Introduction

Le carcinome nasopharyngé (NPC) est l’une des tumeurs malignes les plus courantes de la tête et du cou (1). NPC a une distribution géographique unique et est répandue en Asie du sud-est, au Moyen-Orient et en Afrique du Nord (1). Dans les zones endémiques, l’incidence des PNJ peut atteindre jusqu’à 35 cas pour 100 000 personnesparmi les hommes d’âge moyen (2)., La survie à 5 ans des patients atteints de NPC à un stade précoce est jusqu’à 95%,cependant, le taux de survie des patients atteints de NPC à un stade avancé n’est que d’environ 60% (3,4), et 70% des patients nouvellement diagnostiqués avecnpc ont une maladie locorégionalement avancée (5). Par conséquent, l’étude des marqueurs biologiques potentiels pour l’identification des patients atteints de NPCI à un stade précoce est importante pour améliorer les résultats des patients.

la présence de L’ADN inplasma du virus D’Epstein-Barr (EBV) est actuellement utilisée pour le dépistage des patients asymptomatiques avecnpc, cependant, sa valeur prédictive positive pour le dépistage tumoral estrelativement faible (11%) (6).,De plus, l’accumulation de preuves indique que les polygènes et les voies cellulaires, y compris la voie de signalisation du facteur de croissance transformant-β et la voie de signalisation Notch, peuvent contribuer au développement et à la progression du NPC (7-9).

Les mécanismes moléculaires précis sous-jacents à la progression de la CPN restent peu clairs, et le diagnostic et le traitement précoces de la CPN sont actuellement limités (10,11).Par conséquent, d’autres études visant à élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la prolifération et la progression des CPN sont nécessaires pour une compréhension complète de la carcinogenèse des CPN.,

les microréseaux géniques, qui sont des plates-formes à fort débit pour l’analyse de l’expression génique, permettent l’identification de centaines de gènes à expression différentielle (deg)impliqués dans diverses voies de signalisation, fonctions moléculaires et processus biologiques (12-14). Cependant, seuls des chevauchements limités ont été observés lors de l’analyse comparative des deg dans des études indépendantes (15,16). La combinaison des technologies de microréseau et des outils bioinformatiques améliore l’efficacité et la précision de l’analyse (15,16)., Wang et al (15) et Jiang et al (16) ont analysé L’ensemble de données GSE12452, qui contenait 31 échantillons NPC et 10 échantillons témoins normaux, pour identifier les gènes clés impliqués dans NPC. Cependant, le nombre d’échantillons inclus dans ces deux études était relativement faible, et les voies moléculaires impliquées dans la carcinogenèse des PNC demeurent unclear.In la présente étude, les ensembles de données GSE12452 (17), GSE34573 (18) et GSE64634 (19) ont été téléchargés à partir de la base de données GeneExpression Omnibus (GEO; www.ncbi.nlm.nih.gov/geo; Gpl570 Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array) pour identifier les tissus inNPC deg., Par la suite, l’ontologie génétique (GO; www.geneontology.org) et une analyse d’enrichissement des voies a été réalisée pour identifier les fonctions biologiques et les voies des gènes clés (20). Les résultats de la présente étude fournissent de nouvelles informations sur les biomarqueurs potentiels pour les PCN et peuvent contribuer à la compréhension actuelle des mécanismes moléculaires sous-jacents à la prolifération et à la progression des PCN.

matériaux et méthodes

données de microréseaux

trois profils d’expression génique (GSE12452, GSE34573 et GSE64634) ont été téléchargés à partir de la base de données GEO., GSE12452, qui était basé sur la plate-forme Affymetrix GPL570 , a été soumis par Ahlquist et al (17). L’ensemble de données GSE12452 contenait 31 échantillons NPC et 10 échantillons NPC normaux. L’analyse de l’expression différentielle de l’algène entre la tumeur et le tissu normal a été réalisée à l’aide du logiciel genespring version 11.5 (Agilent Technologies, Inc., SantaClara, Californie, États-Unis). GSE34573, présenté par Hu et coll. (18), était basé sur la plate-forme Affymetrix Gpl570 et comprenait 16 échantillons NPC et 3 échantillons de contrôle normaux., GSE64634, soumis par Xiong et al., était basé sur la plate-forme Affymetrix GPL570 et se composait de 12 échantillons NPC et de 4 contrôles normaux (19). Le test t d’AStudent a été utilisé pour identifier les deg présentant une altération≥2 fois. P <0,05 a été considéré comme indiquant une différence statistiquement significative.

