins âgés en bonne santé (65-80 ans) et à dix-huit volontaires masculins plus jeunes en bonne santé (18-43 ans) a été comparée. AUC0-inf a augmenté de 6.,8% etcmax a diminué de 2,1% dans le groupe âgé, par rapport au groupe plus jeune. Cependant, une plus grande sensibilité aux médicaments chez certaines personnes âgées devrait être envisagée .

insuffisance rénale

la pharmacocinétique d’une seule dose de 200 mg de STENDRA administrée à neuf patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 et inférieure à 90 mL/min) et à dix patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 à moins de 60 mL / min) a été évaluée. L’ASC0-inf a diminué de 2,9% et la Cmax a augmenté de 2.,8% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, par rapport aux volontaires sains ayant une fonction rénale normale. L’ASC0-inf a augmenté de 9,1% et la Cmax a diminué de 2,8% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, par rapport aux volontaires sains ayant une fonction rénale normale. Aucune donnée n’est disponible pour les sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse .,

insuffisance hépatique

la pharmacocinétique d’une seule dose de 200 mg de STENDRA administrée à huit patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et à huit patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a été évaluée. L’ASC0-inf a augmenté de 3,8% et la Cmax a diminué de 2,7% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. L’ASC0-inf a augmenté de 11,2% et la Cmax a diminué de 51% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale., Il n’existe pas de données disponibles pour les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) .

Interactions médicamenteuses

effet des inhibiteurs du CYP3A4 sur L’Avanafil

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques de STENDRA. L’effet d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, le kétoconazole et le ritonavir, et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4, l’érythromycine, sur la pharmacocinétique de l’avanafil a été étudié dans le cadre d’une étude ouverte, randomisée, croisée en une séquence, en parallèle à trois voies.,

inhibiteurs puissants du CYP3A4

quinze volontaires masculins en bonne santé ont reçu 400 mg de kétoconazole (2 comprimés contenant 200 mg de kétoconazole) une fois par jour pendant 5 jours (jours 2 à 6) et un seul 50 mg d’avanafil les jours 1 et 6. La pharmacocinétique de l’avanafil pendant vingt-quatre heures aux jours 1 et 6 a été comparée. L’administration concomitante avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation d’environ 13 fois L’ASC0-inf et une augmentation de 3,1 fois la Cmax., Quatorze volontaires masculins en bonne santé ont reçu 300 mg de ritonavir (3 comprimés contenant 100 mg de ritonavir) deux fois par jour pendant 1 jour (Jour 2), 400 mg deux fois par jour pendant 1 jour (jour 3), 600 mg deux fois par jour pendant 5 jours (jours 4 à 8) et un seul 50 mg d’avanafil les jours 1 et 8. La pharmacocinétique de l’avanafil pendant vingt-quatre heures aux jours 1 et 8 a été comparée. L’administration concomitante avec le ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation d’environ 13 fois L’ASC0-inf et de 2,4 fois la Cmax de l’avanafil.,

inhibiteurs modérés du CYP3A4

quinze volontaires masculins en bonne santé ont reçu 500 mg d’érythromycine (2 comprimés contenant 250 mg d’érythromycine) toutes les 12 heures pendant 5 jours (jours 2 à 6) et un seul 200 mg d’avanafil (2 comprimés contenant 100 mg d’avanafil) les jours 1 et 6. La pharmacocinétique de l’avanafil pendant vingt-quatre heures aux jours 1 et 6 a été comparée. L’administration concomitante avec l’érythromycine, inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation d’environ 3,6 fois L’ASC0-inf et de 2,0 fois la Cmax de l’avanafil.,

effet de L’Avanafil sur D’autres médicaments

warfarine

l’effet de l’avanafil sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la warfarine a été évalué dans une étude croisée bidirectionnelle, randomisée et contrôlée contre placebo, en double aveugle. Vingt – quatre volontaires masculins en bonne santé ont été randomisés pour recevoir 200 mg d’avanafil ou un placebo correspondant pendant 9 jours. Le jour 3 de chaque période, Les volontaires ont reçu un seul 25 mg de warfarine. La pharmacocinétique de la R-et de la s-warfarine, de la PT et de L’INR avant l’administration de la warfarine et jusqu’à 168 heures après l’administration de la warfarine ont été comparées., L’agrégation plaquettaire avant l’administration de warfarine et jusqu’à 24 heures après l’administration de warfarine ont été comparées. PT, INR et agrégation plaquettaire n’ont pas changé avec l’administration d’avanafil: 23,1 sec, 2,2 et 75,5%, respectivement. L’administration concomitante d’avanafil a entraîné une augmentation d’environ 1,6% de L’ASC0-inf et une diminution de 5,2% de la Cmax de la s-warfarine.,

