farmacología clínica
mecanismo de acción
Oseltamivir es un medicamento antiviral con actividad contra el virus de la gripe .
farmacocinética
absorción y biodisponibilidad
Oseltamivir se absorbe del tracto gastrointestinal después de la administración oral de TAMIFLU (oseltamivir fosfato) y se convierte ampliamente predominantemente por las esterasas hepáticas a oseltamivir carboxilato., Al menos el 75% de una dosis oral alcanza la circulación sistémica como oseltamivir carboxilato y menos del 5% de la dosis oral alcanza la circulación sistémica como oseltamivir (Ver Tabla 6).,xylate FollowingMultiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20)
| Parameter | Oseltamivir | Oseltamivir Carboxylate |
| Cmax (ng/mL) | 65(26) | 348 (18) |
| AUC0-12h (ng•h/mL) | 112 (25) | 2719 (20) |
Plasma concentrations ofoseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twicedaily (about 6.,7 veces La dosis máxima recomendada de TAMIFLU).
la administración concomitante con alimentos no tuvo ningún efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima (551 ng/mL en ayunas y 441 ng/mL en ayunas) y el área bajo la curva del tiempo de concentración plasmática (6218 ng•h/mL en ayunas y 6069 ng•h/mL en ayunas) de oseltamivir carboxilato.
distribución
el volumen de distribución(Vss) de oseltamivir carboxilato, tras la administración intravenosa en 24 sujetos (TAMIFLU no está disponible como formulación IV), osciló entre 23 y 26 litros.,
La Unión de oseltamivircarboxilato a las proteínas plasmáticas humanas es baja (3%). La Unión de oseltamivir a la proteína plasmática humana es del 42%, lo cual es insuficiente para causar interacciones medicamentosas significativas basadas en la sustitución.
eliminación
Oseltamivir absorbido inicialmente (>90%) eliminado por conversión al metabolito activo,oseltamivir carboxilato. Las concentraciones plasmáticas de oseltamivir disminuyeron con una vida media de 1 a 3 horas en la mayoría de los sujetos después de la administración oral.Oseltamivir carboxilato no se metaboliza más y se elimina sin cambios en la orina., Las concentraciones plasmáticas de oseltamivir carboxilato disminuyeron con una vida media de 6 a 10 horas en la mayoría de los sujetos después de la administración oral.
metabolismo
Oseltamivir se convierte ampliamente en el activometabolito, oseltamivir carboxilato, por esterasas localizadas predominantemente en el receptor. Oseltamivir carboxilato no se metaboliza posteriormente. Ni oseltamivirnor oseltamivir carboxilato es sustrato o inhibidor de las isoformas del citocromep450.
excreción
oseltamivir carboxilato se elimina por completo (>99%)por excreción renal. Aclaramiento Renal (18.,8 L / h) supera la tasa de filtración glomerular (7,5 L / h), lo que indica que además de la filtración glomerular se produce secreción tubular (a través del transportador de aniones orgánicos). Menos del 20% de la dosis anoral radiomarcada se elimina en las heces.
poblaciones específicas
insuficiencia Renal
La administración de 100 mg de TAMIFLU dos veces al día (aproximadamente 1,3 veces La dosis máxima recomendada) durante 5 días a sujetos con diversos grados de insuficiencia renal mostró que la exposición a oseltamivir carboxilato es inversamente proporcional a la disminución de la función renal.,
se determinaron parámetros farmacocinéticos derivados de la población para pacientes con diversos grados de función renal, incluidos pacientes con ESRD en hemodiálisis. La mediana de las exposiciones simuladas de oseltamivir carboxilato para los regímenes de tratamiento y profilaxis recomendados se presenta en la Tabla 7. No se ha estudiado la farmacocinética de oseltamivir en pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diálisis .,>
en pacientes con diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC), la concentración máxima de oseltamivircarboxilato después de una dosis única de 30 mg de oseltamivir o una vez a la semana de oseltamivir fue aproximadamente 3 veces mayor que en pacientes con función renal normal que recibieron 75 mg dos veces al día. La concentración plasmática deoseltamivir carboxilato en el día 5 (147 ng/mL) después de una dosis única de 30 mg en pacientes incapacitados es similar a la Cmin prevista (160 ng/mL) en pacientes con función renal normal después de 75 mg dos veces al día., La administración semanal de 30 mg a pacientes con DPCA dio lugar a concentraciones plasmáticas de oseltamivircarboxilato en la muestra de sangre de 168 horas de 63 ng/mL, que fueron comparables a la Cmin en pacientes con función renal normal que recibieron el régimen aprobado de 75 mg una vez al día (40 ng/mL).