GO et analyse d’enrichissement de la voie desdegs

Go analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes andGenomes (KEGG; www.genome.jp/kegg/pathway.html) l’analyse des voies a été réalisée pour identifier les deg au niveau biologiquement fonctionnel (21)., La base de données pour L’Annotation, la visualisation et la découverte intégrée (DAVID; david.abcc.ncifcrf.gov) a été utilisé pour intégrer des annotations génomiques fonctionnelles (22). P < 0,05 a été considéré comme indiquant une différence statistiquement significative (23).

intégration du réseau protein-proteininteraction (PPI)

L’outil de recherche pour la récupération de Interactingenes version 10.0 (STRING; string-db.org) a été utilisé pour l’exploration des interactions potentielles DEG au niveau des protéines (24). Les réseaux PPI de Deg par STRINGwere dérivés d’expériences validées (25)., Un score PPI de > 0.4 a été considéré comme significatif. Les réseaux PPI ont été visualisés à L’aide de Cytoscapesoftware (http://www.cytoscape.org) (26). P < 0,05 a été considéré comme indiquant une différence statistiquement significative.

résultats

Identification des deg

NPC et échantillons normaux (59 et 17, respectivement)ont d’abord été analysés. Le logiciel GeneSpring a été utilisé pour analyser la série de chaque puce et pour identifier les deg., Après analyse des ensembles de données gse12452, GSE34573, GSE64634, 1301 (553 réglementé et748 réglementé), 1232 (348 réglementé et 884 réglementé)et 1218 (555 réglementé et 663 réglementé) ont été identifiés, respectivement. Les résultats de l’analyse en grappe desdegs ont révélé des différences significatives entre le tissu nasopharyngé normal et les échantillons de NPC (Fig. 1). En utilisant l’analyse du diagramme de Venn, 268degs (59 upregulated et 209 downregulated) à l’intersection des trois ensembles de données ci-dessus ont été sélectionnés pour une analyse plus approfondie (fig. 2).,

analyse D’enrichissement à terme GO

Les deg identifiées ont été téléchargées sur le logiciel en ligne DAVID pour les analyses de la voie GO et KEGG. Les résultats de l’analyse de l’OGO ont révélé que les deg régulées à la hausse étaient significativement enrichies dans les processus biologiques, y compris l ‘ « adhésion cellulaire », la « division cellulaire », la « mitose » et le « cycle cellulaire mitotique » (Tableau I; fig.3A). Les deg régulées à la baisse ont été principalement enrichies en « mouvement à base de microtubules »’ « mouvement du cilium », « assemblage de l’axone du cilium » et « différenciation des cellules épithéliales » (Tableau I; fig.3B)., En termes de fonction moléculaire, les deg régulées à la hausse ont été enrichies en « signalisation médiée par le phosphatidylinositol » et les deg régulées à la baisse ont été enrichies en « axonemal dynein complexassembly » (Tableau I).

analyse de la voie de KEGG

l’analyse de la voie de KEGG a révélé que les deg à la hausse étaient fortement associées à des voies telles que « ECM-receptorinteraction », « infection par le virus du papillome humain », « arythmogenicright cardiomyopathie ventriculaire » et « adhésion focale » (tableau II; fig.4A). Les deg régulées à la baisse ont été enrichies en « voies métaboliques » ’ « maladie de Huntington », « contrainte de cisaillement des fluides », « athérosclérose » et « carcinogenèse chimique » (Tableau II; fig.4B).,

réseau PPI

Les profils D’expression DEG dans NPC ont été construits en fonction des informations de la base de données de chaînes. Après l’élimination des nœuds isolés et partiellement connectés, un réseau de câbles a été construit (fig. 5)., Thetop 10 gènes de hub, qui étaient les gènes présentant l’interaction la plussignificante, inclus dynein axonemal lightintermediate chain 1 (DNALI1), dynein axonemal intermediate chain 2(DNAI2), calmodulin 1 (CALM1), enroulé-bobine domaine contenant 114(CCDC114), dynein axonemal heavy chain 5 (DNAH5), radial spoke head9 homologue (RSPH9), radial spoke head component 4A (RSPH4A), composant complexe ndc80kinétochore (ndc80), thymidylate synthétase(tyms) et domaine enroulé-bobine contenant 39 (CCDC39). Dnali1démontré le degré de nœud le plus élevé de 18.,