oméprazole, Rosiglitazone et désipramine

l’effet de l’avanafil sur la pharmacocinétique de l’oméprazole (un substrat du CYP2C19), de la rosiglitazone (un substrat du CYP2C8) et de la désipramine (un substrat du CYP2D6) a été évalué dans le cadre d’une étude croisée ouverte de trois cohortes. Dix-neuf volontaires masculins en bonne santé ont reçu une seule gélule à libération retardée d’oméprazole de 40 mg une fois par jour pendant 8 jours (jours 1 à 8), et une seule gélule d’avanafil de 200 mg Le jour 8. La pharmacocinétique de douze heures de l’oméprazole aux jours 7 et 8 a été comparée. L’administration concomitante d’avanafil a entraîné une dose approximative de 5.,Augmentation de 9% de L’ASC0-inf et augmentation de 8,6% de la Cmax de l’oméprazole. Vingt volontaires masculins en bonne santé ont reçu un seul comprimé de rosiglitazone à 8 mg, puis un seul avanafil à 200 mg. Vingt-quatre heures de pharmacocinétique de la rosiglitazone avec et sans avanafil ont été comparées. L’administration concomitante d’avanafil a entraîné une augmentation d’environ 2,0% de L’ASC0-inf et une diminution de 14% de la Cmax de la rosiglitazone. Vingt volontaires masculins en bonne santé ont reçu un seul comprimé de désipramine à 50 mg, puis un seul comprimé d’avanafil à 200 mg 2 heures après la désipramine., Quatre-vingt-seize heures de pharmacocinétique de la désipramine avec et sans avanafil ont été comparées. L’administration concomitante d’avanafil a entraîné une augmentation d’environ 5,7% de L’ASC0-inf et de 5,2% de la Cmax de la désipramine.

toxicologie et/ou pharmacologie chez les animaux

l’administration orale répétée d’avanafil chez plusieurs espèces a entraîné des signes de toxicité à médiation centrale, notamment ataxie, tremblements, convulsions, hypoactivité, alitement et / ou prostration à des doses entraînant des expositions environ 5 à 8 fois la MRHD basée sur la Cmax et 8 à 30 fois la MRHD basée sur L’ASC.,

études cliniques

STENDRA a été évalué dans trois essais parallèles randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, d’une durée de 2 à 3 mois. STENDRA a été pris au besoin à des doses de 50 mg, 100 mg et 200 mg (Étude 1) et 100 mg et 200 mg (étude 2 et étude 3). Les Patients ont été invités à prendre 1 dose du médicament de l’étude environ 30 minutes (Étude 1 et étude 2) ou environ 15 minutes (étude 3) avant le début de l’activité sexuelle. La consommation d’aliments et d’alcool n’était pas limitée.,

en outre, un sous-ensemble de patients de 2 de ces essais ont été inclus dans un essai d’extension ouvert. Dans l’essai d’extension ouvert, tous les patients éligibles ont été initialement affectés à l’avanafil 100 mg. À tout moment de l’essai, les patients peuvent demander à ce que leur dose d’avanafil soit augmentée à 200 mg ou diminuée à 50 mg en fonction de leur réponse individuelle au traitement.

