en octobre 2004, la Federal Drug Administration (FDA) a publié un avertissement d’étiquette « boîte noire” indiquant que l’utilisation de certains antidépresseurs pour traiter le trouble dépressif majeur (TDM) chez les adolescents peut augmenter le risque d’idées et de comportements suicidaires., L’avertissement est venu peu de temps après l’homologue britannique de la FDA, L’agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA), a conclu que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) à l’exception de la fluoxétine (Prozac) ne devraient pas être utilisés pour traiter les adolescents atteints de troubles dépressifs majeurs.

la recommandation de 2003 de la MHRA, basée sur un rapport du groupe d’experts du Comité de sécurité des médicaments, indique qu’à l’exception de la fluoxétine, les ISRS n’ont pas été jugés efficaces dans les essais cliniques randomisés ., De plus, le groupe a également remarqué un risque accru de comportements suicidaires chez les patients adolescents traités avec des ISRS et a jugé que l’équilibre des risques et des avantages ne favorisait pas l’utilisation des ISRS pour les adolescents atteints de TDM. Seule la fluoxétine a montré des avantages thérapeutiques significatifs; la fluvoxamine (Luvox) manquait de preuves pour justifier une analyse coûts-avantages.

l’enquête de la MHRA sur l’innocuité des ISRS dans le traitement des adolescents atteints de troubles dépressifs majeurs a eu lieu par hasard., En évaluant la demande de GlaxoSmithKline pour approuver l’utilisation de la paroxétine (Paxil) pour traiter les adolescents atteints de trouble obsessionnel compulsif (TOC) et de trouble d’anxiété sociale, la MHRA a demandé toutes les données, y compris les essais non publiés de GlaxoSmithKline. Un examen des données a montré que le taux de tentatives de suicide était plus élevé chez les adolescents prenant de la paroxétine pour une MDD que dans le groupe contrôlé par placebo . La MHRA a ensuite lancé une enquête plus large sur la sécurité des ISRS et a demandé toutes les données aux sociétés pharmaceutiques., C’est cette méta-analyse des éléments de preuve nouvellement découverts qui a conduit le groupe de travail d’experts à formuler sa recommandation . En réponse à la recommandation de la MHRA, la FDA a lancé sa propre enquête pour déterminer s’il existait un risque accru de suicide chez les patients pédiatriques atteints de MDD traités par ISRS .

une différence significative entre l’étude de la FDA et celle de la MHRA était que la FDA a effectué une reclassification indépendante de la suicidalité., Étant donné que les essais originaux n’étudiaient pas explicitement le lien entre les ISRS et les comportements suicidaires, la FDA craignait que les données n’utilisent pas de mesures cohérentes de la suicidalité dans les essais. Un groupe de 10 suicidologues pédiatriques organisé par L’Université Columbia a mené une reclassification indépendante et aveugle. La conclusion de cette méta-analyse utilisant les données reclassifiées était que l’utilisation de tous les antidépresseurs augmentait les risques de suicide chez les patients pédiatriques atteints de TDM ., En conséquence, la FDA a publié un avertissement de boîte noire pour les neuf antidépresseurs citalopram (Celexa), fluvoxamine (Luvox), paroxétine (Paxil), fluoxétine (Prozac), sertraline (Zoloft), venlafaxine (Effexor), mirtazapine (Remeron), néfazodone (Serzone) et bupropion (Wellbutrin).

la boîte noire est l’avertissement le plus sévère que la FDA peut placer sur un médicament à moins d’une interdiction pure et simple. Le texte en gras apparaît au début de la notice accompagnant chaque prescription, avertissant que l’utilisation d’antidépresseurs chez les enfants et les adolescents peut augmenter le risque de suicide., Il indique également que, à l’exception de la fluoxétine pour le MDD et le TOC et de la sertraline et de la fluvoxamine pour le TOC, les antidépresseurs ne sont pas approuvés pour les patients pédiatriques. Les avertissements de boîte noire interdisent également la diffusion de « publicités de rappel” (c.-à-d. des publicités mentionnant le nom des médicaments, mais pas leurs indications). Avec un avertissement de boîte noire, un guide de médicament du patient accompagne chaque ordonnance ou recharge pour un antidépresseur . Le guide avertit que le risque de suicide d’un enfant ou d’un adolescent peut augmenter en raison de la prise d’antidépresseurs pour traiter la TDM., En mai 2006, la FDA a élargi l’avertissement pour inclure 36 antidépresseurs et a relevé l’âge des patients potentiellement vulnérables de 18 à 24 ans .