insuficiencia hepática
en ensayos clínicos, la exposición a oseltamivir carboxilato no se alteró en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada .,
mujeres embarazadas
un análisis farmacocinético poblacional conjunto indica que la pauta posológica de TAMIFLU dio lugar a una menor exposición al activometabolito en mujeres embarazadas (n=59) en comparación con mujeres no embarazadas(n=33). Sin embargo, se espera que esta exposición prevista tenga actividad contra las cepas detectables del virus de la gripe y no existen datos farmacocinéticos y de seguridad suficientes para recomendar un ajuste de dosis en mujeres embarazadas .,
sujetos pediátricos (de 1 a 12 años de edad)
la farmacocinética de oseltamivir y oseltamivircarboxilato se ha evaluado en un estudio farmacocinético de dosis única en sujetos pediátricos de 5 a 16 años (n=18) y en un pequeño número de sujetos pediátricos de 3 a 12 años (n=5) incluidos en un ensayo clínico. Los sujetos pediátricos jóvenes eliminaron tanto el profármaco como el metabolito activo más rápidamente que los sujetos adultos, lo que resultó en una exposición menor para una dosis dada de mg/kg. Foroseltamivir carboxilato, el aclaramiento total aparente disminuye linealmente con el aumento de la edad (hasta 12 años)., La farmacocinética de oseltamivir en pacientes hospitalizados mayores de 12 años es similar a la de los adultos .
sujetos pediátricos (de 2 semanas a menos de 1 Año de edad)
la farmacocinética de oseltamivir y oseltamivircarboxilato se ha evaluado en dos ensayos abiertos de sujetos pediátricos menores de un año de edad (n=122) infectados con gripe., Sin embargo, se espera que la exposición de oseltamivir y oseltamivir carboxilato después de una dosis de 3 mg/kg en sujetos menores de 1 año de edad esté dentro de las exposiciones observadas en adultos y adolescentes que reciben 75 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día .
pacientes geriátricos
La exposición a oseltamivir carboxilato en estado estacionario fue entre un 25% y un 35% mayor en sujetos geriátricos (rango de edad de 65 a 78 años) en comparación con adultos jóvenes que recibieron dosis comparables de oseltamivir., La semivida observada en los sujetos geriátricos fue similar a la observada en adultos jóvenes.En función de la exposición al fármaco y de la tolerabilidad, no se requieren ajustes de dosis para los pacientes de Medicina Preventiva ni para el tratamiento ni para la profilaxis .
estudios de interacciones medicamentosas
Oseltamivir se convierte ampliamente en oseltamivircarboxilato por las esterasas, localizadas predominantemente en el hígado. Las interaccionesdrogas que implican la competencia por las esterasas no han sido ampliamente reportadas en la literatura., La baja unión a proteínas de oseltamivir y oseltamivir carboxilatos sugiere que la probabilidad de interacciones de desplazamiento de fármacos es baja.
Los estudios in vitro demuestran que ni oseltamivir noroseltamivir carboxilato es un buen sustrato para las oxidasas de función mixta P450 ni para las glucuronil transferasas.
