la nouvelle la semaine dernière qu’un deuxième patient pourrait avoir été guéri du VIH à l’aide d’une greffe de moelle osseuse d’un donneur ayant une résistance connue au VIH a attiré une nouvelle attention sur une mutation génétique que de nombreux chercheurs

Le CCR5 mutation delta 32, qui a été découvert il y a 20 ans, désactive le récepteur CCR5 à la surface des globules blancs., Le VIH utilise ce récepteur presque comme une clé it il se verrouille dessus pour entrer dans la cellule. Sans une version de travail de CCR5, le VIH est essentiellement verrouillé hors du système immunitaire de la personne. La mutation est la plus fréquente chez les personnes d’origine nord-européenne. Environ 10% des personnes en Europe et aux États-Unis ont hérité de ce de l’un de leurs parents, mais il est seulement protecteur dans le 1% qui sont homozygotes-ce qui signifie qu’ils ont hérité d’un gène muté de leurs deux parents. Des études ont montré que ces personnes sont 100 fois moins susceptibles de contracter le VIH si elles sont exposées au virus.,

à l’avenir, c’est peut-être la force motrice de la thérapie génique et des vaccins, mais la mutation a un passé tout aussi fascinant. Il est antérieur au VIH de milliers d’années, et les scientifiques ne peuvent pas s’entendre sur ses origines exactes. Il a également été au centre du débat éthique de l’année dernière sur un ensemble de jumeaux génétiquement modifiés en tant qu’embryons à l’aide de la technologie CRISPR.,

L’histoire ancienne de la Mutation CCR5 Delta 32

les généticiens disent que la mutation CCR5 delta 32 existait il y a 2 500 ans, mais à l’époque, elle ne s’est probablement produite que chez 1 Européen sur 20 000, contre 1 sur 10 aujourd’hui. Ils croient que certaines maladies virales ont fourni la pression de sélection nécessaire pour augmenter la fréquence de la mutation. En d’autres termes, il y avait des éclosions d’un virus qui était plus susceptible de tuer les personnes qui n’avaient pas cette mutation, laissant une proportion plus élevée de ceux qui en avaient pour vivre et se reproduire., À mesure que ce processus se répète de génération en génération, la mutation devient plus courante. Bien sûr, ce virus ne pouvait pas être le VIH, car il ne s’est développé que des siècles plus tard.

Certains chercheurs ont émis l’hypothèse que la peste bubonique était le coupable, mais c’est peu probable, parce qu’il a été causé par une infection bactérienne, pas un virus., La variole a également été suggérée, mais le regretté chercheur Christopher Duncan de l’Université de Liverpool pensait que c’était peu probable, car ce virus ne s’est développé que dans les années 1600 which ce qui, génétiquement parlant, n’était pas assez long pour avoir exercé autant de pression de sélection.

en 2005, Duncan et sa collègue Susan Scott ont utilisé la modélisation informatique pour déterminer quelles épidémies expliqueraient pourquoi la mutation se trouve en fortes concentrations en Europe et en Scandinavie, mais rarement près de la Méditerranée., Leurs recherches pointent vers les fléaux du Moyen Âge qui ont frappé L’Europe entre 1340 et 1660. Ils croyaient que ces fléaux étaient des épidémies récurrentes d’une fièvre hémorragique virale mortelle qui utilisait le CCR5 pour pénétrer dans le système immunitaire des ancêtres de l’Europe.

Duncan et Scott ont déclaré que cela explique une pression de sélection suffisante, car elle a eu un impact sur plusieurs générations et était mortelle à 100%. De plus, cela explique le schéma géographique de la mutation actuelle, car ces épidémies se sont poursuivies dans des endroits comme la Hongrie, la Pologne, la Russie, La Suède et Copenhague jusqu’aux années 1700.,

cependant, tous les chercheurs ne sont pas d’accord avec cette conclusion. D’une part, certains scientifiques croient que, comme la peste bubonique, les fléaux du Moyen Âge étaient bactériens et non viraux.