preuves

La principale difficulté de la FDA était de déterminer quelle Politique de santé publique adopter en l’absence de preuves solides; des données fiables et cohérentes sur les effets des antidépresseurs, en particulier en ce qui concerne la suicidalité, sur les patients pédiatriques atteints de TDM étaient et continuent d’être rares.,

bien que la méta-analyse de la FDA des données fournies par les fabricants pharmaceutiques indique que le risque de suicidalité pour les 9 antidépresseurs dans les essais MDD étaient 1,37 (citalopram) à 8,84 (venlafaxine à libération prolongée) fois plus élevé que pour le placebo, un certain nombre d’autres études montrent des résultats différents . Dans une étude écologique comparant les taux de suicide aux taux de prescription d’antidépresseurs au niveau du comté aux États-Unis, les chercheurs ont constaté que des taux de prescription d’antidépresseurs plus élevés étaient corrélés à des taux de suicide plus faibles chez les enfants ., Une autre étude basée sur la population sur le risque de suicide au cours de la phase initiale du traitement antidépresseur chez 65 103 patients (non limités aux enfants) n’a pas montré de risque élevé de suicide ou de tentatives de suicide ayant entraîné une hospitalisation . Plus récemment, une méta-analyse a révélé que l’utilisation de la fluoxétine pour traiter les patients pédiatriques atteints de MDD n’augmentait ni ne diminuait significativement le risque de suicidalité .,

en plus du coût inconnu de l’augmentation du risque de suicidalité, il existe des preuves contradictoires quant à l’efficacité des antidépresseurs dans le traitement des patients pédiatriques atteints d’un trouble dépressif majeur. La fluoxétine approuvée par la FDA pour le traitement pédiatrique de la MDD, et un certain nombre d’études offrent des preuves à l’appui . Néanmoins, une étude sur la sertraline—un médicament non approuvé PAR LA FDA pour traiter la dépression pédiatrique-a démontré qu’elle surpassait les placebos dans un essai clinique randomisé .,

avec des preuves limitées, la FDA doit déterminer si les avantages thérapeutiques des antidépresseurs pour le traitement de la MDD pédiatrique l’emportent sur le coût d’un risque élevé apparent de suicidalité. Le dilemme est aigu: ne rien faire pourrait exposer les adolescents et les enfants qui prennent des antidépresseurs à un risque accru de suicidalité pour des bénéfices thérapeutiques peut-être maigres, mais une mise en garde prématurée sur le danger des antidépresseurs pourrait également décourager un traitement si nécessaire pour les patients atteints de trouble dépressif majeur pédiatrique.,

en effet, deux études récentes identifient certaines préoccupations avec l’avertissement de la boîte noire de la FDA sur les antidépresseurs. L’un des principaux objectifs de la mise en garde sur l’étiquette était d’assurer une plus grande surveillance des patients pédiatriques pendant les premières étapes du traitement antidépresseur. Dans une étude post-avertissement, les chercheurs ont découvert que la fréquence des contacts entre les patients et les cliniciens n’augmentait pas .

plus inquiétant encore est la possibilité que l’AVERTISSEMENT DE LA FDA ait pu conduire à une baisse imprévue des diagnostics et des traitements de dépression., Dans une étude de 2009, les chercheurs ont signalé qu’entre 2004 (l’année de l’émergence de l’avertissement de boîte noire) et 2007, il y avait une baisse substantielle du nombre de cas de TDM diagnostiqués à l’échelle nationale, contrairement aux projections basées sur des données historiques . L’avertissement a non seulement probablement affecté les cas pédiatriques, mais a également eu un effet de contagion sur les cas adultes et gériatriques.