La coadministración de probenecid produce un aumento de aproximadamente dos veces la exposición a oseltamivir carboxilato debido a una disminución de la secreción tubular aniónica activa en el riñón., Sin embargo, debido al margen de seguridad del carboxilato de oseltamivir, no se requieren ajustes de dosis cuando se administra probenecid. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes cuando se coadministra oseltamivir conamoxicilina, acetaminofén, aspirina, cimetidina, antiácidos (hidróxidos de magnesio yaluminum y carbonatos cálcicos), rimantadina, amantadina, orwarfarina.
Microbiología
mecanismo de acción
Oseltamivir phosphate es un profármaco de éster etílico que requiere hidrólisis para su conversión a la forma activa, Oseltamivir carboxilato.,Oseltamivir carboxilato es un inhibidor de la liberación de partículas virales causada por neuraminidas del virus de la gripe. Los valores medios de CI50 de oseltamiviragainst influenza A/H1N1, influenza A/H3N2 e influenza B fueron de 2,5 nM (rango 0,93-4,16 nM, N=74), 0,96 nM (rango 0,13-7,95 nM, N=774) y 60 nM (20-285 nM, N=256), respectivamente, en el ensayo de aneuraminidasa con un MUNANA marcado fluorescentemente sustrato.
actividad Antiviral
la actividad antiviral de oseltamivir carboxilato frente a cepas de laboratorio y aislados clínicos del virus de la gripe se determinó en cultivo celular., Las concentraciones de carboxilato de oseltamivir necesarias para la inhibición del virus de la gripe en cultivos celulares fueron muy variables dependiendo del método de ensayo utilizado y del virus analizado. Las concentraciones efectivas de 50% y 90% (EC50 y EC90) estuvieron en el rango de 0.0008 micromolares a más de 35 micromolares y de 0.004 micromolares a más de 100 micromolares,respectivamente (1 micromolar=0.284 microgramos por mL)., No se ha establecido la relación entre la actividad antiviral en el cultivo celular, la actividad inhibitoria en el ensayo de neuraminidasa y la inhibición de la replicación del virus de la gripe inhumanos.
resistencia
estudios de cultivo celular
aislados del virus de la gripe A con sensibilidad reducida al carboxilato de oseltamivir se han recuperado mediante el paso en serie del virus en cultivo celular en presencia de concentraciones crecientes de oseltamivircarboxilato., La susceptibilidad reducida del virus de la gripe a la inhibición por el carboxilato de oseltamivir puede ser conferida por las sustituciones de aminoácidos en las proteínas virales de La neuraminidasa y/o hemaglutinina.
ensayos clínicos
se han obtenido aislados de sensibilidad reducida durante el tratamiento con oseltamivir y a partir de muestras durante estudios de vigilancia comunitaria. Los cambios en La neuraminidasa viral que se han asociado con una susceptibilidad reducida al carboxilato de oseltamivir se resumen en la Tabla 8.Se desconoce el impacto clínico de esta sensibilidad reducida.,
las sustituciones de hemaglutinina (HA) seleccionadas en el cultivo celular y asociadas con una susceptibilidad reducida a oseltamivir incluyen (numeración específica del subtipo de influenzavirus) A11T, K173E y R453M en H3N2; y h99q en el virus de la gripe B (linaje Yamagata). En algunos casos, se seleccionaron sustituciones de HA junto con sustituciones de resistencia de NA conocidas y pueden contribuir a reducir la susceptibilidad a oseltamivir; sin embargo, se desconoce el impacto de las Hasubstituciones sobre la actividad antiviral de oseltamivir en humanos y es probable que dependa de la cepa.,
Tabla 8 : sustituciones de aminoácidos de neuraminidasa asociadas con sensibilidad reducida a Oseltamivir
sustitución de aminoácidos*
Influenza A N1 (numeración N1 entre paréntesis)
Influenza A N2
e41g, e119i/V, D151V, I222L/V, Q226H, deleción SASG245-248, S247p, r292k, N294s
Influenza B (numeración B entre paréntesis)
*toda la numeración es n2, excepto donde se indique.
