Sind Sie sicher, dass Ihr Patient erbliche Sphärozytose und andere RBC-Membrandefekte hat? Was sind die typischen Befunde für diese Krankheit?

Die häufigsten hämolytischen Anämien infolge von Defekten in der roten Zellmembran umfassen hereditäre Sphärozytose (HS), hereditäre Elliptozytose (HE) und hereditäre Pyropoikilozytose (HPP).

Die hereditäre Sphärozytose ist die häufigste der RBC-Membraneffekte., Hereditäre Sphärozytose (HS) ist eine angeborene, meist familiäre Erkrankung, die sich häufig durch Hyperbilirubinämie beim Neugeborenen manifestiert. Eine Familienanamnese von HS, früher Splenektomie oder Gallenblasenerkrankung kann suggestiv sein. Splenomegalie ist normalerweise bei 30% der Patienten vorhanden. Mikrospherozyten sind auf dem Abstrich vorhanden und eine Retikulozytose wird erwartet.

Die hereditäre Elliptozytose (HE) ist durch das Vorhandensein von zigarrenförmigen Elliptozyten auf dem Blutausstrich gekennzeichnet. Hereditäre Pyropoikilozytose (HPP) stellt einen Subtyp von HE dar., Zusätzlich zu Elliptozyten sind HPP-rote Zellen bizarr geformt mit Fragmentierung oder Knospung; Mikrospherozyten sind ebenfalls üblich. Etwa ein Drittel der Eltern oder Geschwister von Patienten mit HPP haben typische HE.

Die Anzeichen und Symptome dieser Erkrankungen hängen normalerweise mit dem Grad der Anämie zusammen, wobei der periphere Blutausstrich, die Splenomegalie und die Gelbsucht eine auffällige Poikilozytose aufweisen. Dies ist eine heterogene Gruppe von Störungen in Bezug auf den klinischen Schweregrad, die alle auf verschiedene Mutationen in den Zytoskelettproteinen der roten Zellmembran zurückzuführen sind.,

Hereditäre Sphärozytose

Während die klinischen Manifestationen stark variieren können, ist die typische Darstellung eines Patienten mit HS eine Kombination einer chronischen unvollständig kompensierten leichten bis mittelschweren hämolytischen Anämie mit Anzeichen von Sphärozytose auf dem peripheren Blutausstrich, Splenomegalie, Gelbsucht und einer positiven Familienanamnese (75% Fälle).

Bei Kindern ist Anämie der häufigste Befund, gefolgt von Splenomegalie (tastbar 75-95%) und Gelbsucht.

Symptome von HS können in der Perinatalperiode auftreten., Neonatale Gelbsucht ist in den ersten 2 Lebenstagen bei Patienten mit HS häufig und die Hyperbilirubinämie kann schwer genug sein, um eine Austauschtransfusion zu erfordern.

Einige Neugeborene können aufgrund ihrer Unfähigkeit, eine adäquate erythropoetische Reaktion zu erreichen, transfusionsabhängig sein, jedoch ist die Transfusionsabhängigkeit ungewöhnlich.

Leichte, mittelschwere, mittelschwere und schwere Formen von HS wurden basierend auf Hämoglobin -, Retikulozytenzahl und Bilirubinwerten definiert.,

Hereditäre Eliptozytose oder Pyropoikilozytose

Der klinische Schweregrad bei Patienten mit HE ist bei verschiedenen Verwandten sehr unterschiedlich. Während das klinische Erscheinungsbild von asymptomatischen Trägern bis hin zu schwerer lebensbedrohlicher Anämie variieren kann, ist die Mehrheit der Patienten mit HE asymptomatisch mit einem Hämoglobin von mehr als 12 g/dl, einer Retikulozytenzahl von weniger als 4% und wird zufällig diagnostiziert., ER Patienten mit chronischer Hämolyse können mittelschwere bis schwere Anämie und Hämoglobinspiegel im Bereich von 9-12 gm/dl auftreten; Blutabstrich Morphologie zeigt die typischen Elliptozyten, Poikilozyten und sehr kleine Mikrospherozyten. Diese Patienten können bilirubinat Gallensteine entwickeln.

