är du säker på att din patient har ärftlig Spherocytosis och andra RBC membrandefekter? Vilka är de typiska resultaten för denna sjukdom?

de vanligaste hemolytiska anemierna till följd av defekter i röda cellmembranet innefattar ärftlig Spherocytosis (HS), ärftlig elliptocytos (HE) och ärftlig Pyropoikilocytos (HPP).

ärftlig Spherocytosis är den vanligaste av RBC-membraneffekterna., Ärftlig Spherocytosis (HS)är en medfödd, vanligtvis familjär, sjukdom som ofta manifesteras av hyperbilirubinemi hos nyfödda. En familjehistoria av HS, tidig splenektomi eller gallblåsesjukdom kan vara suggestiv. Splenomegali är vanligtvis närvarande hos 30% av patienterna. Mikrosferocyter är närvarande på smeten, och en retikulocytos förväntas.

ärftlig elliptocytos (HE) kännetecknas av närvaron av cigarrformade elliptocyter på blodutstryket. Ärftlig Pyropoikilocytos (HPP) representerar en subtyp av Han., Förutom elliptocyter är HPP-röda celler Bizarre formade med fragmentering eller spirande; mikrospherocyter är också vanliga. Ungefär en tredjedel av föräldrar eller syskon till patienter med HPP har typiskt han.

presenterar tecken och symtom på dessa sjukdomar är vanligtvis relaterade till graden av anemi med tecken på slående poikilocytos på det perifera blodet smeta, splenomegali, och gulsot. Detta är en heterogen grupp av störningar med avseende på klinisk svårighetsgrad, allt som härrör från olika mutationer i röda cellmembranet cytoskeletala proteiner.,

ärftlig Spherocytosis

medan de kliniska manifestationerna kan variera kraftigt, är den typiska presentationen av en patient med HS en kombination av en kronisk ofullständigt kompenserad mild till måttlig hemolytisk anemi med tecken på spherocytosis på perifert blodutstryk, splenomegali, gulsot och en positiv familjehistoria (75% fall).

hos barn anemi är den vanligaste fynd följt av splenomegali (påtaglig 75-95%) och gulsot.

symptom på HS kan förekomma under perinatalperioden., Neonatal gulsot är vanligt under de första 2 dagarna i livet hos patienter med HS och hyperbilirubinemi kan vara svår nog att kräva utbytestransfusion.

vissa nyfödda kan vara transfusionsberoende på grund av att de inte har tillräcklig erytropoetisk respons, men transfusionsberoende är ovanligt.

milda, måttliga, måttligt svåra och svåra former av HS har definierats baserat på hemoglobin, retikulocytantal och bilirubinnivåer.,

ärftlig Eliptocytos eller Pyropoikilocytos

klinisk svårighetsgrad hos patienter med han är mycket varierande mellan olika slag. Medan den kliniska presentationen kan variera från asymtomatiska bärare till svår livshotande anemi, de flesta patienter med han är asymtomatiska med ett hemoglobin större än 12gm / dl, retikulocytantal mindre än 4%, och diagnostiseras för övrigt., Patienter med kronisk hemolys kan uppleva måttlig till svår anemi och hemoglobinnivåer som sträcker sig från 9-12 gm / dl; blodutstryk morfologi visar de typiska elliptocyter, poikilocyter och mycket små mikrosferocyter. Dessa patienter kan utveckla bilirubinate gallsten.

HPP kännetecknas typiskt av en måttlig till svår hemolytisk anemi och splenomegali; hemoglobinnivån varierar från 7 till 9 gm / dl, retikulocytos från 20 till 25%, med markerad mikrocytos (MCV 25 till 55)., Uppvärmning av pyropoikilocyter till 45 till 47 ° C orsakar grov fragmentering, där som normalt erytrocytfragment vid 49 ° C. termisk instabilitet är inte specifik för HPP noteras emellertid hos majoriteten av patienter med fenotyper av han eller HPP.

patienter med HE och HPP gör generellt bra kliniskt. Ibland, svåra former av han eller HPP närvarande i nyföddhetsperioden med svår hemolytisk anemi som kräver transfusion av röda blodkroppar, fototerapi eller till och med utbytestransfusion. Vanligtvis löser hemolys mellan 6 och 12 månaders ålder., Om svår hemolys kvarstår, är transfusion palliativ och splenektomi är botande med avseende på upplösning av anemi, även om erytrocyt abnormitet kvarstår.