La selección de Avirus gripales resistentes a oseltamivir puede ocurrir con mayor frecuencia en niños., La resistencia asociada al tratamiento con oseltamivir se ha detectado en ensayos pediátricos de tratamiento con frecuencias del 27 al 37% y del 3 al 18% (3/11 a 7/19 y 1/34 a 9/50 aislados después del tratamiento, respectivamente) para virus de la gripe A/H1N1 y virus de la gripe A/H3N2, respectivamente.
en adultos inmunocomprometidos y en pediatría (a partir de 1 año de edad), la selección de virus gripales resistentes a oseltamivir puede producirse con mayor frecuencia que en la población de otro modo sana., En un estudio de tratamiento en sujetos inmunocomprometidos, se detectó resistencia genotípica asociada al tratamiento en 27% (8/30), 12% (6/52), y 0% (0/42) de infecciones por el virus A/H1N1, A/H3N2 y B, respectivamente.La resistencia surgida del tratamiento se observó con mayor frecuencia en los receptores de trasplante de células madre inhematopoyéticas (32%; 6/19).
la frecuencia de resistenciaselección a oseltamivir y la prevalencia de dichos virus resistentes varió estacional y geográficamente.,
se han observado influenzastra circulantes estacionales que expresan sustituciones asociadas a la resistencia a La neuraminidasa en individuos que no han recibido tratamiento con oseltamivir. La sustitución asociada a la resistencia de oseltamivir H275Y se encontró en más del 99% de los aislados del virus de la gripe H1N1 circulantes en Estados Unidos en 2008. El virus de la influenza 2009H1N1 («gripe porcina») fue casi uniformemente susceptible aloseltamivir; sin embargo, la frecuencia de las variantes resistentes circulantes puede cambiar de estación a estación., Los prescriptores deben considerar la información disponible de los CDC sobre los patrones de susceptibilidad a los medicamentos del virus de la influenza y los efectos del tratamiento al decidir si usar TAMIFLU.
resistencia cruzada
se ha observado resistencia cruzada entreoseltamivir y zanamivir en ensayos bioquímicos de neuraminidasa., Las sustituciones h275y (numeración N1) O N294S (numeración N2) asociadas a la resistencia de oseltamivir observadas en el subtipo neuraminidasa N1, y las sustituciones e119v o N294S asociadas a la resistencia de oseltamivir observadas en el subtipo N2 (numeración N2), se asocian con una susceptibilidad reducida a oseltamivir pero no a zanamivir. Las sustituciones Q136K y k150tzanamivir asociadas a la resistencia observadas en la n1neuraminidasa, o las sustituciones s250g zanamivir asociadas a la resistencia observadas en La neuraminidasa del virus de la gripe B, confieren una susceptibilidad reducida a zanamivir pero no a oseltamivir., La substitución asociada a la resistencia de oseltamivir r292k observada en N2, y las sustituciones asociadas a la resistencia de oseltamivir i222t, D198E/N, R371K o G402 observadas en La neuraminidasa del virus del influenza bvirus, confieren una sensibilidad reducida tanto a oseltamivir como a zanamivir. Estos ejemplos no representan una lista exhaustiva de sustituciones relacionadas con la resistencia cruzada y los prescriptores deben considerar la información disponible de los CDC sobre los patrones de susceptibilidad a los medicamentos contra la influenza y los efectos del tratamiento al decidir si usar TAMIFLU.,
no se ha identificado ninguna sustitución de un solo aminoácido que pueda conferir resistencia cruzada entre la clase de inhibidores de La neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir) y la clase de inhibidores del canal de iones M2 (amantadina, rimantadina). Sin embargo, un virus puede portar una sustitución asociada a un inhibidor de la aneuraminidasa en La neuraminidasa y una sustitución asociada a un inhibidor del canal iónico anM2 en M2, por lo que puede ser resistente a ambas clases de inhibidores. No se ha establecido la relevancia clínica de las evaluaciones de resistencia cruzada fenotípica.,
respuesta inmune
No se ha realizado ningún estudio de interacción influenzavaccina / oseltamivir. En estudios de gripe adquirida naturalmente y experimental, el tratamiento con TAMIFLU no paró la respuesta normal de anticuerpos humorales a la infección.