Les 3 principales mesures des résultats de L’Étude 1 et 2 étaient le domaine de la fonction érectile de L’indice international de la fonction érectile (IIEF) et les Questions 2 et 3 du profil de rencontre sexuelle (SEP)., L’IIEF est un questionnaire de rappel de 4 semaines qui a été administré à l’inclusion et à des intervalles de 4 semaines pendant le traitement. Le domaine de la fonction érectile IIEF a un score total de 30 points, où les scores les plus élevés reflètent une meilleure fonction érectile. Le SEP comprenait des mesures basées sur le journal de la fonction érectile. Les Patients ont enregistré des informations concernant chaque tentative sexuelle faite tout au long de l’essai. La Question 2 du SEP demande

« avez-vous pu insérer votre pénis dans le vagin de votre partenaire? »La Question 3 du SEP demande » votre érection a-t-elle duré assez longtemps pour que vous ayez des rapports sexuels réussis?, »

dans L’étude 3, la principale variable d’efficacité était la proportion par sujet de tentatives sexuelles ayant eu un effet érectogène dans les 15 minutes suivant l’administration, où un effet érectogène était défini comme une érection suffisante pour la pénétration vaginale et permettant une achèvement satisfaisant des rapports sexuels.

Les résultats sont présentés à partir des deux études parallèles de Phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, l’une dans la population de DE générale (Étude 1) et l’autre dans la population diabétique avec de (étude 2).,

résultats dans la Population de la dysfonction érectile générale (Étude 1)

STENDRA a été évalué chez 646 hommes atteints de dysfonction érectile de diverses étiologies (organique, psychogène, mixte), dans un essai randomisé, en double aveugle, parallèle et contrôlé par placebo à dose fixe d’une durée de 3 mois. L’âge moyen était de 55,7 ans (entre 23 et 88 ans). La population était composée de 85,6% de Blancs, 13,2% de Noirs, 0,9% D’asiatiques et 0,3% d’autres races. La durée moyenne de la De était d’environ 6,5 ans., Aux doses de 50 mg, 100 mg et 200 mg, STENDRA a démontré une amélioration statistiquement significative des 3 principales variables d’efficacité par rapport au placebo (Voir Tableau 7).

Tableau 7: variation moyenne par rapport aux valeurs initiales pour les Variables D’efficacité primaires dans la Population de la de en général (Étude 1)

résultats dans la Population de la de avec diabète sucré (étude 2)

STENDRA a été évalué chez des patients de la de (n=390) atteints de diabète sucré de type 1 ou de type 2 dans un essai randomisé, en double aveugle, parallèle et contrôlé par placebo à dose fixe d’une durée de 3 mois. L’âge moyen était de 58 ans (entre 30 et 78 ans)., La population était composée de 80,5% de Blancs, 17,2% de Noirs, 1,5% D’asiatiques et 0,8% d’autres races. La durée moyenne de la De était d’environ 6 ans. Dans cet essai, STENDRA à des doses de 100 mg et 200 mg a démontré une amélioration statistiquement significative des 3 principales variables d’efficacité mesurées par le domaine de la fonction érectile du questionnaire IIEF; SEP2 et SEP3 (Voir Tableau 8).,

Tableau 8: variation moyenne par rapport aux valeurs initiales pour les Variables primaires d’efficacité dans la population de la de diabétique (étude 2)

délai avant L’apparition de l’effet (étude 3)

STENDRA a été évalué chez 440 sujets atteints de la De, y compris les diabétiques (16,4%) et les sujets atteints de la De sévère (41,4%), dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle, parallèle et contrôlée versus placebo d’une durée de 2 mois. L’âge moyen était de 58,2 ans (entre 24 et 86 ans). La population était composée de 75,7% de Blancs, 21,4% de Noirs, 1,6% D’asiatiques et 1,4% d’autres races., Les sujets ont été encouragés à tenter des rapports sexuels environ 15 minutes après l’administration et ont utilisé un chronomètre pour mesurer le temps jusqu’à l’apparition de l’effet, défini comme le temps jusqu’à la première apparition d’une érection suffisante pour les rapports sexuels.

STENDRA 100 mg et 200 mg ont démontré des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo dans la variable d’efficacité primaire, pourcentage de toutes les tentatives ayant entraîné une érection suffisante pour la pénétration environ 15 minutes après l’administration suivie d’un rapport sexuel réussi (SEP3) (Voir Tableau 9).,

Tableau 9: pourcentage de toutes les tentatives ayant entraîné une érection suffisante pour la pénétration environ 15 minutes après L’administration suivie D’un rapport sexuel réussi (SEP3) pendant la période de traitement de 8 semaines avant L’apparition de L’effet (étude 3)