8.12.5.3 Toxicité Pulmonaire de l’Oxygène
la toxicité de l’Oxygène est une entité clinique chez les personnes (Gould et coll. 1972; Kapanci et coll. 1972). Les études cinétiques cellulaires sur les effets de la toxicité de l’oxygène chez les animaux nous ont donné trois observations potentiellement importantes: (1) le schéma général de réparation dans le poumon après une lésion alvéolaire diffuse, (2) le rôle critique de l’épithélium pulmonaire dans la réparation normale des tissus et (3) une indication de différences d’espèces potentiellement importantes.,
L’exposition des animaux pendant plusieurs jours à l’hyperoxie (95-100% de l’oxygène dans l’air inspiré) entraîne des lésions alvéolaires diffuses étendues. Une première observation faite dans l’étude des effets de l’hyperoxie sur la structure pulmonaire faisait référence aux effets cytotoxiques de l’oxygène (Evans et al. 1969). Il a été noté que l’oxygène était capable de supprimer la division cellulaire dans le poumon. Les indices de marquage ont diminué de façon significative dans les populations de cellules épithéliales et endothéliales de type II., Cependant, lorsque les animaux ont d’abord été exposés à des concentrations sublétales d’oxygène, puis autorisés à récupérer dans l’air, l’analyse de la cinétique des cellules pulmonaires a montré un modèle distinct de réparation (Adamson et Bowden 1974; Bowden et Adamson 1974). À partir de 2-3 jours après le retrait des souris d’un environnement hyperoxique, le nombre total de cellules se divisant dans le parenchyme alvéolaire a considérablement augmenté., L’Identification des cellules marquées a montré qu’une première explosion d’activité proliférative s’est produite dans la population de cellules épithéliales alvéolaires de type II, suivie quelque 24 h plus tard par une explosion proliférative des cellules endothéliales capillaires. Ce schéma de lésions cellulaires et de processus séquentiels de réparation est devenu un paradigme important pour les événements cellulaires à la suite de dommages alvéolaires diffus causés par plusieurs autres inhalants toxiques ou agents transmissibles par le sang, tels que le BHT (Adamson et al. 1977), le chlorure de cadmium (CdCl2) (Martin et Witschi 1985), le 3-méthylfurane (3-MF) (Haschek et al., 1984), et le méthylcyclopentadiényl manganèse tricarbonyle (MMT) (Hakkinen et Haschek, 1982). Il convient d’ajouter que dans toutes ces expériences, la réparation de l’épithélium alvéolaire ne s’est produite que lorsque les animaux n’ont plus été exposés à l’agent toxique et ont eu la possibilité de récupérer dans l’air.
Les effets néfastes de l’oxygène sur la division cellulaire dans le poumon ont été étudiés plus en profondeur dans plusieurs études ultérieures qui ont utilisé des modèles expérimentaux appropriés., Witschi et Cote (1977) ont déduit à partir de mesures biochimiques de la synthèse de l’ADN dans les poumons de souris traitées au BHT que la division, plutôt que le repos, des cellules épithéliales de type II pourrait être particulièrement vulnérable à la toxicité de l’oxygène. Ceci a été confirmé directement en constatant une diminution des indices de marquage des cellules de type II lorsque les poumons avec des populations de cellules de type II en prolifération active ont été soumis à une hyperoxie (Hackney et al. 1981; Haschek et coll. 1983)., En outre, il a été constaté que dans les poumons endommagés par un inhalant ou par un agent véhiculé par le sang et exposés à un environnement hyperoxique, l’oxygène peut interférer avec la prolifération des cellules épithéliales (Hackney et al. 1981; Haschek et coll. 1983). De toute évidence, un poumon endommagé est plus sensible à l’oxygène qu’un poumon normal, un facteur potentiellement important pour l’oxygénothérapie humaine. Malheureusement, les relations entre la blessure, le stade du processus de la maladie et les concentrations d’oxygène dans l’air inspiré sont complexes (Witschi et al. 1981).,
un résultat particulièrement important de l’interférence avec la prolifération des cellules épithéliales après une lésion alvéolaire diffuse est le développement de modifications fibrotiques dans tout le poumon (Haschek et Witschi 1979), qui peuvent persister jusqu’à 1 an et plus (Haschek et al. 1982; Witschi et coll. 1980). Il semble que l’interaction entre un épithélium alvéolaire intact et la population sous-jacente de fibroblastes est un élément crucial dans le contrôle du développement des changements fibrotiques (Adamson et Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody et coll. 1981)., On ne sait pas pourquoi les cellules alvéolaires de type II sont particulièrement vulnérables à l’oxygène. Un mécanisme d’action possible pour la toxicité de l’oxygène dans les cellules en Division pourrait être un retard mitotique, c’est-à-dire un allongement de la phase G2 du cycle cellulaire et une diminution substantielle de la fraction de croissance globale (Margaretten et Witschi, 1988).
