pharmacologie clinique

mécanisme d’Action

Losartan Potassium

L’angiotensine II , est un puissant vasoconstricteur, l’hormone vasoactive primaire du système rénine-angiotensine et un composant important dans la physiopathologie de l’hypertension. Il stimule également aldosteronesecretion par le cortex surrénalien., Le Losartan et son principal métabolite actif bloquent les effets vasoconstricteurs et sécréteurs de l’angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l’angiotensine II au récepteur the1 présent dans de nombreux tissus (par exemple, muscle lisse vasculaire, glande surrénale). Il y a également un AT2receptor trouvé dans beaucoup de tissus mais il n’est pas connu pour être associé à l’homéostasie cardiovasculaire.Ni le losartan ni son principal métabolite actif ne présentent d’activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1,et les deux ont une affinité beaucoup plus grande (environ 1000 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.,Les études de liaison in vitro indiquent que le losartan est un inhibiteur compétitif réversible du récepteur AT1. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus puissant en poids que le losartan et semble être un inhibiteur réversible et non compétitif du récepteur AT1.

ni le losartan ni son métabolite actif n’inhibent L’ECA (kininase II, l’enzyme qui convertit l’angiotensine Ito l’angiotensine II et dégrade la bradykinine), ni ne se lient ou ne bloquent d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire.,

Hydrochlorothiazide

l’Hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les thiazidiques affectent les mécanismes tubulaires rénaux de l’électrolytéréabsorption, augmentant directement l’excrétion de sodium et de chlorure en quantités approximativement équivalentes.Indirectement, l’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique, une augmentation de la sécrétion d’aldostérone, une augmentation de la perte urinaire de potassium et une diminution du potassium sérique., Le lien rénine-aldostérone étant médié par l’angiotensine II, l’administration d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des thiazidiques est inconnu.

pharmacodynamique

Losartan Potassium

le Losartan inhibe l’effet presseur des perfusions d’angiotensine II (ainsi que d’angiotensine I). Une dose de 100 mg inhibe l’effet presseur d’environ 85% au pic avec une inhibition de 25 à 40% qui persiste pendant 24 heures., L’élimination de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne un doublement à un triplement de l’activité de la rénine plasmatique et une augmentation conséquente de la concentration plasmatique de l’angiotensine II chez les patients hypertendus. Le Losartan n’affecte pasla réponse à la bradykinine, alors que les inhibiteurs de l’ECA augmentent la réponse à la bradykinine. Les concentrations d’Aldosteroneplasma diminuent après l’administration de losartan. Malgré l’effet du losartan surla sécrétion de testostérone, très peu d’effet sur le potassium sérique a été observé.,

l’effet du losartan est sensiblement présent en une semaine, mais dans certaines études, l’effet maximal s’est produit en 3 à 6 semaines. Dans les études de suivi à long terme (sans contrôle placebo), l’effet du losartan est apparu pour être maintenu jusqu’à un an. Il n ‘y a pas d’ effet de rebond apparent après un retrait brusque du losartan. Il n’y a pratiquement pas eu de changement de la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par losartan dans les essais contrôlés.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,

corticostéroïdes, ACTH ou glycyrrhizine (présent dans la réglisse) – épuisement électrolytique intensifié, en particulierhypokaliémie.

amines Presseuses (p. ex., noradrénaline) – diminution possible de la réponse aux amines presseuses, mais pas suffisante pour empêcher leur utilisation.

pharmacocinétique

Losartan Potassium

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage important. La biodisponibilité systémique du losartan est d’environ 33%., Les concentrations maximales moyennes d’oflosartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3-4 heures, respectivement. Alors que les concentrations maximumplasma du losartan et de son métabolite actif sont à peu près égales, L’ASC (zone sous la courbe) du métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan. Un repas ralentit l’absorption d’oflosartan et diminue sa Cmax mais n’a que des effets mineurs sur l’ASC du losartan ou sur l’ASC du themetabolite (diminution~10%). La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avecdes doses orales de losartan allant jusqu’à 200 mg et ne changent pas avec le temps.,

Distribution

Le volume de distribution du losartan et du métabolite actif est d’environ 34 litres et12 litres, respectivement. Le losartan et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques,principalement l’albumine, avec des fractions plasmatiques libres de 1,3% et 0,2%, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante sur la plage de concentration atteinte avec les doses recommandées. Des études chez le rat indiquent quele Losartan traverse mal La barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout.,

métabolisme

le Losartan est un agent actif par voie orale qui subit un métabolisme de premier passage substantiel par les enzymes du cytochrome P450. Il est converti, en partie, en un métabolite actif d’acide carboxylique qui est responsable de la plupart de l’antagonisme de récepteur de l’angiotensine II qui suit le traitement de losartan. Environ 14% d’une dose de losartan administrée par voie orale est convertie en métabolite actif. En plus de l’actifLe métabolite de l’acide carboxylique se forme plusieurs métabolites inactifs., Des études in vitro indiquent quecytochrome P450 2C9 et 3A4 sont impliqués dans la biotransformation du losartan en ses métabolites.