Une Plus Récente CCR5 Controverse

En novembre 2018, chercheur Chinois Il Jiankui, Ph. D., a annoncé la naissance de jumelles à partir d’embryons qui avaient été génétiquement modifiées pour ressembler à ceux avec le CCR5 mutation delta 32. Il s’agissait de la première naissance de sept couples séropositifs qui ont demandé des traitements de fertilité à He., Dans chaque couple, le père était séropositif et la mère séronégative. Il a déclaré à L’Associated Press qu’il avait modifié les embryons non pas pour les protéger contre le VIH de leurs pères (ce qui est hautement improbable), mais comme un moyen de les protéger contre le VIH plus tard dans la vie.

Il n’y a pas d’étude publiée sur ce travail, mais il a rapporté que l’un des jumeaux a deux gènes altérés, ce qui devrait la rendre résistante à la plupart des séropositifs. L’autre jumeau a un gène altéré, ce qui n’est pas suffisant pour la protection.,

la communauté scientifique internationale lui a vertement reproché cette recherche, qu’elle a jugée prématurée et inutile. D’une part, nous ne connaissons toujours pas tous les effets négatifs potentiels d’avoir des récepteurs CCR5 qui ne fonctionnent pas. Il y a des recherches, par exemple, qui suggèrent que les personnes avec la mutation sont plus sensibles au virus du Nil occidental.

l’édition génique peut également entraîner de nouveaux problèmes appelés effets « hors cible » qui pourraient changer d’autres choses sur la façon dont les embryons se développent., Personne ne sait encore quels pourraient être les effets imprévus de la désactivation du CCR5, bien que certaines recherches publiées le mois dernier aient révélé que cela modifiait le fonctionnement du cerveau chez la souris (cela améliorait en fait leur capacité motrice). Parce qu’il a modifié les embryons à un stade aussi précoce (avant le développement des spermatozoïdes et des ovules), tout effet hors cible serait transporté dans les générations suivantes. Comme Eric Topol, MD, le chef de Scripps Research Translational Institute en Californie, a déclaré à L’Associated Press: « c’est beaucoup trop prématuré. Nous avons affaire au mode d’emploi d’un être humain. C’est une grosse affaire., »

Il est difficile de savoir si Il a fourni suffisamment de consentement éclairé pour les parents quand il décrit le projet comme un potentiel vaccin contre le VIH. Beaucoup l’accusent également de faire cette expérience particulière pour prouver que l’édition génétique pourrait être faite plutôt que de résoudre un problème réel dans la vie des individus. Anthony Fauci, MD.,, directeur de L’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID), a déclaré au magazine Science: « il y a tellement de façons de vous protéger de manière adéquate, efficace et définitive contre le VIH que l’idée de modifier les gènes d’un embryon pour obtenir un effet que vous pourriez facilement faire de tant d’autres façons dans mon esprit, »

les patients de Londres et de Berlin

La Controverse sur ses études suggère qu’il faudra des années avant que les chercheurs traditionnels ne soient à l’aise d’utiliser la technologie d’édition génétique pour désactiver le gène CCR5 normal dans les embryons et créer une génération immunisée contre le VIH. Mais tous les regards sont toujours tournés vers cette mutation, car elle a joué un rôle clé dans le traitement reçu par les deux hommes que l’on pense maintenant avoir guéri du VIH.,

Les hommes-appelés respectivement le patient de Berlin et le patient de Londres-ont reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogènes comme traitement du cancer. Ces greffes sont conçues pour remplacer les cellules endommagées par une maladie, une infection ou une chimiothérapie par des cellules saines provenant d’un donneur afin que le corps du patient puisse essentiellement reconstruire son système immunitaire. Dans ces cas, les médecins ont choisi des donneurs avec la mutation CCR5 delta 32 dans l’espoir que lorsque le système immunitaire se reconstruira avec les nouvelles cellules, il pourra également combattre le VIH sans médicaments., Le traitement, cependant, est très intense, car il nécessite que les patients tuent d’abord les cellules de moelle existantes avec une chimiothérapie ou une radiothérapie et prennent des médicaments pour supprimer leur système immunitaire afin qu’il n’attaque pas les cellules donneuses.