estudios clínicos
tratamiento de la gripe
adultos
se llevaron a cabo dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego de TAMIFLU en adultos entre 18 y 65 años de edad,uno en los Estados Unidos y otro fuera de los Estados Unidos, para el tratamiento de la gripe aguda sin complicaciones., Los sujetos elegibles tenían fiebre de al menos 100°F, acompañada de al menos un síntoma respiratorio (tos, síntomas nasales o dolor de garganta) y al menos un síntoma sistémico (mialgia, escalofríos/sudores,malestar general, fatiga o dolor de cabeza), y se sabía que el virus de la gripe circulaba en la comunidad. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir oralTAMIFLU o placebo durante 5 días. A todos los sujetos inscritos se les permitió tomar medicamentos para reducir la fiebre.
la medicación del estudio se inició dentro de las 40 horas siguientes a la aparición de los síntomas y se administró dos veces al día durante 5 días., Se requirió que los sujetos evaluaran los síntomas asociados a la gripe (congestión nasal,dolor de garganta, tos, dolores, fatiga, dolores de cabeza y escalofríos/sudores) dos veces al día como «ninguno», «leve», «moderado» o «grave». El tiempo hasta la mejoría se calculó desde el inicio del tratamiento hasta el momento en que todos los síntomas se evaluaron como «ninguno» o «leve». En ambos ensayos, hubo una reducción de 1,3 días en la mediana del tiempo hasta la mejoría en los sujetos infectados por gripe que recibieron TAMIFLU 75 mg dos veces al día durante 5 días en comparación con los sujetos que recibieron placebo., Los análisis de subgrupos por sexo no mostraron diferencias en el efecto del tratamiento de TAMIFLU en hombres y mujeres.
en el tratamiento de la gripe, no se demostró un aumento de la eficacia en sujetos que recibieron dosis más altas de TAMIFLU.,
adolescentes y adultos con enfermedad cardíaca o respiratoria crónica
un ensayo multicéntrico, doble ciego,controlado con placebo no pudo demostrar la eficacia de TAMIFLU (75 mg dos veces al día durante 5 días) en el tratamiento de la gripe en pacientes adultos y adolescentes (mayores de 13 años) con enfermedades cardíacas crónicas (excluyendo la pertensión idiopática crónica) o respiratorias, medido por el tiempo hasta el alivio de todos los síntomas. Sin embargo, en los pacientes tratados con TAMIFLU hubo una mayor rapidez en la evaluación de la enfermedad febril., No se observaron diferencias en la incidencia de complicaciones influenzosas entre los grupos de tratamiento y placebo en esta población.
sujetos geriátricos
Se realizaron tres ensayos doble ciego de tratamiento controlado con placebo en sujetos que tenían al menos 65 años de edad en tres temporadas consecutivas. Los criterios de inclusión fueron similares a los de los ensayos de adultos, con la excepción de que la fiebre se definió como superior a 97,5°F. de los 741 sujetos incluidos, 476 (65%) estaban infectados por la gripe; de estos, el 95% estaban infectados por la gripe tipo A y el 5% por la gripe tipo B.,
en el análisis agrupado, hubo una reducción de 1 día en la mediana del tiempo hasta la mejoría en sujetos infectados por gripe que recibieron TAMIFLU 75 mg dos veces al día durante 5 días en comparación con aquellos que recibieron placebo (p=NS) . Se observó cierta variabilidad estacional en los resultados de eficacia clínica.,
sujetos pediátricos (de 1 a 12 años de edad)
se realizó un tratamiento doble ciego controlado con placebo en sujetos pediátricos de 1 a 12 años de edad (mediana de edad de 5 años) que tenían fiebre (al menos 100°F) más un síntoma respiratorio (tos o coryza) cuando se sabía que el virus de la gripe estaba circulando en la comunidad. De los 698 sujetos incluidos en este ensayo, 452 (65%) estaban infectados por gripe(50% varones; 68% caucásicos). De los 452 sujetos infectados por la gripe, el 67% estaban infectados por la gripe A y el 33% por la gripe B.,
La eficacia en este ensayo se determinó por el tiempo de eviación o resolución de los signos y síntomas de la gripe, medido por un criterio de valoración compuesto que requirió las siguientes cuatro condiciones individuales bemet: I) alivio de la tos, ii) alivio de la coriza, iii) resolución de cualquier, y iv) opinión de los padres sobre un retorno a la salud y actividad normales.El tratamiento con TAMIFLU de 2 mg por kg dos veces al día, iniciado dentro de las 48 horas posteriores a la aparición de los síntomas, redujo el tiempo total compuesto para liberarse de la enfermedad en 1,5 días en comparación con el placebo., Los análisis de subgrupos por sexo no mostraron diferencias en el efecto del tratamiento de TAMIFLU en sujetos pediátricos masculinos y femeninos.