élimination

La clairance plasmatique totale du losartan et du métabolite actif est d’environ 600 mL/min et 50 mL/min, respectivement, avec une clairance rénale d’environ 75 mL/min et 25 mL / min, respectivement. La demi-vie déterminante du losartan est d’environ 2 heures et du métabolite est d’environ 6-9 heures. Après des doses uniques de losartan administrées par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine et environ 6% est excrétée dans l’urine en tant que métabolite actif., L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du losartan et de sonles métabolites. Après le losartan oral marqué au 14C, environ 35% de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 60% dans les fèces. Après une dose intraveineuse de losartan marqué au 14C, environ 45% de la radioactivité est récupérée dans l’urine et 50% dans les fèces. Ni le losartan ni son métabolite ne s’accumulent dans plasmaupon en doses répétées une fois par jour.

Hydrochlorothiazide

l’Hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est rapidement éliminé par les reins., Lorsque les concentrations plasmatiques ont été suivies pendant au moins 24 heures, on a observé que la demi-vie plasmatique variait entre 5,6 et 14,8 heures. Au moins 61% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 24 heures.L’Hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel.

Populations spéciales

gériatriques et sexe

La pharmacocinétique du Losartan a été étudiée chez les personnes âgées (65-75 ans) et chez les deux sexes.Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont similaires chez les personnes âgées et les jeunes., Les concentrations plasmatiques de losartan étaient environ deux fois plus élevées chez les femmes hypertendues que chez les femmes hypertendues, mais les concentrations du métabolite actif étaient similaires chez les hommes et les femmes.

Race

Les différences pharmacocinétiques dues à la race n’ont pas été étudiées .

insuffisance hépatique

Après administration orale chez des patients atteints de cirrhose alcoolique légère à modérée du foie, les plasmaconcentrations du losartan et de son métabolite actif ont été respectivement 5 fois et environ 1,7 fois supérieures à celles des jeunes volontaires masculins., Par rapport aux sujets normaux, la clairance plasmatique totale du losartan chez les patientsavec insuffisance hépatique était environ 50% plus faible et la biodisponibilité orale était environ doublée. La dose initiale inférieure de losartan recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ne peut pas être administrée en utilisant Hyzaar. Son utilisation chez ces patients comme moyen de titrage du losartan n’est donc pas recommandée .,

insuffisance rénale

Losartan

Après administration orale, les concentrations plasmatiques et L’ASC du losartan et de son métabolite actif sontaugmenté de 50 à 90% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 74 mL/min) ou modérée(clairance de la créatinine de 30 à 49 mL / min). Dans cette étude, la clairance rénale a été réduite DE55 à 85% pour le losartan et son métabolite actif chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.,

Hydrochlorothiazide

Après administration orale, L’ASC de l’hydrochlorothiazide est augmentée de 70 et 700% chez les patientsavec une insuffisance rénale légère et modérée, respectivement. Dans cette étude,la clairance rénale de l’Hydrochlorothiazide a diminué de 45 et 85% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée, respectivement.

utilisez les schémas thérapeutiques habituels de HYZAAR tant que la clairance de la créatinine du patient est plus grande que 30 mL / min., L’innocuité et l’efficacité de HYZAAR chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (créatininécarence inférieure à 30 mL/min) n’ont pas été établies .

