le virus D’Epstein-Barr (EBV) est un virus omniprésent qui infecte au moins 95% de la population. La plupart des personnes sont infectées pendant la petite enfance et la petite enfance et sont asymptomatiques ou présentent des symptômes non spécifiques (1). L’Infection des adolescents et des jeunes adultes par EBV entraîne souvent une mononucléose infectieuse avec fièvre, lymphadénopathie, mal de gorge et splénomégalie. D’autres signes et symptômes peuvent inclure de la fatigue, des maux de tête, une hépatomégalie et une éruption cutanée., Le VEB est également associé à un certain nombre de tumeurs malignes, notamment la maladie de Hodgkin, les lymphomes à cellules B et le carcinome nasopharyngé. À l’exception de cette dernière maladie, EBV est présent dans les cellules B où il peut entraîner une infection lytique, avec production de particules virales, ou une infection latente avec divers modèles d’expression des gènes viraux. EBV peut entraîner des infections mortelles chez certains hôtes. Les mâles atteints de la maladie lymphoproliférative liée à L’X développent souvent une mononucléose infectieuse mortelle lors d’une infection primaire par le VEB., Ceux qui survivent à la maladie ont souvent une hypogammaglobulinémie et courent un risque accru de développer des lymphomes à cellules B.

la maladie chronique active du VEBBE est une maladie très rare aux États-Unis et en Europe, mais plus fréquente en Asie et en Amérique du Sud. Contrairement à la plupart des troubles du VEBB, la grande majorité des cas de VEBB en Asie et en Amérique du Sud sont dus à la présence du VEB dans les cellules T ou les cellules NK. En revanche, EBV est souvent dans les cellules B chez les patients atteints de CAEBV aux États-Unis., Cette maladie est définie comme (a) commençant par une infection aiguë par le VEB, ayant des anticorps nettement élevés contre le VEB, ou ayant un taux d’ADN du VEB nettement élevé dans le sang (<300 copies/ADN ug), (B) preuve histologique d’infiltration d’organes avec des cellules infectées par le virus, et (c) détection de la protéine ou de l’acide nucléique du VEB dans les tissus (2, 3). Il a été rapporté que le VSee était une maladie clonale, oligoclonale ou polyclonale (4).

la plupart des patients atteints de VSee présentent de la fièvre, un dysfonctionnement hépatique et une splénomégalie., Environ la moitié des patients présentent une adénopathie, une thrombocytopénie et une anémie (3). D’autres symptômes fréquents (survenant chez 20 à 40% des patients) comprennent une hypersensibilité aux piqûres de moustiques, une éruption cutanée, un syndrome hémophagocytaire et des anévrismes de l’artère coronaire. Les caractéristiques moins courantes sont la calcification des ganglions de la base, les ulcères buccaux, le lymphome, la pneumonie interstitielle et la maladie du système nerveux central. La présence d’une thrombobocytopénie, d’une apparition à l’âge de 8 ans ou plus et d’une infection des lymphocytes T par le VEB était associée à un pronostic moins favorable (5)., Le décès est souvent dû à une insuffisance hépatique, à un lymphome malin ou à des infections opportunistes.

plusieurs anomalies immunologiques ont été notées avec le VSee. Les Patients atteints de maladie des cellules T ou NK ont fréquemment des niveaux élevés de cytokines pro – et anti-inflammatoires, y compris l’interleukine (IL)-1β, l’interféron (IFN)-γ, IL-10, Il-13, IL-15, le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α et le facteur de croissance transformant (TGF)-β (4, 6)., Une altération de l’activité des cellules tueuses naturelles (NK), de l’activité des Tueuses activées par la lymphokine (LAK) et de l’activité des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au VEBB a été rapportée chez 11 patients atteints de VAEB par rapport aux témoins (7). Les lymphocytes T CD8+ spécifiques au VEBB sont souvent très faibles ou indétectables dans le VEBAE (8) et une altération des réponses des lymphocytes T cytotoxiques aux cellules NK infectées par le VEBB a été rapportée (9). Dans un rapport, L’activité des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au VEBB a été altérée à la fois chez les enfants atteints de VCEE et chez leurs parents (10).

