Los teratógenos son sustancias que pueden producir defectos físicos o funcionales en el embrión o feto humano después de que la mujer embarazada se expone a la sustancia. El Alcohol y la cocaína son ejemplos de tales sustancias. La exposición al teratógeno afecta al feto o al embrión de varias maneras, como la duración de la exposición, la cantidad de sustancia teratogénica y la etapa de desarrollo en la que se encuentra el embrión o el feto durante la exposición., Los teratógenos pueden afectar al embrión o al feto de varias maneras, causando malformaciones físicas, problemas en el desarrollo conductual o emocional del niño y disminución del cociente intelectual (CI) en el niño. Además, los teratógenos también pueden afectar los embarazos y causar complicaciones como trabajos prematuros, abortos espontáneos o abortos espontáneos. Los teratógenos se clasifican en cuatro tipos: agentes físicos, condiciones metabólicas, infecciones y, finalmente, drogas y productos químicos.

la palabra teratogen se origina de la palabra griega para monstruo, teratos., Isidore Geoffroy Saint-Hilaire, un médico de París, Francia, lo definió en 1832 en Histoire générale et particuliére des anomalies de l’Organisation chez l’Homme et les animaux (Historia General y Particular de las monstruosidades estructurales en el hombre y los animales). Sin embargo, la gente había buscado explicaciones para el desarrollo humano y animal anormal durante siglos, y habían desarrollado diferentes teorías sobre las causas de las anomalías., En Babilonia, muchos dijeron que los bebés con malformaciones congénitas, o anomalías estructurales presentes al nacer, eran constelaciones en formas humanas, así como adivinos. Muchos Hebreos tempranos dijeron que el desarrollo anormal resultó de la Asociación de la persona deforme con el diablo. Aristóteles, que vivió en Atenas, Grecia en el cuarto siglo, B. C., defectos de nacimiento considerados como perturbaciones en la reproducción más bien que ocurrencias sobrenaturales. Aristóteles e Hipócrates, un médico que practicó en Grecia en el quinto siglo B. C.,, afirmó que las experiencias o emociones de una mujer embarazada, que se llamaron impresiones maternas, pueden afectar la formación del feto. La teoría de las impresiones maternas persistió hasta principios de 1900, a pesar de la evidencia de lo contrario por John Hunter, un cirujano en Escocia a finales del siglo XVIII.

a principios del siglo XIX, Johann Friedrich Meckel, el joven, un anatomista de Halle, Alemania, afirmó que las desviaciones del proceso normal de desarrollo causaban malformaciones., Meckel escribió su tesis doctoral sobre un estudio anatómico de la enfermedad cardíaca en 1802 y fundó una revista dedicada a la teratología, Journal für anatomische Varietäten, feinere und pathologische Anatomie (Revista de Variedades anatómicas, Anatomía más fina y patológica). Meckel examinó los defectos anatómicos y sus causas. Debido a que afirmó que para entender el desarrollo anormal, primero se debe entender el desarrollo normal, documentó sus observaciones del desarrollo embriológico normal de los mamíferos en una secuencia de formas., Meckel también categorizó el desarrollo anormal en cuatro tipos básicos: partes del cuerpo reducidas o ausentes (energía generativa insuficiente), partes del cuerpo agrandadas o múltiples (energía excesiva), aberración de la forma y de la posición, y hermafroditismo, que incluía deformidades como genitales ambiguos.

siguiendo a Meckel, los científicos del siglo XIX comenzaron estudios experimentales para detectar teratógenos., Etienne Geoffroy Saint-Hilaire en París, Francia, experimentó con huevos de pollito sometiéndolos a pinchazos, inversión, sacudidas y temperaturas anormalmente altas o bajas para estudiar las malformaciones resultantes; creía que ciertas manipulaciones podrían invocar deformaciones específicas. Aunque las deformidades se materializaron, Saint-Hilaire no identificó sus causas exactas. Su hijo Isidoro luego informó de los resultados de los experimentos entre los años de 1832 y 1837 en su Traité de Tératologie (Tratado de teratología) de tres volúmenes., Otros científicos que siguieron a Saint-Hilaire también experimentaron con teratógenos, especialmente Camille Dareste en Francia, quien produjo anormalidades en embriones de pollo durante veintidós años de experimentos hasta su muerte en 1899.