Interactions médicamenteuses

Losartan Potassium

aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été trouvée dans les études sur le Losartan potassium avec l’Hydrochlorothiazide, la digoxine, la warfarine, la cimétidine et le phénobarbital. Cependant, il a été montré que la rifampine diminuait l’ASC du losartan et de son métabolite actif de 30% et 40%, respectivement., Le Fluconazole, inhibiteur du cytochrome P450 2C9, a diminué l’ASC du métabolite actif d’environ 40%, mais a augmenté l’ASC du losartan d’environ 70% après des doses multiples. La Conversion du métabolite actif de Losartan toits après administration intraveineuse n’est pas affectée par le kétoconazole, un inhibiteur ofP450 3A4.L’ASC du métabolite actif après le losartan oral n’a pas été affectée par l’érythromycine, un inhibiteur de P450 3A4, mais l’ASC du losartan a été augmentée de 30%.,

les conséquences pharmacodynamiques de l’utilisation concomitante du losartan et des inhibiteurs du P450 2C9 n’ont pas été examinées. Les sujets qui ne métabolisent pas le losartan En métabolite actif présentent un défaut rare et aspécifique dans le cytochrome P450 2C9. Ces données suggèrent que la conversion du losartan en son métabolite actif est principalement médiée par le P450 2C9 et non par le P450 3A4.,

études cliniques

Losartan monothérapie

réduction du risque D’accident vasculaire cérébral

L’étude LIFE était une étude multinationale en double aveugle comparant le losartan et l’aténolol chez 9193 patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG.Les Patients ayant subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les six mois précédant la randomisation ont été exclus.Les Patients ont été randomisés pour recevoir une fois par jour 50 mg de losartan ou 50 mg d’aténolol. Si l’objectif de pression artérielle(<140/90 mmHg) n’a pas été atteint, l’hydrochlorothiazide (12.,5 mg) a été ajouté en premier et, si nécessaire, le dosage du losartan ou de l’aténolol a ensuite été augmenté à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d’autres traitements antihypertenseurs (par exemple, augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide à 25 mg ou ajout d’un autre traitement diurétique, d’inhibiteurs calciques, d’alpha-bloquants ou d’agents à action centrale, mais pas D’inhibiteurs Acéinhibiteurs, d’antagonistes de l’angiotensine II ou de bêta-bloquants) ont été ajoutés au schéma thérapeutique pour atteindre la pression artérielle minimale.,

dans les efforts visant à contrôler la pression artérielle, les patients des deux bras de L’étude LIFE ont été coadministréshydrochlorothiazide la majorité du temps où ils prenaient le médicament à l’étude (73,9% et 72,4% des jours dans les bras thélosartan et aténolol, respectivement).

les patients randomisés, 4963 (54%) étaient des femmes et 533 (6%) étaient des Noirs. L’âge moyen était de 67 ans avec 5704 (62%) âge ≥65 ans. À l’inclusion, 1195 (13%) souffraient de diabète, 1326 (14%) de systolichypertension isolée, 1469 (16%) de maladie coronarienne et 728 (8%) de maladie cérébrovasculaire.,La pression artérielle moyenne initiale était de 174/98 mmHg dans les deux groupes de traitement. La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans. À la fin de l’étude ou lors de la dernière visite avant un critère d’évaluation primaire, 77% du groupe traité avec le losartan et 73% du groupe traité avec l’aténolol prenaient toujours le médicament à l’étude. Parmi les patients prenant encore le médicament à l’étude, les doses moyennes de losartan et d’aténolol étaient toutes deux d’environ 80 mg/jour, et 15% prenaient de l’aténolol ou du losartan en monothérapie, tandis que 77% recevaient également de l’hydrochlorothiazide(à une dose moyenne de 20 mg/jour dans chaque groupe)., La réduction de la pression artérielle mesurée au creux était similaire pour les deux groupes de traitement, mais la pression artérielle n’a été mesurée à aucun autre moment de la journée. À la fin de l’étude ou lors de la dernière visite avant un critère d’évaluation primaire, la pression artérielle moyenne était de 144,1/81,3 mmHg pour le groupe traité par le losartan et de 145,4/80,9 mmHg pour le groupe traité par l’aténolol .

Le critère d’évaluation principal était la première occurrence de décès cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral non mortel ou d’infarctus du myocarde non fatalmyocardique., Les Patients présentant des événements non fatals sont restés dans l’essai, de sorte qu’il y avait également unexamen du premier événement de chaque type même s’il ne s’agissait pas du premier événement (par exemple, un accident vasculaire cérébral consécutif à un infarctus du myocarde initial serait compté dans l’analyse de l’accident vasculaire cérébral). Le traitement par losartan a entraîné une réduction de 13% (p=0,021) du risque du critère d’évaluation primaire par rapport au groupe atenolol; cette différence était principalement le résultat d’un effet sur les accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels. Le traitement par losartanréduit le risque d’accident vasculaire cérébral de 25% par rapport à l’aténolol (p=0,001).,

