Discussion
MCL est considéré comme un lymphome avec un comportement modérément agressif et les personnes touchées ont une survie médiane de seulement 3-5 ans.2 l’implication du sang périphérique dans la MCL est variable mais fréquente, dépend des techniques de stadification initiales appliquées et se produirait chez 13 à 92% des patients atteints d’une maladie nodale nouvellement diagnostiquée.,15-18 les premières études ont révélé que l’atteinte leucémique était associée à une maladie agressive et à un mauvais pronostic;13-19 cependant, un nombre croissant de recherches ont identifié des patients atteints d’une forme indolente de MCL avec une survie relativement longue même sans traitement.4-5,7, 9-10 les caractéristiques qui peuvent identifier ces patients comprennent une maladie non nodale et un manque de symptômes cliniques.6,10 les caractéristiques pathologiques détaillées et les résultats de la moelle osseuse chez ces patients indolents de MCL font défaut., Nous rapportons Notre expérience avec huit patients atteints de lymphocytose isolée due à des cellules MCL et décrivons leur immunophénotype et leur schéma d’atteinte de la moelle osseuse.
l’âge médian dans notre série et la légère prédominance masculine de ces patients atteints de lymphocytose isolée sont similaires à ceux observés dans MCL en général.15 tous les patients, sauf un, étaient vivants sans preuve clinique de progression de la maladie à 26 mois (suivi médian des patients survivants). Tous les patients examinés présentaient une atteinte subtile et de faible niveau de la moelle osseuse., Ainsi, ces patients sont une cohorte avec une MCL indolente présentant une maladie systémique à faible charge tumorale découverte incidemment. Au cours des dernières années, il a été reconnu que malgré le mauvais pronostic généralement observé de MCL, un sous-ensemble de patients peut avoir une maladie indolente et une longue survie. Les caractéristiques de notre cohorte ressemblent à celles d’une série antérieure de cas de MCL non nodale.10 Dans cette étude, le rapport hommes / femmes était de 2,0 et l’âge moyen des patients était de 65 ans., Cependant, contrairement à nos patients, la majorité de ces patients (75%) présentaient une splénomégalie et/ou une atteinte gastro-intestinale lors de la présentation. Ces patients ont été exclus de notre série. Une caractéristique notée par les chercheurs était l’hypermutation somatique des gènes IGVH, rapportée dans la leucémie lymphocytaire chronique pour présager un pronostic favorable.21 Nous n’avions pas suffisamment d’échantillons pour effectuer cette analyse.
Une autre série de MCL leucémiques indolents Non nodaux, caractérisés par des gènes IGVH hypermutés et un caryotype non complexe, a également été rapportée.,9 Encore une fois, une splénomégalie ou une atteinte gastro-intestinale était fréquente.
dans un effort pour caractériser ce sous-ensemble spécifique et unique de MCL leucémique, nous avons recherché des cas supplémentaires à la Cleveland Clinic qui auraient pu être exclus en raison d’une splénomégalie ou d’une atteinte gastro-intestinale. D’autres cas ont été identifiés en recherchant tous les cas non nodaux comme substitut de la maladie indolente, comme L’ont fait Orchard et al.10 deux autres cas (groupe témoin) ont été identifiés à l’aide de ce paramètre de recherche., Ainsi, il semble que la population prédominante de patients atteints de MCL” indolente » observée dans notre Centre se compose de patients présentant une présentation leucémique légère dépourvue de splénomégalie et d’atteinte gastro-intestinale, contrastant avec les patients décrits précédemment atteints de MCL indolente.9 cela peut refléter la nature consolidée et l’utilisation intégrée (moelle osseuse, sang et tissu) de la cytométrie en flux au sein du service d’hématopathologie de nos établissements.
des études de SOX11 dans le MCL ont suggéré un rôle complexe pour ce facteur de transcription., SOX11 est exprimé de manière aberrante dans plusieurs tumeurs malignes hématologiques, y compris MCL, mais le mécanisme moléculaire exact responsable de sa régulation ascendante et/ou de sa fonction pathogène n’est pas clair. Les données fonctionnelles ont identifié un sous-ensemble de gènes sensibles au SOX11 dans les lignées cellulaires MCL22 et ont démontré un rôle suppresseur de tumeur possible pour le SOX11 dans le MCL.23 Wang et ses collègues ont démontré une survie plus courte chez 5/53 patients avec l’expression de la protéine cytoplasmique SOX11 par rapport à 48/53 avec l’expression de la protéine nucléaire SOX11.,24 conformément à d’autres rapports selon lesquels 78 à 93% des cas sont positifs, nous avons constaté que la grande majorité (91%) des cas de MCL nodale expriment SOX11; cependant, dans notre cohorte de cas de MCL leucémique indolente, un seul des cinq cas présentait une faible positivité.9,11,21,25 ceci était statistiquement différent de MCL Nodal typique. Fait intéressant, l’analyse de l’expression génique a identifié un ensemble de gènes qui peuvent être utiles pour identifier les cas de MCL indolents. En particulier, SOX11 peut être un biomarqueur important, car les tumeurs SOX11 négatives avaient tendance à être non nodales avec une meilleure survie.,9 nos résultats sont plus conformes à ceux de L’étude de Fernandez et al., qui a montré un résultat favorable dans les cas SOX11-négatifs.9 ces données soutiennent en outre SOX11 comme biomarqueur pronostique potentiel dans MCL évaluable par immunohistochimie. Bien que nous ne puissions pas concilier complètement nos données avec un rôle suppresseur de tumeur putatif pour SOX11, on peut supposer que dans les systèmes expérimentaux et les lignées cellulaires, des niveaux élevés non physiologiques d’expression de SOX11 pourraient agir de manière anti-proliférative., Cependant, à des niveaux plus physiologiques dans les cellules matures, SOX11 n’est pas un facteur principal d’un phénotype malin et un faible niveau ou un manque d’expression en tant que marqueur favorable pourrait être un épiphénomène, bien qu’utile pour reconnaître le phénotype favorable.