Los científicos del siglo XX clasificaron a los teratógenos en cuatro categorías, agentes físicos, químicos o infecciosos y condiciones maternas. Los agentes físicos incluyen la radiación ionizante u otros agentes que contribuyen a la hipertermia o a la temperatura corporal elevada., La radiación ionizante es la radiación compuesta por partículas, rayos X o rayos gamma que transportan la energía adecuada para liberar un electrón de un átomo o molécula, lo que resulta en iones cargados eléctricamente en la materia. En la década de 1920 surgieron informes de anomalías en los hijos de las mujeres que fueron radiografiadas durante el embarazo. Las anomalías comunes fueron circunferencia craneal pequeña, o microcefalia, y ojos pequeños, o microftalmia. Douglas P., Murphy, de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, Pensilvania, encuestó a ginecólogos y radiólogos en los Estados unidos entre 1928 y 1929, y encontró que de los setenta y cuatro niños que se informó que habían estado expuestos a la radiación en el útero, veinticinco tenían malformaciones.

Los agentes que causan hipertermia también son teratógenos físicos. Estos pueden ser saunas, jacuzzis o infecciones que elevan la temperatura corporal de una mujer embarazada a 102 grados Fahrenheit o más. Los científicos han demostrado que los agentes causantes de hipertermia actuaron como teratógenos tanto en animales como en humanos., Experimentos en animales, como cobayas, hámsteres, ratas, ratones, conejos, ovejas, cerdos y monos desde principios de la década de 1970 hasta principios de la década de 1990 demostraron que la hipertermia causa malformaciones del sistema nervioso central, microcefalia, defectos de la pared abdominal, defectos del ojo y el paladar y defectos de reducción de extremidades. David L. Cockroft y Denis Alan Trevor New en el Reino Unido informaron en la década de 1970 que el calentamiento de embriones de rata explantados causó microcefalia, agrandamiento del corazón y deformidades esqueléticas., En la década de 1980, los científicos utilizaron otros agentes para causar hipertermia en mujeres embarazadas, como el ultrasonido y la radiación electromagnética, para probar la capacidad del agente para causar defectos de nacimiento en la descendencia. En los seres humanos, la hipertermia se asocia con defectos del tubo neural, abortos espontáneos y varias anomalías cardiovasculares., Los médicos y científicos recopilaron evidencia a principios de la década de 1990 que apoyaba sus teorías de que había una asociación entre las fiebres altas de las mujeres embarazadas y las anomalías congénitas, como defectos cardíacos, defectos de la pared abdominal o una interrupción de la enervación del intestino grueso llamada enfermedad de Hirschsprung, en su descendencia.

Las condiciones metabólicas que afectan a las mujeres embarazadas, como la desnutrición, la diabetes y los trastornos de la tiroides son una segunda categoría de teratógenos., Las condiciones metabólicas son anomalías en el proceso químico de producción de energía a partir de los alimentos, y por lo tanto afectan el desarrollo y la función del cuerpo. Si una mujer embarazada está desnutrida, entonces su feto probablemente carece de los nutrientes esenciales para su desarrollo. En el caso de la diabetes, el nivel bajo de azúcar en la sangre o la hipoglucemia pueden causar malformaciones fetales. La hipoglucemia interfiere con algunas proteínas en el corazón fetal en desarrollo al aumentar la expresión de proteínas que están reguladas por la glucosa., El exceso de azúcar en la sangre, también observado con la diabetes, puede causar defectos del tubo neural, o defectos de nacimiento del cerebro y la médula espinal, y también puede inducir la liberación de radicales libres, o células dañadas a las que les falta una molécula esencial, que interrumpen el desarrollo fetal. En la década de 2000, la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos del Canadá examinó informes de 1990 a 2005 sobre el riesgo de anomalías congénitas en los embarazos causados por diabetes preexistente o gestacional. Encontraron que el riesgo de malformaciones mayores aumenta de cuatro a diez por ciento en bebés de madres diabéticas., Esta estadística fue de dos a tres veces mayor que en la población general.