sujetos pediátricos(de 2 semanas a menos de 1 Año de edad)
dos ensayos abiertos evaluaron la seguridad y la farmacocinética de oseltamivir y de oseltamivir carboxilato en sujetos pediátricos infectados por influenza de 2 semanas a menos de 1 año de edad (incluyendo niños prematuros de al menos 36 semanas de edad post concepción). Los sujetos recibieron TAMIFLU a dosis que oscilaban entre 2 y 3,5 mg por kg dos veces al día durante 5 días, dependiendo de la edad del sujeto., Estos ensayos clínicos no fueron diseñados para evaluar la eficacia clínica o la respuesta virológica.
de los 136 sujetos menores de 1 año incluidos y tratados en los ensayos, la mayoría de los sujetos eran hombres (55%), blancos (79%),no hispanos (74%), a término (76%) e infectados con influenza A (80%).,Los datos farmacocinéticos indicaron que una dosis de 3 mg por kg dos veces al día en pacientes pediátricos de 2 semanas a menos de 1 año de edad proporcionó concentraciones de Tamiflucas similares o superiores a las observadas en pacientes pediátricos de más edad y adultos que recibieron la dosis aprobada y proporcionó la base para la aprobación .,
profilaxis de la gripe
sujetos adultos y adolescentes (de 13 años de edad y mayores)
la eficacia de TAMIFLU en la prevención de la enfermedad de afluenza natural se ha demostrado en tres ensayos clínicos de profilaxis estacional(brote comunitario) y en un ensayo profiláctico postexposición en contactos domésticos., La variable de eficacia para todos estos ensayos fue la incidencia de gripe clínica confirmada por laboratorio definida como cumplir todos los siguientes criterios (todos los signos y síntomas deben haberse registrado en 24 horas):
- temperatura oral mayor o igual a 99,0°F (37,2°c),
- al menos un síntoma respiratorio (tos, dolor de garganta, congestión nasal),
- al menos un síntoma constitucional (dolores y dolor, fatiga, dolor de cabeza, escalofríos/sudores), y
- un aislamiento positivo del virus o un aumento de cuatro veces en los títulos de anticuerpos del virus desde el inicio.,
en un análisis conjunto de dos ensayos de profilaxis estacional en adultos sanos no vacunados (de 18 a 65 años), TAMIFLU 75 mg una vez al día durante 42 días durante un brote comunitario redujo la incidencia de gripe clínica confirmada en laboratorio del 5% (25/519) para el grupo placebo al 1% (6/520) para el grupo de TAMIFLU.
en el ensayo de profilaxis estacional (brote comunitario) en residentes mayores de hogares de ancianos calificados, aproximadamente el 80%, el 43% y el 14% de los sujetos fueron vacunados, tuvieron trastornos cardíacos y padecieron trastornos obstructivos aéreos crónicos, respectivamente., En este ensayo, los sujetos fueron aleatorizados con toTAMIFLU 75 mg una vez al día o placebo por vía oral durante 42 días. La incidencia de gripe clínica confirmada por laboratorio fue del 4% (12/272) en los sujetos tratados con placebo en comparación con menos del 1% (1/276) en los sujetos tratados con amiflu.