la même étude a également noté que, bien que l’utilisation d’antidépresseurs pour traiter le trouble dépressif majeur ait diminué, il n’y avait pas eu d’augmentation correspondante des traitements de substitution., Les Patients de tous âges atteints de TDM, il semble, sont moins susceptibles d’être diagnostiqués avec la maladie et sont moins susceptibles de recevoir des traitements adéquats depuis l’introduction de l’avertissement de boîte noire. En outre, un examen récent des données sur le suicide chez les adolescents du Centre national de prévention et de contrôle des blessures montre que, contrairement à la tendance à la baisse avant 2003, il y a eu une augmentation significative de la mortalité due au suicide chez les adolescents entre 2003 et 2005 ., Bien que l’on ne puisse pas établir avec certitude un lien de causalité entre l’introduction de l’avertissement de la boîte noire et l’augmentation du nombre de suicides chez les adolescents, les données soulèvent de sérieuses préoccupations quant aux conséquences involontaires de l’AVERTISSEMENT DE LA FDA.

analyse

on peut s’interroger sur la sagesse de la décision de la FDA d’émettre un avertissement de boîte noire sur la base de preuves limitées à la fois sur le risque de suicide et sur l’efficacité des antidépresseurs dans le traitement de la MDD., La question de politique la plus importante est de savoir ce qu’un organisme de réglementation devrait faire lorsqu’une décision politique urgente doit être prise en l’absence de preuves de qualité .

dans sa défense du théisme, le philosophe américain William James soutient dans la volonté de croire que les décisions ne doivent pas toujours être prises sur la base de preuves . En effet, dans certaines circonstances, il ne serait pas irrationnel de prendre des décisions en l’absence de preuves à l’appui., Pour James, les circonstances qui justifient de prendre des décisions non fondées sur des preuves doivent satisfaire à trois conditions: elles doivent être vivantes, forcées et importantes. Une décision vivante est une décision dans laquelle le choix ou l’hypothèse contient un certain appel, si petit soit-il. Une décision forcée est une décision qui ne peut être évitée. James suggère que l’impératif de « choisir entre sortir avec votre parapluie ou sans” n’est pas une décision forcée; on peut simplement éviter de prendre une décision en ne sortant pas. Une disjonction logiquement exhaustive telle que « soit être théiste ou non” force une décision., Enfin, une décision capitale est une décision qui implique un enjeu important.

Le dilemme auquel est confrontée la FDA satisfait aux trois conditions. Il vivait dans le sens où un large éventail de résultats coûts-avantages de la prescription d’antidépresseurs aux patients pédiatriques atteints de TDM étaient tous plausibles à la lumière d’un quasi-vide de preuves. Selon la vision de James du raisonnement pragmatique, le manque de support probant signifierait que la croyance pour et la croyance contre l’utilisation d’antidépresseurs pour traiter en toute sécurité les patients pédiatriques MDD étaient tous deux également rationnels., Avertir ou ne pas avertir constitue un dilemme logiquement exhaustif. La FDA n’aurait pas non plus pu éviter la décision. Enfin, les enjeux de la décision étaient évidemment élevés.

la FDA était confrontée à un dilemme dans lequel il était épistémiquement défendable de prendre une décision fondée sur l’absence de preuve. Mais sa décision était-elle moralement défendable? En faisant une recommandation publique, la FDA a miné la neutralité probante dans l’opportunité de traiter la MDD pédiatrique avec des antidépresseurs. L’avertissement devient maintenant, en soi, une” preuve  » même si la décision de la FDA n’était pas fondée sur des preuves.,

Une voie moralement préférable aurait pu être de présenter clairement le manque de preuves et de réitérer la rationalité de l’un ou l’autre choix. Permettre aux individus de prendre leurs propres décisions démontre un respect pour de multiples options rationnelles dans un contexte de rareté des preuves.