résumé et Introduction
des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX)-2 ont été développés dans l’espoir de produire des effets secondaires gastro-intestinaux (GI) moindres que les anti-inflammatoires non stéroïdiens conventionnels (AINS). Peu de temps après leur introduction sur le marché, les ventes de célécoxib et de rofécoxib ont considérablement augmenté., La majeure partie de ce résultat a été attribuée aux résultats de L’étude sur L’innocuité à long terme du célécoxib (CLASS) et des essais Vioxx Gastrointestinal Outcome Research (VIGOR). Cependant, plusieurs divergences ont été notées dans la présentation des résultats réels des essais soumis à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et ceux utilisés aux fins de publication dans des revues scientifiques. Ces questions ont été discutées par la suite par le biais de communications scientifiques. De plus, avec l’utilisation croissante de ces agents, des preuves de leurs effets indésirables apparaissent., Le présent examen vise à discuter des questions ci-dessus, en mettant l’accent sur les résultats des essais de classe et de vigueur.
Les AINS sont parmi les médicaments les plus couramment utilisés dans le monde. Ils agissent en inhibant la COX, une enzyme clé dans le métabolisme de l’acide arachidonique. L’enzyme COX catalyse les premières étapes de la conversion de l’acide arachidonique en divers eicosanoïdes, y compris les prostaglandines (PGs) et les thromboxanes. Un facteur majeur limitant leur utilisation est la toxicité gastro-intestinale, allant de la dyspepsie légère à l’ulcère peptique en passant par la perforation et les saignements., Cela résulte d’une perturbation induite par les AINS des activités protectrices de la PGE2 et de la prostacycline formée par la COX dans la muqueuse gastrique.
en 1990, Fu et ses collègues ont détecté une nouvelle protéine de COX dans les monocytes stimulés par l’interleukine, et un an plus tard, Kujubu et ses collègues ont identifié un gène avec une homologie considérable à COX-1. D’autres recherches ont démontré que cette nouvelle protéine COX-2 était une enzyme inductible avec une expression accrue dans l’inflammation. D’autre part, la COX-1 a été nommée enzyme « d’entretien » parce qu’elle était exprimée de manière constitutive, avec une présence relativement ubiquitaire., Il a également été reconnu comme la principale source de PGs cytoprotecteur dans la muqueuse gastrique. Étant donné que les AINS conventionnels inhibaient à la fois la COX-1 et la COX-2, on a postulé que l’efficacité des AINS (attribuable à l’inhibition de la COX-2) pouvait être obtenue sans toxicité gastro-intestinale (due à l’inhibition de la COX-1).
Cette prise de conscience a ravivé les efforts de l’industrie pharmaceutique pour produire un AINS sûr par inhibition sélective de la COX-2, et cette classe d’agents (célécoxib et rofécoxib) a été introduite en 1999., En octobre 2000, le célécoxib et le rofécoxib avaient des ventes dépassant 3 milliards de dollars aux États-Unis seulement et un volume de prescription supérieur à 100 millions pour la période de 12 mois se terminant en juillet 2000. En outre, les ventes de célécoxib à elles seules sont passées de 2623 millions de dollars en 2000 à 3114 millions de dollars en 2001. La majeure partie du crédit pour cette augmentation de plus de 80% des ventes pourrait être attribuée à une étude largement diffusée CLASS CLASS, publiée dans JAMA en 2000., L’impact de L’étude peut être mesuré à partir du fait qu’environ 30 000 réimpressions de CLASS ont été achetées à l’éditeur, et il a été cité plus de 10 fois plus fréquemment que tout autre article publié dans le même numéro. Non moins influent était un autre essai, VIGOR, un essai en double aveugle mené dans 301 centres dans 22 Pays. Ces deux essais ont conclu que les inhibiteurs de la COX-2 étaient associés à beaucoup moins d’effets indésirables que les AINS conventionnels.
ces conclusions sont-elles justifiées?, Les inhibiteurs de la COX-2 sont-ils vraiment supérieurs en termes de profil d’innocuité aux anciens AINS? Le présent examen résume le profil des effets indésirables des inhibiteurs de la COX-2, car de plus en plus d’effets indésirables (EIM) sont attribués aux inhibiteurs de la COX-2 avec leur utilisation croissante.