Randomisation

la aleatorización se refiere al proceso de asignación aleatoria de los participantes del estudio a grupos experimentales o de control de forma que cada participante tenga la misma probabilidad de ser asignado a cualquier grupo dado.10 El objetivo principal de la aleatorización es eliminar el sesgo de selección y equilibrar los factores de confusión conocidos y desconocidos para crear un grupo de control lo más similar posible al grupo de tratamiento.,

Los métodos para la asignación aleatoria de participantes a grupos, que limita el sesgo, incluyen el uso de una tabla de números aleatorios y un programa de computadora que genera números aleatorios. Los métodos de asignación que son propensos a sesgos incluyen asignación alterna o asignación por fecha de nacimiento o número de ingreso hospitalario.10

en ensayos clínicos muy grandes, la aleatorización simple puede conducir a un equilibrio entre los grupos en el número de pacientes asignados a cada uno de los grupos y en las características de los pacientes. Sin embargo, en estudios «más pequeños» esto puede no ser el caso., La aleatorización de bloques y la estratificación son estrategias que pueden utilizarse para ayudar a garantizar el equilibrio entre los grupos en tamaño y características de los pacientes.11

aleatorización de bloques

la aleatorización de bloques puede utilizarse para garantizar un equilibrio en el número de pacientes asignados a cada uno de los grupos del ensayo. Los participantes se consideran en bloques de, por ejemplo, cuatro a la vez., El uso de un tamaño de bloque de cuatro para dos brazos de tratamiento (A y B) conducirá a seis posibles arreglos de dos As y dos Bs (bloques):

AABB BBAA ABAB BABA ABBA BAAB

se utiliza una secuencia de números aleatorios para seleccionar un bloque en particular, lo que determina el orden de asignación para los primeros cuatro sujetos. En la misma línea, el grupo de tratamiento se asigna a los siguientes cuatro pacientes en el orden especificado por el siguiente bloque seleccionado aleatoriamente.,

estratificación

Si bien la aleatorización puede ayudar a eliminar el sesgo de selección, no siempre garantiza que los grupos sean similares en lo que respecta a las características importantes de los pacientes.12 en muchos estudios, se conocen factores pronósticos importantes antes del estudio. Una forma de tratar de asegurar que los grupos sean lo más idénticos posible es generar listas separadas de aleatorización de bloques para diferentes combinaciones de factores pronósticos. Este método se denomina estratificación o muestreo de bloques estratificados., Por ejemplo, en un ensayo de nutrición enteral en la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn activa, los posibles factores de estratificación podrían ser la actividad de la enfermedad (índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI) ⩽25 V >25) y la ubicación de la enfermedad (compromiso del intestino delgado v sin compromiso del intestino delgado)., Un conjunto de bloques podría ser generado para aquellos pacientes que tienen PCDAI ⩽25 y han intestino delgado enfermedad; aquellos que han PCDAI ⩽25 y no tienen el intestino delgado de la enfermedad; aquellos que han PCDAI >25 pequeñas y enfermedad intestinal; y aquellos que han PCDAI >25 y no tienen el intestino delgado enfermedad.

ocultación de asignación

la ocultación de asignación es una técnica que se utiliza para ayudar a prevenir el sesgo de selección al ocultar la secuencia de asignación de aquellos que asignan participantes a los grupos de intervención, hasta el momento de la asignación., La técnica evita que los investigadores influyan consciente o inconscientemente en qué participantes se asignan a un grupo de intervención dado. Por ejemplo, si la secuencia de aleatorización muestra que el paciente número 9 recibirá el tratamiento A, la ocultación de asignación eliminará la capacidad de los investigadores u otros profesionales de la salud de maniobrar para colocar a otro paciente en la posición 9.,

en un estudio observacional reciente, Schulz et al mostraron que en ensayos en los que la asignación no estaba oculta, las estimaciones del efecto del tratamiento fueron exageradas en aproximadamente un 41% en comparación con aquellos que informaron una adecuada ocultación de la asignación.13

una forma común de ocultar la asignación es sellar cada asignación individual en un sobre opaco.10 sin embargo, este método puede tener desventajas, y generalmente se prefiere la aleatorización a «distancia».14 la aleatorización de distancias significa que la secuencia de asignación debe eliminarse por completo de aquellos que realizan las asignaciones., El investigador, al reclutar a un paciente, llama por teléfono a un servicio central de aleatorización que emite la asignación del tratamiento.

aunque un ECA debería, en teoría, eliminar el sesgo de selección, hay casos en los que el sesgo puede ocurrir.15 no debe asumir que una metodología de ensayo es válida simplemente porque se afirma que es un ECA. Cualquier sesgo de selección en un ECA invalida el diseño del estudio y hace que los resultados no sean más confiables que un estudio observacional., Como han sugerido Torgesson y Roberts, los resultados de un supuesto ECA cuya aleatorización se ha visto comprometida por, digamos, una mala ocultación de la asignación pueden ser más perjudiciales que un estudio explícitamente no aleatorizado, ya que se reconoce el sesgo en este último y el análisis estadístico y la interpretación posterior podrían haber tenido esto en cuenta.14

cegamiento

en los ensayos clínicos siempre existe el riesgo de que las percepciones sobre las ventajas de un tratamiento sobre otro puedan influir en los resultados, lo que conduce a resultados sesgados., Esto es particularmente importante cuando se utilizan medidas subjetivas de resultados. Los pacientes que son conscientes de que están recibiendo lo que creen que es un nuevo tratamiento costoso pueden reportar ser mejores de lo que realmente son. El juicio de un médico que espera que un tratamiento en particular sea más eficaz que otro puede verse empañado en favor de lo que él percibe como el tratamiento más eficaz. Cuando las personas que analizan los datos saben qué grupo de tratamiento era cuál, puede haber la tendencia a «analizar en exceso» los datos para cualquier diferencia menor que apoyaría un tratamiento.,