Les profils d’atteinte de la moelle osseuse dans la MCL classique de stade IV sont assez variables, mais sont habituellement apparents sur l’histopathologie de routine avec coloration à l’hématoxyline et à l’éosine. Les agrégats Non paratrabéculaires sont observés plus fréquemment que les infiltrats diffus ou paratrabéculaires.,15,17,26 implication de la moelle osseuse dans les cas classés comme indolents-comportement MCL est apparemment commun (76-92%.) 7,9 le schéma n’a pas été bien caractérisé mais ne semble pas avoir de pertinence pronostique.24 les résultats de la moelle osseuse n’ont pas été décrits dans le type de patients atteints de maladie leucémique non nodale qui sont présentés ici. Nous montrons qu’il existe une charge tumorale uniformément faible dans la moelle avec des lymphocytes interstitiels à cycline unique D1+ peu répartis ou, exceptionnellement, des agrégats interstitiels subtils, représentant moins de 5% de la cellularité., Cette faible charge tumorale est conforme à la nature généralement indolente de l’évolution de la maladie.
un manque d’expression de CD5 a été signalé chez un petit sous-groupe de patients atteints d’une maladie indolente, tous présentant une atteinte tissulaire associée (nodale).4,5,10 nous avons trouvé L’expression de CD5 dans tous les cas, accompagnée de CD19, CD20 (bright), FMC7 et CD79b. il a été démontré que L’expression de CD38 prédisait l’atteinte des ganglions lymphatiques dans MCL en ce sens qu’elle est moins souvent positive chez les patients dépourvus de lymphadénopathie, 10 et était négative chez tous nos patients avec les données disponibles (n=3)., Bien que des données de cytométrie en flux pour une série antérieure aient été rapportées,10 l’utilisation de la chaîne légère d’immunoglobuline n’a pas été décrite. Contrairement à la prédominance lambda typique observée dans la MCL, nous avons trouvé une prédominance frappante de la chaîne légère kappa dans notre série (7 sur 8, le huitième cas étant négatif pour l’immunoglobuline de surface). Bien que cela semble être une caractéristique presque uniforme dans ces cas leucémiques, Non nodaux, cliniquement indolents, nous ne sommes pas certains de la biologie sous-jacente qui choisirait pour kappa sur les chaînes légères lambda. La question de savoir si cela reflète une préférence liée à l’antigène est également incertaine., Une analyse plus approfondie de l’utilisation du gène IGH@ V pourrait éclairer cette question.
d’un point de vue pratique, les systèmes pronostiques cliniques tels que L’indice pronostique International ont montré à plusieurs reprises des limites lorsqu’ils sont appliqués à la MCL. Pour cette raison, le Mantle Cell International Prognostic Index (MIPI) 27 a été développé. Parmi notre cohorte, cinq des huit patients seraient classés dans la catégorie à risque intermédiaire à élevé, avec une survie médiane attendue de 29 à 51 mois. Cependant, l’application du MIPI à ce sous-type de maladie n’est probablement pas appropriée bien que notre temps de suivi soit relativement court., On ne sait pas non plus si le temps de doublement des lymphocytes est utile pour surveiller les patients. Fait intéressant, le doublement du nombre de lymphocytes n’a pas eu lieu chez trois des huit patients, en l’absence de traitement, et cela peut être un marqueur pronostique pertinent.
récemment, il a été démontré que certains individus en bonne santé (jusqu’à 7%) présentent des niveaux très faibles (10-7) de cellules B monoclonales avec une fusion IGH@-CCND1.,28 ces cellules peuvent rester stables ou augmenter au fil du temps, mais ne progressent pas vers la MCL manifeste, malgré la présence de caractéristiques génétiques telles que L’utilisation du gène IGHV et les points d’arrêt de fusion qui sont similaires ou identiques à ceux de la MCL. Ainsi, on pourrait également envisager d’appliquer le concept de dépistage et de lymphocytose à cellules B monoclonales (MBL) clinique de type MCL à au moins certains de nos cas, comme cela a été proposé pour les MBL de type leucémie lymphoïde chronique. En fait, le patient N., 1 pourrait être considéré comme ayant un MBL de type MCL puisque ce patient avait un nombre de cellules B monoclonales relativement faible (<5,0×109/L) persistant pendant plus de 7 ans sans signe de progression. Bien sûr, les définitions actuelles empêcheraient que ces cas soient considérés comme des MBL puisqu’une translocation IGH@-CCND1 était présente., Cependant, il est intéressant de considérer que, étant donné que l’analyse de L’IGH@-CCND1 n’est pas systématique dans le cours normal de la préparation de la MBL (principalement pour des raisons techniques de faible implication), certains cas de MBL précédemment décrits pourraient en effet être des cas de MCL leucémique indolente.,
En résumé, nous rapportons une variante leucémique indolente de MCL qui peut être reconnue en fonction de la constellation de lymphocytose découverte incidemment avec la morphologie du sang périphérique MCL, l’absence de lymphadénopathie et d’hépatosplénomégalie, un faible niveau (généralement< 5%) atteinte interstitielle de la moelle osseuse, la restriction de la chaîne légère kappa, l’absence d’expression de SOX11 et un caryotype simple., Le résultat semble assez favorable dans les limites de notre suivi actuel, et la prise de conscience de cette variante permettra de caractériser à l’avenir de tels cas et d’éviter un traitement excessif de ces patients.