vilken annan sjukdom/tillstånd delar några av dessa symtom?

hemolytiska anemier kan vara vanligare på grund av faktorer som är yttre mot röda blodkroppar, såsom cirkulerande autoantikroppar mot RBC i autoimmun hemolytisk anemi eller abo-inkompatibilitet, eller faktorer som är inneboende i röda blodkroppar, såsom enzymdefekterna g-6-PD-brist eller pyruvatkinas-brist.,

hos spädbarn med sfärocytisk hemolytisk anemi bör abo-inkompatibilitet övervägas. Splenomegali är ovanligt i den nyfödda perioden, retikulocytos är variabel och erytrocyter är mer osmotiskt resistenta vid abo inkompatibilitet.

en sfärocytisk hemolytisk anemi kan också bero på autoimmun hemolytisk anemi (AIHA). Detta kan vanligtvis differentieras från HS genom negativa familjestudier och en positiv DAT. Klassiskt har AIHA en högre andel mikrosferocyter sett, men detta är variabelt., Det inkuberade osmotiska bräcklighetstestet detekterar närvaron av mikrosferocyter, men bestämmer inte orsaken. DAT är negativt i HS.

Spherocytic hemolytiska anemier förekommer också i clostridial sepsis, transfusionsreaktioner, termiska brännskador och bett från ormar, spindlar, bin och getingar – varav de flesta kan differentieras baserat på de kliniska resultaten.

vad orsakade denna sjukdom att utvecklas vid denna tidpunkt?

Vad orsakar de kliniska symptomen på ärftlig Spherocytosis (HS)?,

HS är faktiskt en heterogen grupp av störningar med avseende på både klinisk svårighetsgrad och de specifika mutationerna av generna som kodar för cytoskeletala proteinerna i röda cellmembranet. Alla kännetecknas av sfäriska erytrocyter med ökad osmotisk bräcklighet. Kännetecknet för HS erytrocyt är förlust av membranyta i förhållande till intracellulär volym som står för sfärisk form, minskad deformerbarhet och förkortad livslängd på 20 till 30 dagar., Splenic fångst av de icke-deformerbara spherocytes leder till mjält konditionering där ytterligare membranskada förstärker cykeln av membranskada och slutligen leder till intag av RBC av monocyt-makrofag systemet resulterar i kronisk anemi.

erytrocytens sfäroida form kan hänföras till en brist eller dysfunktion hos ett av de flera membranproteiner som utgör cytoskelettet i röda blodkroppar. Cytoskelettet är ett spektrinbaserat nätverk av proteiner som ligger horisontellt strax under lipidbi-skiktet., Spektrin-nätverket har vertikal koppling till lipidbi-skiktet genom Glykoforin C, ankyrin, proteiner 4.1 och 4.2 och band 3. Kombinerade brister av spektrin och ankyrin är vanligast, följt i ordning av frekvens av band 3-brist, isolerad spektrinbrist och protein 4.2-brist. Varje släkting har vanligtvis en annan mutation som står för den stora variationen i klinisk svårighetsgrad mellan olika familjer.

den typiska defekten i He och HPP erytrocyter är en abnormitet i cytoskeletala proteiner i röda blodkroppar, inklusive alfa-och betaspektrin, protein 4.,1 och glycophorin C.

vilka laboratorieundersökningar ska du begära för att hjälpa till att bekräfta diagnosen? Hur ska du tolka resultaten?

inledande laboratoriestudier bör omfatta en CBC med hänsyn till morfologi av röda blodkroppar, retikulocytantal, serumbilirubin och ett direkt antiglobulintest (dat). En mild till måttlig anemi med hemoglobin som sträcker sig från 9-12 gm / dl uppträder oftast. Ett förhöjt retikulocytantal är vanligt. DAT är negativa i HS, HAN och HPP.,

morfologin hos röda blodkroppar kan vara påfallande onormal med många sfärocyter, elliptocyter, eller mer bisarra formade röda blodkroppar med fragmentering och spirande egenskap hos HPP.