l’étiologie du VEB chronique actif est inconnue., Les premiers travaux ont suggéré que la maladie pourrait être due à des souches mutantes D’EBV qui sont altérées pour la latence et pourraient seulement entraîner une infection lytique (11). Cependant, une étude de suivi a montré que la même souche lytique était présente chez les témoins (12). L’Attention s’est concentrée sur une anomalie génétique de la cellule hôte. Dans une grande étude, 50% des patients présentaient des anomalies chromosomiques (3). Le VSee partage certaines caractéristiques avec la maladie lymphoproliférative liée à L’X, qui est due à une mutation de la SAP (protéine associée au SLAM)., De nombreux patients atteints de VSee développent un syndrome hémophagocytaire; certains patients atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale présentent des mutations dans la perforine. Par conséquent, l’attention s’est concentrée sur les gènes SAP et perforin comme causes possibles de CABEV. À ce jour, aucun cas de VSee n’a été associé à des mutations dans le SAP (3, 13, Cohen et al données non publiées), tandis qu’un cas a été rapporté qui était dû à des mutations dans les deux allèles du gène perforine (14)., Le syndrome hémophagocytaire a été noté dans ce dernier cas et le patient présentait une forme immature de perforine et une activité altérée des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sur la base d’un test in vitro. Le profilage transcriptionnel des cellules des patients et des témoins a montré que 3 gènes-les protéines de liaison au guanylate 1 et 5 et la protéine induite par le facteur de nécrose tumorale 6-étaient régulés à la hausse chez les patients atteints de VCEB (15).

de nombreux agents ont été essayés pour le traitement de CAEBV. Alors que des rapports anecdotiques suggéraient que la thérapie antivirale (p. ex., acyclovir, ganciclovir, vidarabine) pourrait être efficace dans certains cas de VSee (16, 17, 18), le traitement antiviral est généralement inefficace pour cette maladie. Ces agents inhibent L’ADN polymérase virale et inhibent donc la réplication de L’EBV dans les cellules lytiquement infectées qui expriment la polymérase virale. Les cellules NK ou T infectées par le VEBAE chez des patients atteints de VEBEA expriment généralement des transcriptions de gènes viraux latents (antigène nucléaire EBV -1, protéine membranaire latente -1, lmp2a), mais pas lytiques (EBV BZLF1, glycoprotéine 350) (4)., La réplication de L’EBV latent dans les cellules B en prolifération ne nécessite pas l’ADN polymérase virale, et donc la thérapie antivirale est généralement inefficace. Le traitement par immunoglobuline, qui peut neutraliser le virus sans cellules, n’a pas réussi.

Les agents immunosuppresseurs, tels que les corticostéroïdes et la cyclosporine, sont souvent utilisés pour réduire temporairement les symptômes chez les patients atteints de VSee. Ces agents ont réussi à traiter le syndrome hémophagocytaire qui est une complication fréquente de la VSee (19)., Cependant, la maladie sous-jacente doit également être traitée et ces agents n’ont pas réussi à guérir les patients atteints de VSee (20). Les agents immunosuppresseurs peuvent inhiber la réponse immunitaire au VEB et permettre aux cellules infectées par le virus de proliférer davantage.

un traitement immunomodulateur a également été essayé pour le traitement de la VSee. Il a été rapporté que L’IFN-α (21) et L’IFN-γ (22) induisaient des rémissions chez certains patients atteints de VCEE; cependant, aucun suivi à long terme n’a été rapporté. Un patient a répondu à L’IL – 2 (23). Cependant, la plupart des patients n’ont pas répondu à ces traitements (20)., La chimiothérapie cytotoxique a également été utilisée pour traiter la VSee. Une variété d’agents ont été utilisés, y compris le cyclophosphamide, les anthracyclines, la vincristine, l’étoposide et la prednisone. Dans la plupart des cas, ces agents ont au mieux un effet temporaire, mais ne sont pas curatifs et la maladie continue de progresser au fil du temps.

la thérapie par cellules immunitaires a été utilisée avec succès dans le traitement de la maladie LYMPHOPROLIFÉRATIVE EBV qui survient après une transplantation d’organes solides ou de cellules souches hématopoïétiques., Des cellules autologues De LAK, des lymphocytes de frères et sœurs identiques à HLA et des CTL autologues spécifiques à L’EBV ont été utilisés avec succès pour traiter des patients atteints de maladie lymphoproliférative post-transplant chez des receveurs de greffe d’organes solides. Des lymphocytes T cytotoxiques autologues spécifiques au VEB ont été utilisés pour traiter le VEB actif persistant dans une étude (24). Cette maladie a été définie comme de la fièvre, de la fatigue, une lymphadénopathie, des titres élevés d’anticorps anti-EBV et une augmentation des niveaux d’ADN EBV dans le sang., Cependant, une pathologie tissulaire n’était pas nécessaire pour un diagnostic, la maladie était probablement due à L’EBV dans les cellules B et l’évolution était beaucoup moins grave que la plupart des cas de VSee. Les CTL autologues spécifiques au VEB ont été efficaces dans 4 cas sur 5, avec un suivi de 6 à 36 mois.