Discussion

le NPC est l’une des tumeurs épidermoïdes les plus courantes dans la tête et le cou (1). Le taux de survie à 5 ans chez les patients atteints de la maladie de Stade I est de 95% (3). Cependant, le taux de survie à 5 ans parmiles patients atteints d’une maladie de stade IV sont un peu plus de 60% (27). Par conséquent, la compréhension des facteurs étiologiques et des mécanismes moléculaires de la progression du PNJ est essentielle pour le diagnostic et le traitement. La technologie des puces à puces a été largement appliquée pour prédire les cibles thérapeutiques potentielles pour le carcinome, y compris le cancer colorectal (12-14).,Auparavant, Wang et al (15)ont analysé L’ensemble de données GSE12452 et ont révélé que la cycline B1, l’antigène nucléaire cellulaire proliférant 2 comme 1,la mucine 1, associée à la surface cellulaire et l’aldéhyde déshydrogénase 1 membre de la famille A1 peuvent être impliqués dans le NPC associé à L’EBV (15). Une étude analysant les ensembles de données GSE12452 a suggéré que le ligand de chimiokine de motif C-X-c (CXCL) 9, la famille ZIC 2, la prostaglandine-endoperoxide synthase 2, la fibronectine 1,CXCL10 et le répresseur transcriptionnel de type ovo 1 peuvent jouer un rôle inNPC (16)., Cependant, le nombre d’échantillons provenant d’ensembles de données individuels était relativement faible (15,16). Dans la présente étude, 3 ensembles de données ont été analysés et 53 deg régulées à la hausse et 209 deg régulées à la baisse ont été criblés par analyse bioinformatique.,

les résultats de L’analyse d’enrichissement de la voie de KEGG et de L’annotation de la fonction GO ont révélé que les deg régulées à la hausse étaient principalement enrichies en’adhérence cellulaire », « division cellulaire », « mitose », « cycle cellulaire mitotique », « interaction ECM-récepteur » et « infection par le virus du papillome humain », tandis que les deg régulées à la baisse étaient principalement impliquées dans « assemblage complexe de dynéine axonémale », « mouvement fondé sur les microtubules », « voies métaboliques », « maladie de Huntington », « le stress fluidshear » et « athérosclérose » et « carcinogenèse chimique ».,Des études antérieures ont démontré que la régulation à la hausse oula régulation à la baisse de gènes spécifiques peut affecter l’invasion des cellules NPC, les métastases, la prolifération et l’apoptose (28-30).Ce résultat est cohérent avec le fait que l’invasion et la métastase des cellules du carcinome sont étroitement associées à une adhérence et une division cellulaires anormales (28-30).De plus, la prolifération des cellules cancéreuses et l’apoptose sont étroitement associées à des anomalies du cycle cellulaire mitotique (28-30)., Une étude récente a montré que les cellules cancéreuses colorectales interagissent avec les cellules souches en produisant des composants ECM, en médiant le contact direct cellule-cellule et en sécrétant des facteurs de croissance (31). En outre, les preuves existantes ont démontré que la modification de L’ADN cellulaire et des histones est causée par des intermédiaires des voies métaboliques cellulaires (32). Par conséquent, l’analyse des voies de signalisation impliquées peut fournir de nouvelles informations pour comprendre la prolifération des cellules cancéreuses.

