conférencier: dans cette vidéo, nous allons examiner les antibiotiques bêta-lactamines. Les lactames sont techniquement des amides, mais ils sont différents des amides typiques. Regardons d’abord un amide typique. Nous savons que la seule paire d’électrons sur l’azote n’est pas localisée à l’azote, elle est délocalisée, elle participe à la résonance. Lorsque nous avons dessiné la structure de résonance pour un amide, cet oxygène supérieur obtient ici une charge formelle négative, et ce serait une double liaison entre le carbone et les nitrogènes. Permettez-moi d’aller de l’avant et de dessiner dans nos groupes., Cela donnerait le nitrogena plus une accusation formelle. Si nous regardons la structure de résonance à droite et que nous pensons à l’état d’hybridation de l’azote dans cette structure de résonance, C’est évidemment Sp2 hybridé ici, indiquant que l’azote est Plan. Dans un amide idéal, l’azote planaire donne le meilleur chevauchement des orbitales. Cela permet à cette seule paire d’électrons d’être délocalisée, ce qui augmente l’électrondensité autour de notre carbone carbonyle, ce qui rend notre carbone carbonyle moins électrophile, et donc moins réactif. Nous avons dit que c’est pourquoi les amidesont généralement non réactifs ici., C’est un amide idéal. Il y en a un spécial dans la pénicilline, un amide dans un anneau,que nous appelons un lactame. Regardons la structure générale de la pénicilline ici, ou un dérivé de la pénicilline, car vous pouvez changer le dérivé en changeant le groupe R. Vous pourriez changer en amoxicilline ou ampicilline ou quelque chose comme ça. Vous cherchez notre anneau de lactame, c’est un amide dans un anneau, et nous pouvons voir que voici notre lactame. Si nous voulions classer ce lactame, le carbone à côté du thecarbonyle est le carbone alpha. Le carbone à côté de cela est le carbone bêta, puis nous frappons l’azote., C’est pourquoi nous l’appelons un anneau bêta-lactame. Pendant la Seconde Guerre mondiale, il y avait un énorme effort pour synthétiser la pénicilline. Les chimistes ne connaissaient pas la structure exacte, mais évidemment, si vous pouviez le faire, ce serait une aide énorme dans l’effort de guerre. On savait que la pénicilline était facilement hydrolysée dans l’acide ou dans la base, et donc certains chimistes pensaient qu’un anneau de lactame ne pouvait pas être présent parce que la résonance est si forte dans les amides qu’elle devrait diminuer la réactivité, et il ne devrait pas être si facile de l’hydrolyser. Cependant d’autres chimistes comme R. B., Woodward a favorisé la structure bêta-lactame, et bien sûr ces chimistesproved pour être correct. Woodward pensait que cet arrangement intéressant en pénicilline de ces deux anneaux, laissez-moi aller de l’avant et vous montrer ces deux anneaux ici. Nous avons un anneau à quatre membres, qui est notre bêta-lactame, et puis nous avons, si vous pensez à cet anneau comme séparé ici sur la droite, un anneau à cinq membres. C’est un système à quatre cinq anneaux fusionnés. Si vous regardez la structure du modèle dont j’ai pris une photo ici à gauche, vous pouvez voir que ce système à quatre cinq anneaux fusionnés empêche l’azote d’être Plan., Laissez-moi aller de l’avant et mettre en évidence certains de ces atomes ici. Ce bleu de l’atome est de l’azote. Ensuite, nous pouvons voir que nos carillons ici sur la gauche,et puis il y a notre système de quatre cinq anneaux. En pensant à cet azote, en regardant cette géométrie ici, vous pouvez voir que cette liaison est en hausse, cette liaison est en hausse un peu. Ce n’est certainement pas un planarnitrogen ici, et parce que ce n’est pas planaire vous n’allez pas obtenir le même genre de stabilisation de résonance dont nous avons parlé ici., L’azote ne peut pas donner une densité électronique élevée à notre carbone carbonyle à cause de ce système à quatre cinq anneaux, les orbitales ne se chevauchent pas assez bien. Parce qu’il n’y a pas autant de donation de densité électronique à notre carbone carbonyle,cela va rendre ce carbone carbonyle plus partiellement positif, plus électrophile et donc plus réactif. C’est l’une des raisonsque ce bêta-lactame s’est avéré être facilement hydrolysé. Une autre raison pour laquelle cettebéta-lactame peut se casser est due à une déformation annulaire ou à une déformation angulaire. Jetons un coup d’œil à ce système de quatre