El conocimiento del tratamiento recibido también podría influir en el manejo de los pacientes durante el ensayo, y esto puede ser una fuente de sesgo. Por ejemplo, podría haber la tentación para un médico de dar más cuidado y atención durante el estudio a los pacientes que reciben lo que él percibe como el tratamiento menos eficaz con el fin de compensar las desventajas percibidas.

para controlar estos sesgos, se puede llevar a cabo el» cegamiento»., El término cegamiento (a veces llamado enmascaramiento) se refiere a la práctica de evitar que los participantes del estudio, los profesionales de la salud y aquellos que recopilan y analizan datos sepan quién está en el grupo experimental y quién está en el grupo de control, con el fin de evitar que se vean influenciados por dicho conocimiento.16 es importante que los autores de artículos que describen ECA indiquen claramente si los participantes, investigadores o evaluadores de datos estaban o no al tanto del tratamiento asignado.,

en un estudio donde los participantes no conocen los detalles del tratamiento pero los investigadores sí, se utiliza el término «ciego simple». Cuando tanto los participantes como los recolectores de datos (profesionales de la salud, investigadores) ignoran el tratamiento asignado, se usa el término «doble ciego». Cuando, rara vez, los participantes del estudio, los recolectores de datos y los evaluadores de datos, como los estadísticos, están ciegos, el estudio se conoce como «Triple ciego».5

estudios recientes han demostrado que el cegamiento de pacientes y profesionales de la salud previene el sesgo., Los ensayos que no fueron doble ciego arrojaron estimaciones más grandes de los efectos del tratamiento que los ensayos en los que los autores informaron doble ciego (razón de probabilidades exagerada, en promedio, en un 17%).17

cabe señalar que, aunque el cegamiento ayuda a prevenir el sesgo, su efecto al hacerlo es más débil que el de la ocultación de la asignación.17 además, a diferencia de la ocultación por asignación, el cegamiento no siempre es apropiado o posible., Por ejemplo, en un ensayo controlado aleatorizado en el que se compara la nutrición enteral con corticosteroides en el tratamiento de niños con enfermedad de Crohn activa, puede ser imposible cegar a los participantes y profesionales de la salud a la intervención asignada, aunque todavía puede ser posible cegar a los que analizan los datos, como los estadísticos.

análisis de intención de tratar

como se ha indicado anteriormente, la validez de un ECA depende en gran medida del proceso de aleatorización., La aleatorización garantiza que los factores de confusión basales conocidos y desconocidos se equilibrarían en los grupos de tratamiento y control. Sin embargo, después de la aleatorización, es casi inevitable que algunos participantes no completen el estudio por cualquier razón. Los participantes pueden desviarse del protocolo previsto debido a un diagnóstico erróneo, incumplimiento o retirada. Cuando estos pacientes son excluidos del análisis, ya no podemos estar seguros de que los factores pronósticos basales importantes en los dos grupos sean similares. Por lo tanto, la razón principal para la asignación aleatoria es derrotada, lo que conduce a un sesgo potencial.,

para reducir este sesgo, los resultados deben analizarse sobre la base de la» intención de tratar».

El análisis de intención de tratar es una estrategia en la realización y el análisis de ensayos controlados aleatorios que garantiza que todos los pacientes asignados al grupo de tratamiento o al grupo de control se analicen juntos como representantes de ese grupo de tratamiento, independientemente de si recibieron o no el tratamiento prescrito o completaron el estudio.,5 intención de tratar introduce la realidad clínica en la investigación al reconocer que, por varias razones, no todos los participantes aleatorizados recibirán el tratamiento previsto ni completarán el seguimiento.18

de acuerdo con la declaración CONSORT revisada para la notificación de ECA, los autores de los artículos deben indicar claramente qué participantes están incluidos en sus análisis.19 el tamaño de la muestra por grupo, o el denominador cuando se notifiquen las proporciones, debe proporcionarse para toda la información resumida. Los principales resultados deben analizarse sobre la base de la intención de tratar., Cuando sea necesario, también podrán comunicarse análisis adicionales restringidos únicamente a los participantes que hayan cumplido el protocolo previsto (análisis por protocolo).

cálculo de potencia y tamaño muestral

la potencia estadística de un ECA es la capacidad del estudio para detectar una diferencia entre los grupos cuando dicha diferencia existe. El poder de un estudio está determinado por varios factores, incluyendo la frecuencia del resultado que se está estudiando, la magnitud del efecto, el diseño del estudio y el tamaño de la muestra.,5 para que un ECA tenga una oportunidad razonable de responder a la pregunta de investigación que aborda, el tamaño de la muestra debe ser lo suficientemente grande, es decir, debe haber suficientes participantes en cada grupo.

Cuando el tamaño de la muestra de un estudio es demasiado pequeño, puede ser imposible detectar cualquier diferencia verdadera en el resultado entre los grupos. Tal estudio podría ser un desperdicio de recursos y potencialmente poco ético. Con frecuencia, sin embargo, se publican estudios de pequeño tamaño que afirman que no hay diferencia en el resultado entre los grupos sin informar el poder de los estudios., Los investigadores deben asegurarse en la etapa de planificación de que hay suficientes participantes para asegurar que el estudio tiene una alta probabilidad de detectar como estadísticamente significativo el efecto más pequeño que se consideraría clínicamente importante.20