la diabetes mellitus (DM) tipo 2 y la demencia son dos afecciones altamente prevalentes en la actualidad y probablemente interrelacionadas. Por lo tanto, el término diabetes tipo 3 se ha propuesto para tratar de proporcionar una visión que integra los mecanismos patogenéticos potenciales compartidos por la DM y la enfermedad de Alzheimer (EA).1-3

evidencia epidemiológica significativa relacionada con DM y demencia se ha acumulado en la última década.,1-3 según un metaanálisis completo reciente, los pacientes con DM tienen un riesgo relativo de 1,464 de sufrir EA. Se ha informado de un mayor impacto de la diabetes en la demencia en personas que también tienen una predisposición genética, y también cuando la diabetes se diagnostica más temprano en la vida. El impacto es menor en los grupos mayores, pero la diabetes sigue siendo un factor de riesgo incluso en personas de 85 años.,5 cabe señalar que los estudios epidemiológicos actuales no fueron especialmente diseñados para evaluar la relación entre la diabetes y la demencia, y por lo tanto tienen algunas limitaciones que se espera que se resuelvan con la evidencia futura del estudio de Diabetes tipo 2 de Edimburgo.,6

Se han propuesto varias hipótesis para explicar la relación entre la DM y la demencia, desde el efecto de la propia hiperglucemia aguda (que puede afectar la memoria de trabajo y la atención) hasta el efecto de la hiperglucemia crónica, que puede causar y agravar la enfermedad macrovascular, más relacionada con la demencia vascular y la enfermedad microvascular.1-3 la hiperglucemia crónica también puede implicar un aumento del estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y producción de productos finales de glicación avanzada.,2

una teoría muy interesante considera la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina como un posible factor de riesgo para la EA, ya que pueden causar apoptosis neuronal y promover la formación de depósitos extracelulares de β-amiloide.1-3 en condiciones normales, el exceso de β-amiloide puede eliminarse a través de la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas (que disminuye si existe resistencia a la insulina) o por un proceso de degradación en el que está involucrada la enzima degradante de la insulina (IDE). Si existe hiperinsulinemia periférica crónica, el transporte de insulina a través de la barrera hematoencefálica disminuirá., Esto es importante porque, entre otros efectos en el cerebro, la insulina promueve el aprendizaje y la memoria a largo plazo, estimula la expresión de la acecilcolinesterasa responsable de la acetilcolina y disminuye la fosforilación de las proteínas tau.7,8 la insulina activa los IDE y, cuando los niveles efectivos de insulina son bajos, la activación del IDE puede ser menor, y por lo tanto puede ocurrir una mayor acumulación dañina de β-amiloide.2 así, la posible diabetes 3 se definiría como la condición que ocurre cuando la hiperinsulinemia en respuesta a la resistencia a la insulina conduce a una disminución de la insulina cerebral y una mala regulación de la EID., El β-amiloide se acumularía debido a su degradación disminuida por el IDE, entre otros mecanismos.2,9

en cuanto al potencial papel protagónico de la hipoglucemia en el deterioro cognitivo, cabe destacar que se trata de un tema controvertido y generalmente bidireccional. Por lo tanto, mientras que la hipoglucemia recurrente parece promover el deterioro cognitivo, las personas que ya tienen deterioro cognitivo tienen mayor dificultad para lograr un control estable de la diabetes y, por lo tanto, experimentan más episodios hipoglucémicos.,2

con respecto al control de la DM, se ha reportado una mejoría moderada en el aprendizaje de la memoria y una mejoría menos marcada en las habilidades motoras complejas tres semanas después del logro de un buen control glucémico. Por el contrario, los niveles más altos de hemoglobina glucosilada se asocian a un peor rendimiento cognitivo y una mayor dificultad para las funciones ejecutivas.2 Sin embargo, los resultados del subestudio ACCORD-MIND no apoyan el tratamiento intensivo como estrategia para mejorar la cognición.,10

actualmente no existe un acuerdo sobre la clase de fármacos a utilizar para el control de la diabetes con el fin de lograr una posible prevención de la EA o para retrasar la pérdida cognitiva cuando ésta ya existe, pero el uso de fármacos que no causan hipoglucemia parece lógico. Por lo tanto, se han notificado resultados contradictorios con la metformina. Se han reportado tanto resultados positivos (la metformina puede contrarrestar los cambios estructurales en la proteína tau en las células nerviosas de ratones)11 como resultados negativos (el fármaco puede aumentar la producción de β-amiloide a través de la desregulación de la β-secretasa)12., En estudios poblacionales, el uso crónico de metformina se ha asociado a un aumento del riesgo de demencia, pero no se ha podido establecer una relación causal entre ambos.13 Las Glitazonas, como fármacos que disminuyen la resistencia a la insulina, podrían tener un efecto neuroprotector, pero los primeros resultados interesantes, incluso en humanos, no se han confirmado en el reciente estudio ACCORD-MIND, y rosiglitazona puede incluso estar asociada a resultados negativos.,14 Los agentes Incretinos (análogos de GLP-1 e inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4), debido a sus características, especialmente su seguridad en términos de hipoglucemia, parecen tener una clara probabilidad de ser beneficiosos para prevenir la pérdida cognitiva, pero se necesitan estudios confirmatorios.2 finalmente, se está explorando el potencial de la insulina intranasal para lograr los efectos positivos atribuidos a la insulina en el sistema nervioso central sin riesgo de hipoglucemia e hiperinsulinemia periférica prolongada., Por esta vía, la insulina llega directamente al sistema nervioso central sin limitación desde la barrera hematoencefálica. Ahora se conocen los resultados de un estudio piloto del uso diario de un inhalador nasal de insulina durante cuatro meses, realizado después de que se encontraron resultados alentadores en animales. El fármaco estabilizó o mejoró la cognición, la función y el metabolismo cerebral de la glucosa en adultos con deterioro cognitivo leve amnésico y EA leve a moderada.,15 El estudio mostró que el tratamiento con 20 unidades de insulina mejoró la memoria retardada y apoya la realización de futuros ensayos con insulina intranasal en un mayor número de participantes.15 Además, en un estudio publicado recientemente, la mejora de la cognición también parece estar relacionada con la capacidad de la insulina para lograr una vasodilatación selectiva, mejorando así el flujo sanguíneo en determinadas áreas del cerebro relacionadas con las funciones cognitivas. Si se confirma este mecanismo de acción, sería una variable mensurable para evaluar y supervisar el resultado.,16 en cuanto a la seguridad del procedimiento, la insulina nasal no parece afectar a los niveles de glucosa en sangre o de insulina periférica.

Con base en lo anterior, parece razonable recomendar a los médicos que evalúen específicamente la cognición en pacientes con DM.17 Por lo tanto, la idea de incluir el mini examen del estado mental en el examen anual de los pacientes no parece ser una locura.2

En resumen, parece existir una asociación epidemiológica entre la DM y la demencia, y aunque su existencia es más evidente para la demencia vascular, también se ha reportado para la EA., La EA podría estar condicionada, entre otros mecanismos, por una resistencia cerebral a la insulina que podría denominarse diabetes tipo 3. Hoy en día, la contribución potencial de la insulina intranasal para contrarrestar este problema es uno de los mecanismos que están creando más expectativa en el campo de futuros tratamientos para la EA.