cinq anneaux fusionnés une fois de plus., Laissez-moi aller de l’avant et utiliser du noir pour que nous puissions voir de quoi nous parlons ici. Voici notre bêta-lactame, je vais le dessiner ici. Vous pouvez voir l’azote en bleu. Notre bague à quatre membres. Si nous pensons à l’état d’hybridation de, disons ce carbone ici, ce carbone est lié à quatre atomes, c’est SP3 hybridé. L’angle de liaison idéal pour le carbone hybridé SP3 est de 109,5 degrés, c’est l’idéal. Nous pouvons voir que nous sommes loin del’idéal dans cette situation. Je ne sais pas exactement ce que c’est mais c’est certainement moins que 109.5., Si nous pensons à ce que c’est un carré,il pourrait être plus proche de 90 degrés, quelque part là-dedans. Un angle de liaison de quelque part autour de 90 degrés, ou quelque part près de lui, je suis sûr que ce n’est pas exactement 90 degrés, est un écart par rapport à cet angle de liaison idéal de 109,5. Plus vous vous écartez de109. 5 plus il y a de tension, vous appelez cette tension d’anneau ou tension d’angle. Lorsque vous faites un ensemble de modèles, vous pouvez réellement sentir ces liens se plier,et cela vous donne une idée de la souche présente, ce qui rend ce modèle afin que vous puissiez réellement ressentir cette souche d’angle., La meilleure façon d’alleviatethat angle souche serait de briser l’anneau, youcould hydrolyze votre amide. Vous pourriez casser la bague ici et vous pourriez voir que c’est ce que j’ai dessiné ici à droite. Nous avons hydrolysé notre amide, nous avons soulagé cette contrainte d’angle. En regardant l’angle maintenant, cet angle a augmenté, il n’est plus autour de 90, il a définitivement augmenté, il s’est rapproché de notre angle de liaison idéal de 109.5. C’est l’idée d’anglestrain ou de souche annulaire., L’ouverture de l’anneau allège cette contrainte et rapproche votre angle de liaison de la valeur idéale, si nous pensons uniquement à ce carbone, par exemple, étant hybridé Sp3. Nous avons ces deux facteurs qui rendent l’anneau bêta-lactame très réactif. L’un est qu’il n’y a pas autant de stabilisation de la résonance et l’autre est la tension annulaire. Les deux choses se sont combinées pour rendre cela extrêmement réactif. Jetons un coup d’oeil à lemécanisme d’action de la pénicilline., Ici, nous avons notre dérivé de pénicilline, et ici, nous avons l’enzyme peptidase Trans, qui est une enzyme dans les bactéries qui est utilisée pour construire les parois cellulaires de cette bactérie. C’est l’enzyme active ici, et nous pouvons voir que l’enzyme active a un OH dessus. Ce OH va fonctionner comme un nucléophile, et il va attaquer notre carbone carbonyle ici sur notre anneau bêta-lactame. Nous savons que ce carbonylcarbone est plus électrophile que pour la plupart des amides, et nous savons également qu’il y a une déformation significative de l’angle ringor ici., C’est en fait la partie réactive de notre molécule dérivée de la pénicilline. Le nucléophile attaque l’électrophile, et ces appareils électroniques vont se bloquer sur votre oxygène. Ensuite, lorsque vous reformez le carbonyle, ces électrons se déplaceront pour reformer le carbonyle, ce qui donnera un coup de pied à ces électrons sur l’azote. C’est à peu près juste une méthode de substitution acyle nucléophile. Nous allons casser l’amide, et allons-y etafficher le produit ici. Qu’arriverait-il? Eh bien, permettez-moi de mettre en évidence certains de ces atomes sowe peut suivre le long. Cet oxygène ici est cet oxygène., Et ce carbone ici est ce carbone ici. Nous avons rompu le lien entre le carbone et l’azote. Ce serait cet azote ici, laissez-moi aller de l’avant et encercler. Et cet azote a ramassé un proton dans le processus. Le fait est que nous avons maintenant désactivé l’enzyme. C’est maintenant une enzyme désactivée. Il n’y a plus ce OH gratuit ici. S’il est désactivé, il ne peut pas construire de parois cellulaires pour les bactéries, et si les bactéries ne peuvent pas construire de parois cellulaires, cela signifie que notre système immunitaire peut combattre tout type d’infection bactérienne sans paroi cellulaire., C’est l’idée derrière le fonctionnement des antibiotiques bêta-lactamines comme la pénicilline. Ils empêchent les bactéries de construire des parois cellulaires et notre système immunitaire peut faire le reste. Tout se résume à penser à la chimie de cet anneau bêta-lactame.