HPP ist typischerweise durch eine mittelschwere bis schwere hämolytische Anämie und Splenomegalie gekennzeichnet; Hämoglobinspiegel reicht von 7 bis 9 gm/ dl, Retikulozytose von 20 bis 25%, mit ausgeprägter Mikrozytose (MCV 25 bis 55)., Das Erhitzen von Pyropoikilozyten auf 45 bis 47°C verursacht eine grobe Fragmentierung, wobei normale Erythrozyten bei 49°C fragmentieren.Thermische Instabilität ist nicht spezifisch für HPP, wird jedoch bei der Mehrheit der Patienten mit Phänotypen von HE oder HPP festgestellt.

Patienten mit HE und HPP tun klinisch im Allgemeinen gut. Gelegentlich treten in der Neugeborenenperiode schwere Formen von HE oder HPP mit schwerer hämolytischer Anämie auf, die eine Transfusion roter Blutkörperchen, eine Phototherapie oder sogar eine Austauschtransfusion erfordern. Normalerweise löst sich die Hämolyse zwischen 6 und 12 Monaten auf., Wenn eine schwere Hämolyse anhält, ist die Transfusion palliativ und die Splenektomie ist in Bezug auf die Auflösung der Anämie heilend, obwohl die Erythrozytenanomalie anhält.

Was andere Krankheit/Erkrankung Aktien einige dieser Symptome?

Hämolytische Anämien können häufiger auf Faktoren zurückzuführen sein, die außerhalb der roten Blutkörperchen liegen,wie z. B. zirkulierende Autoantikörper gegen RBCs bei autoimmuner hämolytischer Anämie oder ABO-Inkompatibilität, oder auf Faktoren, die der roten Blutkörperchen innewohnen, wie z. B. die Enzymdefekte G-6-PD-Mangel oder Pyruvatkinasemangel.,

Bei Säuglingen mit sphärozytärer hämolytischer Anämie sollte eine ABO-Inkompatibilität in Betracht gezogen werden. Splenomegalie ist in der Neugeborenenperiode ungewöhnlich, Retikulozytose ist variabel und Erythrozyten sind bei ABO-Inkompatibilität osmotischer resistent.

Eine sphärozytäre hämolytische Anämie kann auch auf eine autoimmune hämolytische Anämie (AIHA) zurückzuführen sein. Dies kann normalerweise durch negative Familienstudien und ein positives DAT von HS unterschieden werden. Klassisch gesehen hat AIHA einen höheren Prozentsatz an Mikrospherozyten gesehen, aber das ist variabel., Der inkubierte osmotische Fragilitätstest erkennt das Vorhandensein von Mikrospherozyten, bestimmt jedoch nicht die Ursache. Die DAT ist negativ in HS.

Sphärozytäre hämolytische Anämien treten auch bei clostridialer Sepsis, Transfusionsreaktionen, thermischen Verbrennungen und Bissen von Schlangen, Spinnen, Bienen und Wespen auf – die meisten davon können anhand der klinischen Befunde differenziert werden.

Was hat diese Krankheit zu dieser Zeit entwickelt?

Was verursacht die klinischen Symptome der hereditären Sphärozytose (HS)?,

HS ist eigentlich eine heterogene Gruppe von Störungen sowohl hinsichtlich der klinischen Schwere als auch der spezifischen Mutationen der Gene, die für die zytoskeletalen Proteine der roten Zellmembran kodieren. Alle sind durch sphärische Erythrozyten mit erhöhter osmotischer Fragilität gekennzeichnet. Das Kennzeichen des HS-Erythrozyten ist der Verlust der Membranoberfläche im Verhältnis zum intrazellulären Volumen, der die Kugelform ausmacht, die verminderte Verformbarkeit und die verkürzte Lebensdauer von 20 bis 30 Tagen., Das splenische Einfangen der nicht verformbaren Sphärozyten führt zu einer splenischen Konditionierung, bei der eine weitere Membranschädigung den Zyklus der Membranverletzung verstärkt und letztendlich zur Aufnahme von RBCs durch das Monozyten-Makrophagen-System führt, was zu einer chronischen Anämie führt.