en el ensayo de profilaxis postexposición en contactos domésticos (de 13 años o más) de un caso índice de gripe, se administró TAMIFLU 75 mg una vez al día o placebo por vía oral dentro de las 48 horas siguientes al inicio de los síntomas en el caso índice y se continuó durante 7 días (los casos índice no recibieron tratamiento con TAMIFLU)., La incidencia de gripe clínica confirmada en laboratorio fue del 12% (24/200) en los sujetos tratados con placebo, en comparación con el 1% (2/205) en los sujetos tratados con TAMIFLU.
sujetos pediátricos (de 1 año a 12 años de edad)
la eficacia de TAMIFLU en la prevención de la enfermedad de afluenza natural se demostró en un ensayo de profilaxis post-exposición aleatorizado de etiqueta abierta en contactos domésticos que incluyó sujetos pediátricos de 1 a 12 años de edad, tanto como casos índice como COMO contactos familiares., Todos los casos índice en este ensayo recibieron TAMIFLU en suspensión oral de 30 a 60 mg por vía oral una vez al día durante 10 días. El parámetro de eficacia fue laincidencia de gripe clínica confirmada por laboratorio en el hogar.La gripe clínica confirmada por laboratorio se definió como el cumplimiento de todos los criterios siguientes:
- temperatura oral de al menos 100°F (37,8 ° c),
- tos y/o coriza registradas en las 48 horas, y
- un aislamiento positivo del virus o un aumento de cuatro veces o mayor en los títulos de anticuerpos del virus desde el inicio o en las visitas por enfermedad.,
entre los contactos domésticos de 1 a 12 años de edad que no estaban infectados por el virus de la tuberculosis al inicio, la incidencia de gripe clínica confirmada por el laboratorio fue menor en el grupo que recibió profilaxis con TAMIFLU en comparación con el grupo que no recibió profilaxis con TAMIFLU .,
sujetos inmunocomprometidos
Se llevó a cabo un ensayo doble ciego controlado con placebo para la profilaxis estacional de la gripe en 475 sujetos inmunocomprometidos (incluidos 18 sujetos pediátricos de 1 año a 12 años de edad) que habían recibido trasplantes de órganos sólidos (n=388; hígado, riñón, hígado y riñón) o de células hematopoyéticas (n=87). La mediana de tiempo desde el trasplante para los receptores de trasplante de órganos sólidos fue de 1.105 días para el grupo placebo y de 1.379 días para el grupo TAMIFLU., La mediana de tiempo desde el trasplante para los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas fue de 424 días para el grupo placebo y de 367 días para el grupo Tamiflu. Aproximadamente el 40% de los sujetos recibieron la vacuna antigripal antes de entrar en el estudio. La variable principal de eficacia fue la incidencia de gripe clínica confirmada, definida como temperatura oral superior a 99,0°F(37,2°c) más tos y/o coriza, todo ello registrado en el plazo de 24 horas, más o menos un cultivo vírico positivo o un aumento de cuatro veces de los anticuerpos virales respecto al valor basal., Los sujetos recibieron tratamiento con TAMIFLU 75 mg o placeboonce diariamente por vía oral durante 12 semanas. La incidencia de la influencia clínica confirmada fue del 3% (7/238) en el grupo placebo comparado con el 2% (5/237) en el grupo de TAMIFLU; esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Se realizó un análisis secundario utilizando los mismos síntomas clínicos y RT-PCR para la confirmación de laboratorio de la infección gripal., Entre los sujetos que ya no estaban infectados por el virus de la hepatitis B al inicio, la incidencia de infección gripal clínica confirmada por RT-PCR fue del 3% (7/231) en el grupo placebo y <1%(1/232) en el grupo de TAMIFLU.