medan morfologin hos röda blodkroppar är variabel, kommer HS-patienter vanligtvis att ha lätt identifierbara sfärocyter som saknar en central pallor och polykromasi som återspeglar retikulocytos på blodutstryket. Genomsnittlig korpuskulär hemoglobinkoncentration (MCHC) ökar (35-38%) hos cirka 50% av patienterna., Genomsnittlig korpuskulär volym (MCV) är vanligtvis normal utom i fall av svår HS när MCV kan vara milt minskat.

ett inkuberat osmotiskt Bräcklighetstest (vid 37°C i 24 timmar) anses vara standardtestet vid diagnos av HS. Spherocytes har ökad bräcklighet vid högre än normala saltkoncentrationer. Begränsning av det osmotiska bräcklighetstestet är dålig känslighet i den milda formen av HS. Ökad RBC osmotisk bräcklighet kan också ses under andra förhållanden där spherocytes är närvarande., Därför är det viktigt att autoimmun hemolytisk anemi orsakad av varm (IgG) eller kall (IgM) autoantibody utesluts. Hos nyfödda måste även abo-inkompatibilitet övervägas. DAT bör vara positiv i autoimmun hemolys och i Abo inkompatibilitet.

diagnos av HS hos nyfödda kan vara svårt av flera skäl. Splenomegali är sällsynt, retikulocytos är variabel, sfärocyter ses vanligen på neonatala blodutstryk utan sjukdom, och neonatala blodkroppar är mer osmotiskt resistenta vilket gör det osmotiska Bräcklighetstestet mindre tillförlitligt för diagnos hos nyfödda., Därför bör testning skjutas upp tills barnet är minst 6 månaders ålder eller äldre, såvida inte behovet av diagnos är brådskande.

specialiserad testning är tillgänglig för svåra fall men utförs inte rutinmässigt. Exempel är strukturella och funktionella studier av erytrocytmembranproteiner, användning av en ektacytometer för att studera membranstyvhet och bräcklighet, cDNA och genomisk DNA-analys för att erhålla en molekylär diagnos.

om du kan bekräfta att patienten har ärftlig Spherocytosis, vilken behandling ska initieras?,

transfusion av röda blodkroppar är endast indicerad om patienten är kliniskt instabil på grund av svår anemi och / eller en snabb minskning av röda blodkroppar observeras. Röda celltransfusioner kan vara nödvändiga under en aplastisk eller hemolytisk kris. Transfusioner anses också ibland under det första året eller två av livet om hemolytisk anemi är svår och inte väl kompenserad.

uppmärksamhet på järn och folatstatus hos det växande barnet är också viktigt och kan kräva tillskott, eftersom patienter med många former av kronisk hemolytisk anemi kan bli bristfälliga.,

splenektomi kan vara indicerad för patienter med kliniskt allvarlig hemolytisk anemi. Splenektomi är mycket effektiv för att minska hemolys, lindra anemi hos majoriteten av patienterna och minska eller eliminera behovet av transfusioner av röda blodkroppar. Erytrocyt livslängd normaliserar nästan och förekomsten av kolelithiasis minskar.

vem ska genomgå splenektomi?

splenektomi är inte längre rutinmässig, men tidigare var det vanligt att patienter rutinmässigt genomgår splenektomi vid 5 års ålder. Risken för splenektomi är främst från pneumokock sepsis., Ett rimligt tillvägagångssätt är att överväga splenektomi hos minoriteten av patienter med svår HS och hos patienter med signifikanta tecken/symtom som tillväxtfel, skelettförändringar, bensår, extramedullära hematopoiesistumörer eller repetitiv hemolytisk kris som kräver ökat transfusionsstöd.

om patienter med måttlig HS och kompenserad asymptomatisk anemi ska genomgå splenektomi är kontroversiell. När splenektomi är motiverad har laproskopisk splenektomi blivit valmetoden i många centra.,

vilka biverkningar är förknippade med varje behandlingsalternativ?

splenektomi medför en ökad risk för livshotande sepsis från polysackarid inkapslade bakterieorganismer, särskilt Steptococcus pneumoniae. Denna risk har reducerats genom att senarelägga splenektomi tills 5-9 år (om möjligt) tillsammans med vaccinering mot S. pneumoniae (med både Prevnar och Pneumovax), Haemophilus influensa B, och N. Meningititis., Om möjligt ska dessa vacciner administreras flera veckor före splenektomi för att säkerställa optimalt antikroppssvar och skydd. Antibiotikaprofylax med penicillin efter splenektomi rekommenderas också.

