Typ-2-Diabetes mellitus (DM) und Demenz sind zwei heute weit verbreitete und wahrscheinlich miteinander verbundene Erkrankungen. Der Begriff Typ-3-Diabetes wurde daher vorgeschlagen, um einen Blick auf die potenziellen pathogenetischen Mechanismen von DM und Alzheimer-Krankheit (AD) zu werfen.1-3

Signifikante epidemiologische Beweise in Bezug auf DM und Demenz haben sich in den letzten zehn Jahren angesammelt.,1-3 Laut einer kürzlich durchgeführten vollständigen Metaanalyse haben Patienten mit DM ein relatives Risiko von 1.464 AD. Ein größerer Einfluss von Diabetes auf Demenz wurde bei Menschen berichtet, die auch eine genetische Veranlagung haben, und auch wenn Diabetes früher im Leben diagnostiziert wird. Die Auswirkungen sind in älteren Gruppen geringer, aber Diabetes ist auch bei Menschen im Alter von 85 Jahren weiterhin ein Risikofaktor.,5 Es ist anzumerken, dass aktuelle epidemiologische Studien nicht speziell zur Beurteilung des Zusammenhangs zwischen Diabetes und Demenz entwickelt wurden und daher einige Einschränkungen aufweisen, von denen erwartet wird, dass sie mit zukünftigen Nachweisen aus der Edinburgh-Typ-2-Diabetes-Studie gelöst werden.,6

Es wurden verschiedene Hypothesen vorgeschlagen, um die Beziehung zwischen DM und Demenz zu erklären, von der Wirkung der akuten Hyperglykämie selbst (die das Arbeitsgedächtnis und die Aufmerksamkeit beeinträchtigen kann) bis zur Wirkung einer chronischen Hyperglykämie, die makrovaskuläre Erkrankungen verursachen und verschlimmern kann, die eher mit vaskulärer Demenz und mikrovaskulären Erkrankungen zusammenhängen.1-3 Chronische Hyperglykämie kann auch erhöhten oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion und Produktion von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten beinhalten.,2

Eine sehr interessante Theorie betrachtet Hyperinsulinämie und Insulinresistenz als potenziellen Risikofaktor für AD, da sie Neuronenapoptose verursachen und die Bildung extrazellulärer β-Amyloid-Ablagerungen fördern können.1-3 Unter normalen Bedingungen kann überschüssiges β-Amyloid durch das Lipoproteinrezeptor-verwandte Protein 1 (das abnimmt, wenn Insulinresistenz besteht) oder durch einen Abbauprozess, an dem insulinabbauendes Enzym (IDE) beteiligt ist, entfernt werden. Wenn eine chronische periphere Hyperinsulinämie vorliegt, nimmt der Insulintransport über die Blut-Hirn-Schranke ab., Dies ist wichtig, da Insulin unter anderem das Lernen und das Langzeitgedächtnis fördert, die für Acetylcholin verantwortliche Acecylcholinesterase-Expression stimuliert und die Phosphorylierung von Tau-Proteinen verringert.7,8 Insulin aktiviert IDEs, und wenn der effektive Insulinspiegel niedrig ist, kann die IDE-Aktivierung niedriger sein, und es kann daher zu einer größeren schädlichen Ansammlung von β-Amyloid kommen.2 Somit wäre möglicher Diabetes 3 definiert als der Zustand, der auftritt, wenn Hyperinsulinämie als Reaktion auf Insulinresistenz zu einer Abnahme des zerebralen Insulins und einer schlechten Insulinregulation führt., β-Amyloid würde sich unter anderem aufgrund seines verminderten Abbaus durch IDE ansammeln.2,9

In Bezug auf die potenzielle führende Rolle der Hypoglykämie bei kognitiven Beeinträchtigungen ist anzumerken, dass dies ein kontroverses und in der Regel zweidirektionales Problem ist. Während eine wiederkehrende Hypoglykämie die kognitive Beeinträchtigung zu fördern scheint, haben Menschen, die bereits an einer kognitiven Beeinträchtigung leiden, größere Schwierigkeiten, eine stabile Diabetes-Kontrolle zu erreichen, und erleben daher mehr hypoglykämische Episoden.,2

In Bezug auf die DM-Kontrolle wurde drei Wochen nach Erreichen einer guten glykämischen Kontrolle über eine moderate Verbesserung des Lerngedächtnisses und eine weniger deutliche Verbesserung der komplexen motorischen Fähigkeiten berichtet. Im Gegensatz dazu sind höhere glykosylierte Hämoglobinspiegel mit einer schlechteren kognitiven Leistung und größeren Schwierigkeiten für Exekutivfunktionen verbunden.2 Die Ergebnisse der Substudy ACCORD-MIND unterstützen jedoch keine intensive Behandlung als Strategie zur Verbesserung der Kognition.,10