un schéma différent de prolifération cellulaire se développe dans les poumons qui sont continuellement exposés à des concentrations d’oxygène non létal., Dans une atmosphère de 65 à 70% d’oxygène, les indices de marquage cumulatifs dans les poumons de souris mesurés au cours des 4 premières semaines étaient 4 à 8 fois plus élevés que chez les témoins. Les indices d’étiquetage sont ensuite tombés à environ le double de ceux des contrôles. Il est possible que cela reflète une adaptation similaire à celle observée chez les animaux exposés de façon chronique à l’ozone. Dans les voies respiratoires conductrices, le schéma était différent. Les indices d’étiquetage cumulatifs sont restés environ 25 fois plus élevés que dans les témoins pendant toute la durée de l’exposition, ce qui suggère un chiffre d’affaires continuellement élevé., Dès que les animaux ont été retirés de l’oxygène dans l’air, les indices de marquage dans la zone alvéolaire et dans les voies respiratoires ont diminué presque immédiatement pour atteindre les valeurs de contrôle (Lindenschmidt et al. 1986a, b).
L’analyse du schéma de prolifération cellulaire après une lésion pulmonaire induite par l’oxygène révèle que différentes espèces pourraient réagir de manière sensiblement différente au même inhalant toxique., Crapo et Tierney (1974) ont d’abord observé que les rats peuvent être rendus tolérants à 100% d’oxygène par un prétraitement avec des concentrations d’oxygène de 85%, alors que les souris et les hamsters ne développent généralement pas de tolérance s’ils sont préexposés à de faibles niveaux d’oxygène. Cela suggère que la réponse des rats pourrait être unique. Pour examiner cette possibilité, quatre espèces, rats, souris, hamsters et ouistitis, ont été exposées à 100% d’oxygène pendant 48 h., L’analyse du modèle de réplication cellulaire après l’élimination des animaux de l’oxygène a montré des différences significatives entre les rats d’un côté et les souris, les hamsters et les ouistitis de l’autre (Tryka et Witschi, 1991; Tryka et al. 1986). Les études de marquage cellulaire ont montré que chez le rat, la population cellulaire prédominante à régénérer après une lésion due à l’oxygène était la population cellulaire endothéliale capillaire. Cela concorde avec l’observation selon laquelle les dommages aux cellules endothéliales sont une caractéristique importante de la toxicité de l’oxygène pulmonaire chez le rat (Crapo et al. 1980)., Selon l’étendue globale de la lésion, les rats étaient également les espèces les plus sensibles à l’oxygène. Chez les souris, les hamsters et les ouistitis, la plupart des cellules incorporant de la thymidine étaient principalement des cellules épithéliales de type II (Tryka et Witschi, 1991; Tryka et al. 1986). La toxicité de l’oxygène chez l’homme se caractérise par des dommages initiaux importants à la population cellulaire alvéolaire de type II, suivis d’une prolifération de cette population cellulaire avec une certaine réparation de l’épithélium endommagé (Bachofen et Weibel 1977; Gould et al. 1972)., Les observations suggèrent que la réparation des blessures pourrait être spécifique à l’espèce et que la souris pourrait représenter un bon modèle pour étudier la toxicité de l’oxygène chez l’homme.