les perfusions de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au VEBB d’un frère identique au vebb chez un garçon atteint de VEBB ont entraîné une diminution transitoire de l’ADN du VEB dans le plasma et une diminution des taux sériques de TNF-α; cependant, le patient est décédé d’une infection 4 semaines après la dernière perfusion (25)., Dans un autre rapport (26), un patient atteint de VSee a reçu 13 doses de cellules LAK suivies de 4 doses de CTLs autologues. Bien que le patient ait eu une amélioration transitoire avec une diminution de la fièvre et une réduction de la charge virale, la pancytopénie a persisté. Un deuxième patient atteint de VSee à cellules NK a reçu 4 doses de CTLs autologues; cependant, la charge virale et le dysfonctionnement hépatique ne se sont pas améliorés (26). Les auteurs ont conclu que l’effet de ces thérapies était très limité.,

les transplantations de cellules souches de sang de cordon (33, 34) et de myéloablatifs apparentés appariés (27, 28), de myéloablatifs apparentés appariés (29, 30, 31), de myéloablatifs apparentés appariés (31, 32) et de cellules souches de sang de cordon (33, 34) ont toutes été rapportées avec succès dans les rapports de cas de VSee. Il est important de noter que la plupart des rapports de transplantation pour la VSee sont des rapports de CAS décrivant un ou quelques patients et, par conséquent, signalent souvent des cas réussis. Dans la plus grande série d’un seul établissement, 8 des 15 patients atteints de VCEBV étaient en vie à un suivi médian de 40 mois (31)., Sept patients sont décédés à une médiane de 3 mois après la transplantation; trois patients sont décédés de causes liées à la transplantation, 3 sont décédés en raison d’une rechute et 1 est décédé d’une encéphalomyélite. Un âge plus avancé au moment du diagnostic, une charge plus élevée de l’ADN du VEBB dans le plasma au moment du diagnostic et un délai plus long entre le début de l’infection et le diagnostic du VCEE étaient corrélés à un pronostic moins bon après la greffe.

L’article de ce numéro de Transplantation pédiatrique (35) décrit deux patients atteints de VCEB. Les deux patients avaient une faible activité CTL spécifique au VEB, mais une activité normale des cellules NK avant la greffe., Un patient avait EBV dans les cellules T et l’autre avait le virus dans les cellules NK. Les deux patients ont été transplantés dans les 6 mois suivant le diagnostic de VSee. Après une greffe de moelle osseuse, les deux patients ont eu une excellente réponse avec une récupération rapide de L’activité CTL spécifique au VEB et une chute précipitée du taux D’ADN du VEB dans le sang. Uehara et coll. (29) et Yoshiba et coll., (30) ont rapporté des patients qui ont subi des greffes allogéniques de cellules souches non myéloablatives pour le VSee; alors que l’activité CTL spécifique au VEB N’a pas été rapportée avant la transplantation, des CTL spécifiques au VEB ont été détectés 120 jours (30) et un an (29) après la transplantation.

comment la transplantation pourrait-elle guérir le VSee? La chimiothérapie cytotoxique pourrait réduire le fardeau des lymphocytes infectés par le VEB, pourrait tuer les cellules T suppresseurs (ou régulateurs) ou pourrait faire de la place dans la moelle pour les nouvelles cellules souches., Les cellules souches transplantées peuvent tuer les lymphocytes infectés par le VEB restants et fournir un nouveau système immunitaire capable de contrôler le virus.

Qu’est-ce que l’avenir réserve aux patients atteints de VCEB? Gotoh et coll. (31) ont rapporté que les patients atteints de VSee peuvent présenter des taux plus élevés de complications liées à la transplantation que les autres patients en raison d’une défaillance multi-organe. Ainsi, des alternatives plus sûres à la transplantation devraient être développées. Des études plus récentes avec des CTLs spécifiques à L’EBV ciblent des protéines virales spécifiques., Les cellules T ou NK de nombreux patients atteints de VSee expriment EBNA-1, LMP1 et LMP2; cependant, les cellules peuvent ne pas exprimer EBNA-2 (4) ou les protéines EBNA-3 (36). Les protéines EBNA-3 sont les épitopes immunodominants reconnus par la plupart des lymphocytes T CD8+ spécifiques à L’EBV chez les personnes en bonne santé (37). Par conséquent, les CTLs spécifiques au VEB LMP1 et LMP2 peuvent être plus efficaces que les lymphocytes T totaux spécifiques au VEB (qui reconnaissent principalement L’EBNA-3) chez les patients atteints de VEBAE. Les lymphocytes T spécifiques à LMP2 ont récemment été utilisés pour traiter les patients atteints de lymphomes EBV positifs qui expriment EBNA-1, LMP1, LMP2, mais pas EBNA-2 ou EBNA-3 (38)., Ainsi, un traitement dirigé contre des protéines spécifiques de L’EBV peut fournir un traitement plus sûr et plus spécifique pour le VSee à l’avenir.