Die kugelförmige Form des Erythrozyten ist auf einen Mangel oder eine Funktionsstörung eines der mehreren Membranproteine zurückzuführen, aus denen das Zytoskelett der roten Blutkörperchen besteht. Das Zytoskelett ist ein spektrin-basiertes Netzwerk von Proteinen, die horizontal knapp unter der Lipidbischicht liegen., Das Spectrin-Netzwerk weist eine vertikale Verknüpfung mit der Lipidbischicht durch Glycophorin C, Ankyrin, Proteine 4.1 und 4.2 sowie Band 3 auf. Kombinierte Mängel von Spectrin und Ankyrin werden am häufigsten gefunden, gefolgt in der Reihenfolge der Häufigkeit von Band-3-Mangel, isoliertem Spectrin-Mangel und Protein-4.2-Mangel. Jede Verwandtschaft hat typischerweise eine andere Mutation, die für die beträchtliche Variation der klinischen Schwere zwischen verschiedenen Familien verantwortlich ist.

Der typische Defekt in HE-und HPP-Erythrozyten ist eine Abnormalität in zytoskeletalen Proteinen roter Zellen, einschließlich Alpha-und Beta-Spectrin, Protein 4.,1 und Glycophorin C.

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anfordern, um die Diagnose zu bestätigen? Wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Erste Laboruntersuchungen sollten eine CBC mit Aufmerksamkeit auf die Morphologie der roten Blutkörperchen, eine Retikulozytenzahl, Serumbilirubin und einen direkten Antiglobulintest (DAT) umfassen. Am häufigsten tritt eine leichte bis mittelschwere Anämie mit Hämoglobin im Bereich von 9-12 gm/dl auf. Eine erhöhte Retikulozytenzahl ist üblich. Das DAT ist negativ in HS, HE und HPP.,

Die Morphologie der roten Zellen kann bei zahlreichen Sphärozyten, Elliptozyten oder bizarr geformten roten Zellen mit Fragmentierung und Knospung, die für HPP charakteristisch sind, auffallend abnormal sein.

Während die Morphologie der roten Blutkörperchen variabel ist, weisen HS-Patienten typischerweise leicht identifizierbare Sphärozyten auf, denen eine zentrale Blässe fehlt, und Polychromasie, die die Retikulozytose auf dem Blutausstrich widerspiegelt. Die mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) ist bei etwa 50% der Patienten erhöht (35-38%)., Das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) ist normalerweise normal, außer in Fällen von schwerem HS, in denen der MCV leicht verringert sein kann.

Ein inkubierter osmotischer Fragilitätstest (bei 37°C für 24 Stunden) gilt als Standardtest bei der Diagnose von HS. Sphärozyten haben eine erhöhte Zerbrechlichkeit bei höheren als normalen Salzkonzentrationen. Begrenzung des osmotischen Fragilitätstests ist eine schlechte Empfindlichkeit in der milden Form von HS. Eine erhöhte osmotische RBC-Fragilität kann auch unter anderen Bedingungen beobachtet werden, unter denen Sphärozyten vorhanden sind., Daher ist es wichtig, dass eine autoimmunhämolytische Anämie, die durch einen warmen (IgG) oder kalten (IgM) Autoantikörper verursacht wird, ausgeschlossen ist. Bei Neugeborenen muss auch eine ABO-Inkompatibilität berücksichtigt werden. Die DAT sollte bei der Autoimmunhämolyse und bei ABO-Inkompatibilität positiv sein.

Die Diagnose von HS im Neugeborenen kann aus mehreren Gründen schwierig sein. Splenomegalie ist selten, Retikulozytose ist variabel, Sphärozyten werden häufig auf Neugeborenen-Blutabstrichen ohne Krankheit gesehen, und neugeborene Blutzellen sind osmotisch resistenter, was den osmotischen Fragilitätstest für die Diagnose bei Neugeborenen weniger zuverlässig macht., Daher sollten Tests verschoben werden, bis das Kind mindestens 6 Monate alt oder älter ist, es sei denn, die Notwendigkeit einer Diagnose ist dringend.

Spezialisierte Tests sind für schwierige Fälle verfügbar, werden jedoch nicht routinemäßig durchgeführt. Beispiele hierfür sind strukturelle und funktionelle Untersuchungen von Erythrozytenmembranproteinen, die Verwendung eines Ektazytometers zur Untersuchung der Membransteifigkeit und-zerbrechlichkeit, cDNA-und genomische DNA-Analyse zur Erlangung einer molekularen Diagnose.