los trastornos de la tiroides incluyen trastornos en los que la glándula tiroides funciona mal, produciendo cantidades anormales de las hormonas tiroideas, tiroxina y triyodotironina, que regulan el metabolismo. Los trastornos de la tiroides pueden causar una serie de efectos teratogénicos a un feto en desarrollo, así como efectos adversos en el embarazo, como aborto espontáneo, separación prematura de la placenta de la pared uterina (desprendimiento de la placenta), parto prematuro y puntajes de CI más bajos en los niños., En la década de 1940, el pediatra Josef Warkany y sus colegas en Cincinnati, Ohio criaron ratas hembra en una dieta alta en sustancias que interfieren con la función tiroidea o bocirógenos. Como resultado de esta dieta, las hembras embarazadas desarrollaron glándulas tiroideas agrandadas y sus crías tenían malformaciones esqueléticas, como huesos de la mandíbula y colas anormalmente cortos, huesos de la parte inferior de la pierna acortados o ausentes, y fusión de las costillas.

Las infecciones como las causadas por el virus de la rubéola, el virus del herpes simple y la sífilis, son un tercer tipo de teratógeno., En 1941, el oftalmólogo Norman McAlister Gregg en el Hospital Royal Alexandra para niños en Sydney, Australia, presenció cataratas en setenta y ocho niños cuyas madres estaban infectadas con el virus de la rubéola durante el primer o segundo mes de embarazo. La conexión que Gregg hizo entre el virus y las malformaciones congénitas contribuyó a uno de los primeros descubrimientos de un teratógeno que no era un producto químico fabricado., Además de la rubéola, el virus del herpes simple y el citomegalovirus, uno de los virus del herpes que pasa a través del contacto directo con los fluidos corporales, las anomalías congénitas pueden ser causadas por infecciones de Toxoplasma gondii, un parásito que a menudo se obtiene al comer carne contaminada, beber agua contaminada o entrar en contacto con heces de gato infectadas, y Treponema pallidum, La bacteria que causa la sífilis.,

el cuarto tipo de teratógeno incluye medicamentos y sustancias químicas que las mujeres embarazadas ingieren, como el alcohol, la cocaína, la talidomida, el Agente Naranja y la vitamina A y sus derivados, llamados retiónidos. En 1933, Fred Hale en la Texas Agricultural Experiment Station en College Station, Texas, alimentó a las cerdas embarazadas con una dieta severamente deficiente en vitamina A y descubrió que la descendencia tenía varias malformaciones congénitas, como anoftalmia, que es la ausencia de uno o ambos ojos, y paladar hendido., Durante los siguientes cuatro años, Hale experimentó con cerdos y deficiencia de vitamina A y encontró otros defectos como labio leporino y patas traseras malformadas. Los experimentos de Hale establecieron que una ausencia o deficiencia de un nutriente podría producir malformaciones congénitas graves en embriones de mamíferos. En 1953, el pediatra Sidney Q. Cohlan en la ciudad de Nueva York, Nueva York, informó que grandes dosis de vitamina A causaban malformaciones congénitas del sistema nervioso central y otros sistemas en ratas. Ese anuncio llevó a décadas de experimentación con la vitamina A y sus derivados, los retinoides.,