dans la présente étude, un réseau PPI a été construit pour identifier les 10 gènes hub les plus significatifs., Il s’agissait des suivants: DNALI1, DNAI2, CALM1, CCDC114, DNAH5, RSPH9,RSPH4A, NDC80, TYMS et CCDC39. DNALI1 était le gène hub présentant le plus haut degré de connectivité. Peng et al (33) ont révélé que les taux d’ARNm de Dnali1 étaient significativement réduits chez les patients présentant une muqueuse nasale allergique par rapport aux témoins (p<0,05). Parris et al (34) ont signalé que plusieurs tumeurs malignes avec des doses normales de gènes présentaient une régulation à la baisse de DNALI1,ce qui suggère que DNALI1 pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour le développement du cancer., Le deuxième gène hub identifié, DNAI2, qui estégalement codant pour la protéine, est associé à une dyskinésie ciliaire primaire (PCD) (35). DNAI2 etforkhead box J1 sont des marqueurs cellulaires ciliés (36). Le troisième gène central, CALM1, est l’un desgènes codant la protéine calmoduline (37). Kim et al (38) ont mené des analyses génomiques à grande échelle pour le cancer du sein, et les résultats ont indiqué que, en tant que régulateur potentiel de la protéine kinase B, CALM1 était fortement exprimé dansphosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytique subunita-mutée cancer du sein., En outre, les protéines de liaison au calciquecalm1, la caluménine et la réticulocalbine 1 ont été significativement régulées dans les cellules tumorales irradiées, qui ont été soumises àhypoxie, ce qui indique que ces médiateurs jouent un rôle important dans la promotion de la survie des cellules tumorales pendant l’hypoxie (39). Semblable à DNAI2, CCDC114 est l’un des gènes associés à la PCD, dans lequel des mutations de perte de fonction résultent dans la PCD avec des malformations de latéralité impliquant des malformations cardiaques (40). L’absence ou la localisation d’un autre gène hub, DNAH5, est un marqueur caractéristique de l’anomalie ciliaire motile dans les polypes nasaux (41)., Les cinq gènes hub restants de la présente étude étaient RSPH9, RSPH4A, NDC80, TYMS et CCDC39. Yoonet al (42) a rapporté que le schéma de méthylation de theRSPH9 est un indicateur pronostique chez les patientsavec un cancer de la vessie invasif non musculaire. RSPH9 et RSPH4A sont des gènes de protéine de tête de radialspoke, dans lesquels des mutations provoquent une ciliarydyskinésie primaire avec des anomalies de paire centrale-microtubulaire (43). TYMS est une enzyme clé dans la synthèse denovo de la 2 ‘- désoxythymidine-5 ‘- monophosphate à partir de la 2 ‘- désoxyuridine-5 ‘ – monophosphate (44)., CCDC39 et CCDC40 ont été identifiés pour la première fois comme des mutations causales chez des patients atteints de dyyskinésie ciliaire primaire et sont susceptibles d’être impliqués dans le recrutement de la(des) glutamylase (s) de la tubuline aux flagelles (45), qui n’a pas été identifié comme étant associé au développement de NPC.

En conclusion, la présente étude a mené une analyse bioinformatique complète des deg qui peuvent être impliqués dans la progression du NPC. Les résultats peuvent fournir de nouveaux aperçus intotargets qui peuvent être utilisés pour l’étude future des mécanismes moléculaires sous-jacents NPC., Cependant, les fonctions spécifiques des gènes identifiés dans NPC devraient être confirmées par d’autres expériences moléculairesbiologiques.

Remerciements

ce n’est Pas le cas.

Financement

Aucun financement n’a été reçu.

disponibilité des données et du matériel

Les ensembles de données utilisés dans la présente étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

contributions des Auteurs

HMZ et QF pensé et conçu l’étude. HMZ, QF, LXQ, BLL, LY et XH ont effectué l’analyse bioinformatique. LXQ et BLL ont analysé les données. HMZ et QF ont écrit le manuscrit., LY andXH a examiné et vérifié le manuscrit. Tous les auteurs ont lu etapprouvé le manuscrit final.

éthique approbation et consentement àparticiper

Sans objet.

consentement du Patient à la publication

Sans objet.

intérêts divergents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas competinginterests.,ochore complexcomponent

TYMS

thymidylate synthetase

CCDC39

coiled-coil domain containing 39

PCD

primary ciliary dyskinesia

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