Wenn Sie bestätigen können, dass der Patient eine erbliche Sphärozytose hat, welche Behandlung sollte eingeleitet werden?,

Eine Transfusion roter Blutkörperchen ist nur angezeigt, wenn der Patient aufgrund einer schweren Anämie klinisch instabil ist und/oder ein schneller Abfall der Masse roter Blutkörperchen beobachtet wird. Während einer aplastischen oder hämolytischen Krise können Transfusionen roter Blutkörperchen erforderlich sein. Transfusionen werden manchmal auch im ersten oder zweiten Lebensjahr in Betracht gezogen, wenn die hämolytische Anämie schwerwiegend und nicht gut kompensiert ist.

Die Aufmerksamkeit auf den Eisen – und Folatstatus beim heranwachsenden Kind ist ebenfalls wichtig und kann eine Supplementierung erfordern, da Patienten mit vielen Formen chronischer hämolytischer Anämie mangelhaft werden können.,

Eine Splenektomie kann bei Patienten mit klinisch schwerer hämolytischer Anämie indiziert sein. Die Splenektomie ist sehr wirksam bei der Verringerung der Hämolyse, der Linderung der Anämie bei der Mehrheit der Patienten und der Verringerung oder Beseitigung der Notwendigkeit von Transfusionen roter Blutkörperchen. Die Lebensdauer der Erythrozyten normalisiert sich fast und die Inzidenz von Cholelithiasis nimmt ab.

Wer sollte sich einer Splenektomie unterziehen?

Splenektomie ist keine Routine mehr, obwohl es in der Vergangenheit üblich war, dass Patienten sich im Alter von 5 Jahren routinemäßig einer Splenektomie unterziehen. Die Risiken einer Splenektomie gehen hauptsächlich von einer Pneumokokken-Sepsis aus., Ein vernünftiger Ansatz besteht darin, die Splenektomie bei der Minderheit der Patienten mit schwerer HS und bei Patienten mit signifikanten Anzeichen/Symptomen wie Wachstumsversagen, Skelettveränderungen, Beingeschwüren, extramedullären Hämatopoese-Tumoren oder sich wiederholenden hämolytischen Krisen in Betracht zu ziehen, die eine erhöhte transfusionale Unterstützung erfordern.

Ob Patienten mit mittelschwerer HS und kompensierter asymptomatischer Anämie einer Splenektomie unterzogen werden sollten, ist umstritten. Wenn eine Splenektomie gerechtfertigt ist, ist die laproskopische Splenektomie in vielen Zentren zur Methode der Wahl geworden.,

Was sind die Nebenwirkungen, die mit jeder Behandlungsoption verbunden sind?

Die Splenektomie birgt ein erhöhtes Risiko einer lebensbedrohlichen Sepsis durch polysaccharidverkapselte bakterielle Organismen, insbesondere eine Steptococcus-Pneumonie. Dieses Risiko wurde verringert, indem die Splenektomie (wenn möglich) zusammen mit der Impfung gegen S. pneumoniae (sowohl mit Prevnar als auch Pneumovax), Haemophilus influenza B und N. Meningititis auf 5-9 Jahre verschoben wurde., Wenn möglich, sollten diese Impfstoffe mehrere Wochen vor der Splenektomie verabreicht werden, um eine optimale Antikörperantwort und einen optimalen Schutz zu gewährleisten. Eine Antibiotikaprophylaxe mit Penicillin nach Splenektomie wird ebenfalls empfohlen.

Die optimale Dauer der prophylaktischen Antibiotikatherapie nach Splenektomie ist unbekannt. Die Empfehlungen reichen von mindestens 5 Jahren nach der Splenektomie bis zur Lebenszeit.

Was sind die möglichen Folgen einer erblichen Sphärozytose?

Chronische Hämolyse kann zur Bildung von bilirubinat Gallensteinen führen, die die häufigste Komplikation von HS sind., Gallensteine werden bei bis zu der Hälfte der HS-Patienten berichtet und bei mindestens 5% der Kinder unter 10 Jahren festgestellt. Sobald die Milz entfernt ist, entwickeln die Patienten keine Pigmentsteine mehr.