den optimala varaktigheten av profylaktisk antibiotikabehandling efter splenektomi är okänd. Rekommendationerna sträcker sig från minst 5 år efter splenektomi till livstid.

vilka är de möjliga resultaten av ärftlig Spherocytosis?

kronisk hemolys kan leda till bildning av bilirubinat gallsten, som är den vanligaste komplikationen av HS., Gallsten rapporteras hos upp till hälften av HS-patienter och noteras hos minst 5% av barn under 10 år. När mjälten har tagits bort utvecklar patienter inte längre pigmentstenar.

hemolytiska, aplastiska och megoloblastiska kriser kan också komplicera det kliniska förloppet hos HS-patienter. Hemolytisk kris är vanligtvis förknippad med virussjukdom som ses hos barn och kännetecknas av gulsot, ökad mjältstorlek, en minskning av hemoglobin och reticiulocytos. Allvarlig kris kan kräva transfusion av röda blodkroppar., Aplastisk kris inträffar efter viralt inducerad benmärgssuppression, Klassiskt från Parvovirus B19, och vanligtvis varar 10-14 dagar. Laboratorie funktioner inkluderar en minskning av hemoglobin i samband med en retikulocytopeni.

Parvovirusinfektioner kan också associeras med en mild neutropeni, trombocytopeni eller pancytopeni. Hos patienter med svår HS kan anemi vara djup, vilket kräver transfusionsstöd., Megaloblastisk kris kan förekomma hos patienter med ökade folat krav såsom under graviditet, under tillväxt sprutar, eller hos patienter som återhämtar sig från en aplastisk kris. Lämplig folattillskott bör förskrivas.

När diagnosen HS är etablerad, ska ett barn följas regelbundet i kliniken. Vanligtvis är ett årligt besök tillräckligt när en patients baslinje har fastställts. Vid varje besök bör allmän hälsa, tillväxt, mjältstorlek, träningstolerans och allmän livskvalitet åtgärdas., Information om tecken / symtom på både hemolytiska och aplastiska kriser bör erhållas. Ultraljudsundersökning för gallstenar kan utföras från 5 års ålder, var 3 till 5 år eller som kliniskt indicerat.

Vad orsakar denna sjukdom och hur ofta är det?

HS förekommer i alla etniska grupper och rasgrupper. Det är den vanligaste orsaken till ärftlig hemolytisk anemi hos individer av nordeuropeisk härkomst; incidensen är ungefär en av 2500 individer i USA och England. Män och kvinnor påverkas lika., Arv är vanligtvis autosomalt dominant (75%).

Arv är autosomalt dominant I Han och är frekvent bland den svarta befolkningen. HPP påverkar främst den svarta befolkningen också, och arv är antingen autosomalt recessivt eller representerar dubbel heterozygositet för två spektrinmutationer.

andra kliniska manifestationer som kan hjälpa till med diagnos och hantering

HS bör övervägas hos individen med tidig kolelythiasis utan annan uppenbar orsak., Dessutom bör en klinisk bild av mild splenomegali med intermittent mild gulsot höja HS som en underliggande orsak. Aplastisk kris (anemi med djup reticulocytopenia), eventuellt med mild splenomagaly, kan vara en första presentation av HS. Differentialdiagnosen för denna situation skulle innefatta övergående Erytroblastopeni av barndomen (TEC) och potentiellt AIHA.

finns ytterligare laboratorieundersökningar tillgängliga; även några som inte är allmänt tillgängliga?

specialiserad testning är tillgänglig för svåra fall men utförs inte rutinmässigt., Exempel är strukturella och funktionella studier av erytrocytmembranproteiner, användning av en ektacytometer för att studera membranstyvhet och bräcklighet, cDNA och genomisk DNA-analys för att erhålla en molekylär diagnos.

vad är bevisen?

Bolton-Maggs, P. H. B. Ärftliga spherocytosis nya riktlinjer”. . 809-12.

Eber, Stefan, Lux, Samuel E. ”ärftlig Spherocytosis – defekter i proteiner som förbinder Membranskelettet med Lipidbilayern”. Seminarier i hematologi. vol. Vol. 41. 2001. sid 118-41.