Le patient de Berlin a été plus tard identifié comme Timothy Ray Brown et a été le VIH-sans médicaments pendant 12 ans. Brown, qui était traité pour la leucémie à l’époque, a frôlé la mort pendant son traitement et a même été plongé dans un coma médicalement induit à un moment donné.,

Les chercheurs ont essayé pendant des années de reproduire le succès qu’ils avaient eu avec Brown, mais le VIH a continué à revenir chez les patients suivants. Certains craignaient que le succès de Brown ne soit pas la preuve que la mutation CCR5 delta 32 était la clé pour traiter le VIH comme espéré, mais plutôt juste un coup de chance provoqué par des radiations intenses, presque mortelles.

puis, en mars 2019, les chercheurs ont annoncé le succès du patient de Londres (qui a demandé à ne pas être nommé). Il a reçu une greffe de moelle osseuse pour traiter le lymphome de Hodgkin. Son traitement était moins intense que celui de Brown, et il n’a jamais été aussi malade., Il est maintenant sans VIH sans médicaments depuis 18 mois. Le patient de London est l’un des 38 patients qui ont reçu un traitement similaire et qui sont actuellement suivis par un groupe de chercheurs. Un deuxième patient du groupe est séropositif depuis quatre mois.

alors que les experts sont impatients de voir comment ces patients se portent, il semble y avoir un consensus sur le fait que ce traitement est trop intense pour devenir commun, en particulier à une époque où les médicaments peuvent rendre le virus indétectable et intransmissible.,

Encore, le Londres de réussite du patient est importante, car elle prouve que le Brun était pas un hasard et, comme tel, il met l’accent mis de retour sur CCR5. Paula Cannon, Ph.D., microbiologiste moléculaire qui étudie le VIH à la Keck School of Medicine de L’Université de Californie du Sud, a déclaré au magazine Wired: « il y a un bon menu de choses que nous pourrions faire maintenant., Ce que ces deux patients nous ont montré, c’est qu’attaquer le réservoir de cellules infectées tout en fournissant de nouvelles cellules immunitaires brillantes et résistantes au VIH peut entraîner un remède. »

autres moyens potentiels de tirer parti de CCR5 Delta 32

Il existe déjà un médicament appelé maraviroc (Selzentry, Celsentri) qui simule la mutation en se liant au récepteur CCR5, ce qui empêche le VIH de le faire. Comme d’autres médicaments contre le VIH, cependant, ce médicament doit être pris tous les jours. Les chercheurs espèrent créer une version qui pourrait durer plus longtemps.,

deux thérapies géniques développées à l’aide d’outils d’édition génétique plus anciens font déjà l’objet d’essais chez l’homme. Ces traitements modifient les cellules immunitaires chez les personnes vivant avec le VIH pour détruire leurs récepteurs CCR5, ce qui rend les cellules modifiées résistantes au VIH. D’autres études utilisant des stratégies similaires avec les technologies CRISPR en sont encore aux phases antérieures. Des chercheurs de L’Université Temple ont également présenté certaines de leurs conclusions positives d’expériences avec des singes la semaine dernière.,

Il est également important de noter que le CCR5 delta 32 mutation ne protège pas contre l’infection à VIH. Un patient qui a reçu le traitement de la moelle osseuse s’est avéré plus tard avoir une forme de VIH appelée CXCR4-tropic, qui utilise un récepteur différent pour pénétrer dans les cellules. Les médecins ne savent pas si le patient a contracté ce type de virus après le traitement ou si certains patients hébergent une petite quantité de virus CXCR4-tropique qui commence à se multiplier lorsque d’autres types de VIH ne sont pas présents.,

c’est pourquoi la recherche sur le VIH se poursuit sur de nombreux fronts-de la thérapie génique aux essais de vaccins en passant par les nouvelles versions injectables de thérapies antirétrovirales qui pourraient fournir les mêmes résultats avec seulement une injection mensuelle-dont seulement certaines reposent sur la mutation CCR5 delta 32. Comme L’a dit Timothy Henrich, MD, chercheur sur le VIH à L’Université de Californie à San Francisco, Popular Science: « nous devons avoir de la patience. Il existe de nombreuses stratégies, et elles sont à un stade précoce. Nous n’avons pas besoin d’abandonner simplement parce que nous n’avons pas trouvé de remède évolutif et rentable pour tout le monde., Cela nous rappelle que le processus scientifique peut être lent, mais si fait correctement, nous pouvons faire des progrès. »