Hämolytische, aplastische und megoloblastische Krisen können auch den klinischen Verlauf von HS-Patienten erschweren. Hämolytische Krisen sind typischerweise mit Viruserkrankungen bei Kindern verbunden und sind durch Gelbsucht, erhöhte Milzgröße, einen Abfall des Hämoglobins und Retikulozytose gekennzeichnet. Eine schwere Krise kann eine Transfusion roter Blutkörperchen erfordern., Aplastische Krise tritt nach viral induzierter Knochenmarksuppression auf, klassisch aus Parvovirus B19, und dauert typischerweise 10-14 Tage. Zu den Labormerkmalen gehört ein Abfall des Hämoglobins, der mit einer Retikulozytopenie einhergeht.

Parvovirus-Infektionen können auch mit einer leichten Neutropenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie assoziiert sein. Bei Patienten mit schwerer HS kann die Anämie tiefgreifend sein und eine Transfusionsunterstützung erfordern., Eine megaloblastische Krise kann bei Patienten mit erhöhtem Folatbedarf auftreten, z. B. in der Schwangerschaft, bei Wachstumsschüben oder bei Patienten, die sich von einer aplastischen Krise erholen. Geeignete Folat-Supplementierung sollte vorgeschrieben werden.

Sobald die Diagnose von HS gestellt ist, sollte ein Kind regelmäßig in der Klinik verfolgt werden. Typischerweise ist ein jährlicher Besuch ausreichend, sobald die Grundlinie eines Patienten festgelegt wurde. Bei jedem Besuch sollten allgemeine Gesundheit, Wachstum, Milzgröße, Bewegungstoleranz und allgemeine Lebensqualität angesprochen werden., Es sollten Informationen über Anzeichen/Symptome sowohl der hämolytischen als auch der aplastischen Krisen eingeholt werden. Ultraschalluntersuchung auf Gallensteine kann ab dem Alter von 5 Jahren, alle 3 bis 5 Jahre oder klinisch indiziert durchgeführt werden.

Was verursacht diese Krankheit und wie häufig ist sie?

HS tritt in allen ethnischen und rassischen Gruppen. Es ist die häufigste Ursache für vererbte hämolytische Anämie bei Personen nordeuropäischer Abstammung; Die Inzidenz ist etwa eine von 2500 Personen in den Vereinigten Staaten und England. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen., Die Vererbung ist in der Regel autosomal-dominant (75%).

Die Vererbung ist autosomal dominant in HE und tritt häufig in der schwarzen Bevölkerung auf. HPP betrifft vorwiegend auch die schwarze Population, und die Vererbung ist entweder autosomal rezessiv oder stellt eine doppelte Heterozygotät für zwei Spektrinmutationen dar.

Andere klinische Manifestationen, die bei der Diagnose und Behandlung helfen könnten

HS sollte bei der Person mit früher Cholelythiasis ohne andere offensichtliche Ursache in Betracht gezogen werden., Darüber hinaus sollte ein klinisches Bild einer leichten Splenomegalie mit intermittierender leichter Gelbsucht HS als zugrunde liegende Ursache erhöhen. Aplastische Krise (Anämie mit tiefer Retikulozytopenie), möglicherweise mit leichter Splenomagalie, kann eine erste Präsentation von HS sein. Die Differentialdiagnose für diese Situation würde vorübergehende Erythroblastopenie im Kindesalter (TEC) und möglicherweise AIHA umfassen.

Sind zusätzliche Laboruntersuchungen verfügbar; sogar einige, die nicht allgemein verfügbar sind?

Spezialisierte Tests sind für schwierige Fälle verfügbar, werden jedoch nicht routinemäßig durchgeführt., Beispiele hierfür sind strukturelle und funktionelle Untersuchungen von Erythrozytenmembranproteinen, die Verwendung eines Ektazytometers zur Untersuchung der Membransteifigkeit und-zerbrechlichkeit, cDNA-und genomische DNA-Analyse zur Erlangung einer molekularen Diagnose.

Was ist der Beweis?

Bolton-Maggs, P. H. B. „Hereditäre sphärozytose; neue Richtlinien“. . pp. 809-12.

Eber, Stefan, Lux, Samuel E. „Hereditäre Sphärozytose – Defekte in Proteinen, die das Membranskelett mit der Lipiddoppelschicht verbinden“. Seminare in der Hämatologie. Vol. Vol. 41. 2001. pp. 118-41.