Losartan Potassium-Hydrochlorothiazide

Les 3 études contrôlées de losartan et d’hydrochlorothiazide ont inclus plus de 1300 patients évaluant l’efficacité antihypertensive de diverses doses de losartan (25, 50 et 100 mg) et d’un traitement concomitantanthydrochlorothiazide (6,25, 12,5 et 25 mg). Une étude factorielle a comparé l’association delosartan / hydrochlorothiazide 50/12, 5 mg avec ses composants et le placebo. L ‘association oflosartan / hydrochlorothiazide 50/12, 5 mg a entraîné une réponse systémique/diastolique approximativement additive ajustée au placebo (15,5/9,0 mmHg pour l’ association contre 8.,5/5. 0 mmHg Pour la losartanalone et 7.0/3.0 mmHg Pour l’hydrochlorothiazide seul). Une autre étude a étudié la relation dose-réponse de diverses doses d’hydrochlorothiazide (6,25, 12,5 et 25 mg) ou de placebo sur un fond de losartan (50 mg) chez des patients insuffisamment contrôlés (pression artérielle diastolique assise 93-120 mmHg) sur le losartan (50 mg) seul., La troisième étude a étudié la relation dose-réponse de différentes doses de losartan (25, 50 et 100 mg) ou de placebo sur un fond d’hydrochlorothiazide(25 mg) chez des patients non contrôlés de manière adéquate (SiDBP 93-120 mmHg) sur l’hydrochlorothiazide (25 mg)seul. Ces études ont montré une réponse antihypertensive ajoutée au creux (24 heures après l’administration) de 12,5 ou 25 mg d’Hydrochlorothiazide ajoutés à 50 mg de losartan de 5,5 / 3,5 et 10,0 / 6,0 mmHg, respectivement.De même, une réponse antihypertensive a été ajoutée au creux lorsque le losartan 50 ou 100 mg a été ajouté à l’hydrochlorothiazide 25 mg de 9,0/5.,5 et 12,5/6.5 mm hg, respectivement. Il n’y avait pas de significatifeffet sur la fréquence cardiaque.

Il n’y a pas eu de différence de réponse chez les hommes et les femmes ou chez les patients de plus ou de moins de 65 ans.

Les patients noirs ont eu une réponse plus importante à l’hydrochlorothiazide que les patients non noirs et une réponse plus faible au losartan. La réponse globale à la combinaison était similaire pour les patients noirs et non noirs.,

Hypertension sévère (SiDBP ≥110 MmHg)

la sécurité et l’efficacité de HYZAAR En tant que traitement initial de l’hypertension sévère (définie comme une SiDBP moyenne≥110 mmHg confirmée à 2 reprises distinctes hors de tout traitement antihypertenseur) ont été étudiées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle de 6 semaines. Les Patients ont été randomisés au losartan et à l’Hydrochlorothiazide (50/12, 5 mg, une fois par jour) ou au losartan (50 mg, une fois par jour) et suivis pour déterminer la réponse à la pression sanguine. Les Patients ont été titrés à des intervalles de 2 semaines si leur SiDBP n’a pas atteint l’objectif(<90 mmHg)., Les Patients sous traitement combiné ont été titrés de losartan 50 mg/hydrochlorothiazide12, 5 mg à losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (titration simulée pour maintenir l’aveugle) tolosartan 100 mg / hydrochlorothiazide 25 mg. Les Patients sous monothérapie ont été titrés de losartan 50 mg à losartan 100 mg à losartan 150 mg, selon les besoins. Le critère d’évaluation principal était une comparaison à 4 semaines des patients ayant atteint l’objectif de pression artérielle diastolique (Auge SiDBP <90 mmHg).

L’étude a inclus 585 patients, dont 264 (45%) femmes, 124 (21%) noirs et 21 (4%) ≥65 ans d’âge., La pression artérielle moyenne à l’inclusion pour la population totale était de 171/113 mmHg. L’âge moyenétait de 53 ans. Après 4 semaines de traitement, le SiDBP moyen était inférieur de 3,1 mmHg et le SiSBP moyen était inférieur de 5,6 mmHg dans le groupe traité par HYZAAR. En conséquence, une plus grande proportion des patients onHYZAAR a atteint la pression artérielle diastolique cible (17,6% pour HYZAAR, 9,4% pour losartan; p=0,006).Des tendances similaires ont été observées lorsque les patients ont été regroupés en fonction du sexe, de la race ou de l’âge (<, ≥ 65).,

Après 6 semaines de traitement, un plus grand nombre de patients ayant reçu le traitement combiné ont atteint la pression diastolique cible que ceux ayant reçu le traitement en monothérapie (29,8% contre 12,5%).