en la década de 1960, la talidomida proporcionó una de las primeras instancias cuando los gobiernos promulgaron regulaciones con respecto al riesgo de teratógenos para el feto en desarrollo. La talidomida había sido patentada en 1954 y fue aprobada para su uso en Europa como medicamento sedante y anti-náuseas para mujeres embarazadas., Después de varios años en el mercado, los médicos observaron que las mujeres que habían tomado talidomida durante el embarazo dieron a luz a un mayor número de bebés con malformaciones graves, como extremidades acortadas, ausentes o adicionales (dismelia), desarrollo incompleto o un número inferior al promedio de células (hipoplasticidad ósea), y una variedad de defectos de oído, corazón y órganos internos. En 1961, el médico Widukind Lenz en Hamburgo, Alemania, informó sus observaciones sobre la teratogenicidad de la talidomida y el medicamento pronto fue retirado del mercado., Médico y farmacólogo Frances Kelsey de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA), con sede en Washington, DC, nunca aprobó la venta de la talidomida en los estados unidos. Kelsey solicitó más resultados de pruebas clínicas después de recibir informes de los efectos adversos de la talidomida en Europa. Aproximadamente 10.000 bebés en todo el mundo nacieron con defectos debidos a la talidomida., Después del incidente de la talidomida, en agosto de 1962, la Asociación de fabricantes farmacéuticos estadounidenses imploró a la industria farmacéutica estadounidense que estableciera una comisión sobre seguridad de los medicamentos para desarrollar formas de mejorar las pruebas de teratogenicidad animal. En 1966, la FDA emitió Directrices para estudios reproductivos para la evaluación de la seguridad de medicamentos para uso humano, que creó un estándar para evaluar la teratogenicidad y se emitió en muchos países.

en 1977, James G., Wilson en la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida en Gainesville, Florida, refinó los principios de teratología que había introducido por primera vez en 1959 en una conferencia sobre malformaciones congénitas. Los seis principios teratológicos de Wilson establecen textualmente:

1. La sensibilidad a la malformación inducida por teratógeno depende del genotipo (especie) del concepto.
2. La sensibilidad a la malformación inducida por teratógenos varía durante las diferentes etapas de desarrollo en el momento de la exposición, donde hay períodos críticos de sensibilidad a los agentes y sistemas de órganos.,
3. Los teratógenos actúan a través de un mecanismo específico en el desarrollo de células y tejidos para iniciar una cascada de eventos de desarrollo alterados.
4. Los efectos teratogénicos dependen de la naturaleza del teratógeno, incluidas las propiedades químicas del producto químico, la ruta de exposición, la bioactivación materna/fetal, el transporte placentario, etc.
5. Los teratógenos producen una desviación consistente del desarrollo normal. La desviación puede incluir: (1) Muerte, (2) malformación, (3) retraso del crecimiento, o (4) defecto funcional.,
6. las malformaciones inducidas por teratógenos se producen de forma dosis-dependiente, desde la ausencia de defectos observables hasta la letalidad total.

El Alcohol, que también pertenece a la cuarta categoría de teratógeno, puede causar síndrome alcohólico Fetal (SAF) en niños nacidos de mujeres que bebieron demasiado alcohol durante el embarazo. El SAF puede causar defectos tales como anomalías faciales menores y daño al cerebro, lo que en consecuencia conduce a anomalías cognitivas, conductuales y de aprendizaje. En los Estados Unidos, los pediatras David W. Smith y Kenneth L., Jones examinó a un grupo de niños en el Centro Médico Harborview de la Universidad de Washington en Seattle, Washington en 1973. De los ocho niños observados, cuatro tenían deficiencias similares en el crecimiento y el desarrollo cognitivo. Esta observación llevó a Smith y Jones a investigar el alcohol como teratógeno y en los próximos años, el dúo recopiló estudios de casos de niños nacidos de madres alcohólicas para enumerar anomalías morfológicas y deficiencias de crecimiento asociadas con el SAF.,

hoy en día, la FDA monitorea las exposiciones a teratógenos en mujeres embarazadas en los Estados Unidos con una serie de regulaciones y programas de gestión de riesgos. Por ejemplo, la isotretinoína de ácido retinoico que se usa comúnmente para el tratamiento del acné no se puede administrar a ningún paciente a menos que esté inscrito en iPLEDGE, un programa de gestión de riesgos diseñado para prevenir la exposición fetal a la isotretinoína.