8.12.5.3 toxicidad pulmonar del oxígeno
La toxicidad del oxígeno es una entidad clínica bien reconocida en las personas (Gould et al. 1972; Kapanci et al. 1972). Los estudios cinéticos celulares sobre los efectos de la toxicidad del oxígeno en animales nos han dado tres observaciones potencialmente importantes: (1) el patrón general de reparación en el pulmón después del daño alveolar difuso, (2) el papel crítico del epitelio pulmonar en la reparación del tejido normal, y (3) una indicación de diferencias de especies potencialmente importantes.,
La Exposición de los animales durante varios días a la hiperoxia (95-100% de oxígeno en el aire inspirado) conduce a un daño alveolar difuso extenso. Una observación temprana realizada en el estudio de los efectos de la hiperoxia sobre la estructura pulmonar se refirió a los efectos citotóxicos del oxígeno (Evans et al. 1969). Se observó que el oxígeno era capaz de suprimir la división celular en el pulmón. Los índices de etiquetado disminuyeron significativamente en las poblaciones de células epiteliales y endoteliales tipo II., Sin embargo, cuando los animales fueron expuestos a concentraciones subletales de oxígeno primero, y luego se les permitió recuperarse en el aire, el análisis de la cinética de las células pulmonares mostró un patrón distinto de reparación (Adamson y Bowden 1974; Bowden y Adamson 1974). Comenzando 2-3 días después de la eliminación de ratones de un ambiente hiperóxico, el número total de células en división en el parénquima alveolar aumentó dramáticamente., La identificación de las células marcadas mostró que se produjo un estallido inicial de actividad proliferativa en la población de células epiteliales alveolares tipo II, seguido unas 24 h más tarde por un estallido proliferativo de las células endoteliales capilares. Este patrón de lesión celular y los procesos de reparación secuencial se convirtieron en un paradigma importante para los eventos celulares posteriores al daño alveolar difuso causado por varios otros inhalantes tóxicos o agentes de transmisión sanguínea, como el BHT (Adamson et al. 1977), cloruro de cadmio (CdCl2) (Martin y Witschi 1985), 3-metilfurano (3-MF) (Haschek et al., 1984), y metilciclopentadienil manganeso tricarbonilo (MMT) (Hakkinen y Haschek 1982). Cabe agregar que en todos estos experimentos, la reparación del epitelio alveolar solo se produjo una vez que los animales ya no estaban expuestos al agente tóxico y se les dio la oportunidad de recuperarse en el aire.
los efectos adversos del oxígeno en la división celular en el pulmón se investigaron más a fondo en varios estudios posteriores que utilizaron modelos experimentales apropiados., Witschi y Cote (1977) inferieron de las mediciones bioquímicas de la síntesis de ADN en los pulmones de ratones tratados con BHT que la división, A diferencia del reposo, de las células epiteliales de tipo II podría ser particularmente vulnerable a la toxicidad por oxígeno. Esto se confirmó directamente al encontrar una disminución de los índices de etiquetado de células tipo II cuando los pulmones con poblaciones de células tipo II en proliferación activa fueron sometidos a hiperoxia (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983)., Además, se encontró que en los pulmones dañados por un inhalante o por un agente de transmisión sanguínea y expuestos a un ambiente hiperóxico, el oxígeno puede interferir con la proliferación de células epiteliales (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983). Claramente, un pulmón dañado es más sensible al oxígeno que un pulmón normal, una consideración potencialmente importante para la oxigenoterapia humana. Desafortunadamente, las relaciones entre la lesión, la etapa del proceso de la enfermedad y las concentraciones de oxígeno en el aire inspirado son complejas (Witschi et al. 1981).,
un resultado particularmente importante de la interferencia con la proliferación de células epiteliales después de la lesión alveolar difusa es el desarrollo de cambios fibróticos en todo el pulmón (Haschek y Witschi 1979), que pueden persistir hasta 1 año o más (Haschek et al. 1982; Witschi et al. 1980). Parece que la interacción entre un epitelio alveolar intacto y la población subyacente de fibroblastos es un elemento crucial para controlar el desarrollo de cambios fibróticos (Adamson y Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody et al. 1981)., No está claro por qué las células alveolares de tipo II son particularmente vulnerables al oxígeno. Un posible mecanismo de acción para la toxicidad del oxígeno en células en División podría ser un retraso mitótico, es decir, una prolongación de la fase G2 del ciclo celular y una disminución sustancial en la fracción de crecimiento global (Margaretten y Witschi 1988).
un patrón diferente de proliferación celular se desarrolla en los pulmones que están continuamente expuestos a concentraciones de oxígeno no letales., En una atmósfera de 65-70% de oxígeno, los índices de etiquetado acumulativos en los pulmones de ratón medidos durante las primeras 4 semanas fueron 4-8 veces más altos que en los controles. Los índices de etiquetado luego cayeron a aproximadamente el doble de los controles. Es posible que esto refleje una adaptación, similar a la observada en animales expuestos crónicamente al ozono. En las vías aéreas conductoras, el patrón fue diferente. Los índices de etiquetado acumulativos se mantuvieron aproximadamente 25 veces más altos que en los controles durante toda la duración de la exposición, lo que sugiere una rotación continuamente alta., Tan pronto como los animales fueron retirados del oxígeno al aire, los índices de etiquetado tanto en la zona alveolar como en las vías respiratorias disminuyeron casi inmediatamente para controlar los valores (Lindenschmidt et al. 1986a, b).
el análisis del patrón de proliferación celular después de la lesión pulmonar inducida por oxígeno revela que diferentes especies podrían reaccionar de maneras sustancialmente diferentes al mismo inhalante tóxico., Se observó por primera vez por Crapo y Tierney (1974) que las ratas pueden ser tolerantes al 100% de oxígeno por pretratamiento con concentraciones de oxígeno del 85%, mientras que los ratones y hámsters generalmente no desarrollan tolerancia si se preexponen a niveles bajos de oxígeno. Esto sugiere que la respuesta de las ratas podría ser única. Para examinar esta posibilidad, cuatro especies, ratas, ratones, hámsters y titíes, fueron expuestos al 100% de oxígeno durante 48 h., El análisis del patrón de replicación celular después de la eliminación de los animales del oxígeno mostró diferencias significativas entre ratas por un lado y ratones, hámsters y titíes por el otro (Tryka y Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Los estudios de etiquetado celular mostraron que en ratas la población celular predominante para regenerarse después de la lesión por oxígeno fue la población de células endoteliales capilares. Esto concuerda con la observación de que el daño de las células endoteliales es una característica prominente en la toxicidad pulmonar por oxígeno en ratas (Crapo et al. 1980)., A juzgar por la extensión general de la lesión, las ratas también fueron las especies más sensibles al oxígeno. En ratones, hámsters y titíes, la mayoría de las células que incorporaban timidina eran predominantemente células epiteliales de tipo II (Tryka y Witschi 1991; Tryka et al. 1986). La toxicidad del oxígeno en humanos se caracteriza por un extenso daño inicial a la población de células alveolares tipo II, seguido por la proliferación de esta población celular con alguna reparación del epitelio dañado (Bachofen y Weibel 1977; Gould et al. 1972)., Las observaciones sugirieron que la reparación de la lesión podría ser específica de la especie y que el ratón podría representar un buen modelo para estudiar la toxicidad del oxígeno humano.