Es gibt derzeit keine Einigung über die Arzneimittelklasse, die zur Diabeteskontrolle verwendet werden soll, um eine mögliche Prävention von AD zu erreichen oder den kognitiven Verlust zu verlangsamen, wenn dies bereits vorhanden ist, aber die Verwendung von Arzneimitteln, die keine Hypoglykämie verursachen, erscheint logisch. Daher wurden widersprüchliche Ergebnisse für Metformin berichtet. Sowohl positive Ergebnisse (Metformin kann strukturellen Veränderungen des Tau-Proteins in Nervenzellen von Mäusen entgegenwirken)11 als auch negative Ergebnisse (das Arzneimittel kann die β-Amyloid-Produktion durch Dysregulation der β-Sekretase erhöhen)12 wurden berichtet., In Populationsstudien wurde die chronische Anwendung von Metformin mit einem erhöhten Demenzrisiko in Verbindung gebracht, ein kausaler Zusammenhang zwischen beiden konnte jedoch nicht festgestellt werden.13 Glitazone als Arzneimittel, die die Insulinresistenz verringern, könnten eine neuroprotektive Wirkung haben, aber frühe interessante Ergebnisse, auch beim Menschen, wurden in der jüngsten ACCORD-MIND-Studie nicht bestätigt, und Rosiglitazon kann sogar mit negativen Ergebnissen in Verbindung gebracht werden.,14 Inkretin-Wirkstoffe (GLP-1-Analoga und Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren) scheinen aufgrund ihrer Eigenschaften, insbesondere ihrer Sicherheit in Bezug auf Hypoglykämie, eine klare Chance zu haben, einen kognitiven Verlust zu verhindern, es sind jedoch Bestätigungsstudien erforderlich.2 Schließlich wird das Potenzial von intranasalem Insulin untersucht, die positiven Wirkungen zu erzielen, die Insulin im Zentralnervensystem zugeschrieben werden, ohne dass das Risiko einer Hypoglykämie und einer verlängerten peripheren Hyperinsulinämie besteht., Auf diesem Weg erreicht Insulin direkt das zentrale Nervensystem ohne Einschränkung durch die Blut-Hirn-Schranke. Die Ergebnisse einer Pilotstudie zur täglichen Anwendung eines nasalen Insulininhalators für vier Monate, die durchgeführt wurde, nachdem ermutigende Ergebnisse bei Tieren gefunden wurden, sind jetzt bekannt. Das Medikament stabilisierte oder verbesserte die Kognition, Funktion und den zerebralen Glukosestoffwechsel bei Erwachsenen mit amnestischer leichter kognitiver Beeinträchtigung und leichter bis mittelschwerer AD.,15 Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit 20 Insulineinheiten das verzögerte Gedächtnis verbessert und die Durchführung zukünftiger Studien mit intranasalem Insulin bei einer höheren Anzahl von Teilnehmern unterstützt.15 Darüber hinaus schien in einer kürzlich veröffentlichten Studie eine verbesserte Kognition auch mit der Insulinkapazität zusammenzuhängen, um eine selektive Vasodilatation zu erreichen, wodurch der Blutfluss in bestimmten Bereichen des Gehirns im Zusammenhang mit kognitiven Funktionen verbessert wurde. Wenn dieser Wirkungsmechanismus bestätigt wird, wäre dies eine messbare Variable, um das Ergebnis zu bewerten und zu überwachen.,16 In Bezug auf die Sicherheit des Verfahrens scheint Naseninsulin weder den Blutzucker noch den peripheren Insulinspiegel zu beeinflussen.

Auf der Grundlage des Vorstehenden erscheint es sinnvoll, Ärzten zu empfehlen, die Kognition bei Patienten mit DM spezifisch zu beurteilen.17 Daher scheint die Idee, die Mini-psychische Zustandsuntersuchung in die jährliche Untersuchung der Patienten einzubeziehen, nicht verrückt zu sein.2

Zusammenfassend scheint eine epidemiologische Assoziation zwischen DM und Demenz zu bestehen, und obwohl ihre Existenz bei vaskulärer Demenz offensichtlicher ist, wurde auch über AD berichtet., AD könnte unter anderem durch eine zerebrale Insulinresistenz bedingt sein, die als Typ-3-Diabetes bezeichnet werden kann. Heute ist der potenzielle Beitrag von intranasalem Insulin zur Bekämpfung dieses Problems einer der Mechanismen, die im Bereich zukünftiger AD-Behandlungen mehr Erwartungen wecken.