ce sunt medicamentele imunomodulatoare?imunomodulatoarele sunt medicamente care slăbesc sistemul imunitar al organismului. Sistemul imunitar este compus din celule imune și proteinele pe care aceste celule le produc. Aceste celule și proteine servesc la apărarea organismului împotriva bacteriilor dăunătoare, a virușilor, a ciupercilor și a altor invadatori străini. Activarea sistemului imunitar provoacă inflamație în țesuturile în care are loc activarea., (Inflamația este, de fapt, un mecanism important de apărare a organismului utilizat de sistemul imunitar.) În mod normal, sistemul imunitar este activat numai atunci când organismul este expus invadatorilor dăunători. Cu toate acestea, la pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă, sistemul imunitar este activat anormal și cronic în absența oricărui invadator cunoscut. Imunomodulatoarele scad inflamația țesuturilor prin reducerea populației de celule imune și / sau prin interferența cu producerea lor de proteine care promovează activarea și inflamația imună., În general, beneficiile controlului colitei ulcerative moderate până la severe depășesc riscurile de infecție datorate imunității slăbite. Exemple de imunomodulatori includ azatioprină (Imuran), 6-mercaptopurină (6-MP, Purinetol), ciclosporină (Sandimmune) și metotrexat (Rheumatex, Trexall).azatioprina și 6-mercaptopurina (6-MP) sunt medicamente care slăbesc imunitatea organismului prin reducerea populației unei clase de celule imune numite limfocite. Azatioprina și 6-MP sunt înrudite chimic., Mai exact, azatioprina este transformată în 6-MP în interiorul corpului. În doze mari, aceste două medicamente au fost utile în prevenirea respingerii organelor transplantate și în tratarea leucemiei. În doze mici, acestea au fost utilizate de mai mulți ani pentru a trata pacienții cu boală Crohn moderată până la severă și colită ulcerativă.azatioprina și 6-MP sunt din ce în ce mai recunoscute de medici ca medicamente valoroase în tratarea bolii Crohn și a colitei ulcerative. Aproximativ 70% dintre pacienții cu boală moderată până la severă vor beneficia de aceste medicamente., Din cauza debutului lent al acțiunii și a potențialului de efecte secundare, cu toate acestea, 6-MP și azatioprina sunt utilizate în principal în următoarele situații:
- pacienții cu colită ulcerativă și boala Crohn care nu răspund la corticosteroizi.
- pacienți care prezintă efecte secundare nedorite legate de corticosteroizi.
- pacienții care sunt dependenți de corticosteroizi și nu sunt în măsură să le întrerupă fără a dezvolta recăderi.,când azatioprina și 6-MP sunt adăugate la corticosteroizi în tratamentul pacienților cu colită ulcerativă care nu răspund numai la corticosteroizi, poate exista un răspuns îmbunătățit sau doze mai mici și cure mai scurte de corticosteroizi pot fi eficiente. Unii pacienți pot întrerupe complet corticosteroizii fără a se confrunta cu recăderi. Capacitatea de a reduce cerințele de corticosteroizi a câștigat 6-MP și azatioprină reputația lor ca medicamente „care economisesc steroizi”.,la pacienții cu colită ulcerativă severă care suferă recăderi frecvente, 5-ASA poate să nu fie suficient, iar azatioprina mai puternică și 6-MP vor fi necesare pentru a menține remisiile. În dozele utilizate pentru tratarea colitei ulcerative și a bolii Crohn, efectele secundare pe termen lung ale azatioprinei și 6-MP sunt mai puțin grave decât corticosteroizii orali pe termen lung sau cursurile repetate de corticosteroizi orali.
care sunt efectele secundare ale 6-MP și azatioprinei?,efectele secundare ale 6-MP și azatioprinei includ vulnerabilitatea crescută la infecții, inflamația ficatului (hepatită) și a pancreasului (pancreatită) și toxicitatea măduvei osoase (interferând cu formarea celulelor care circulă în sânge).scopul tratamentului cu 6-MP și azatioprină este de a slăbi sistemul imunitar al organismului pentru a reduce intensitatea inflamației în intestine; cu toate acestea, slăbirea sistemului imunitar crește vulnerabilitatea pacientului la infecții., De exemplu, într-un grup de pacienți cu boală Crohn severă care nu răspund la dozele standard de azatioprină, creșterea dozei de azatioprină a ajutat la controlul bolii, dar doi pacienți au dezvoltat infecție cu citomegalovirus (CMV). CMV infectează de obicei persoanele cu sisteme imunitare slăbite, cum ar fi pacienții cu SIDA sau cancer, mai ales dacă primesc chimioterapie, ceea ce slăbește și mai mult sistemul imunitar.azatioprina și inflamația indusă de 6 MP a ficatului (hepatită) și a pancreasului (pancreatită) sunt rare., Pancreatita provoacă de obicei dureri abdominale severe și uneori vărsături. Pancreatita datorată 6-MP sau azatioprinei apare la un procent mic de pacienți, de obicei în primele câteva săptămâni de tratament. Pacienții care dezvoltă pancreatită nu trebuie să primească din nou niciunul dintre aceste două medicamente.azatioprina și 6-MP suprimă, de asemenea, măduva osoasă. Măduva osoasă este locul unde se produc globule roșii, globule albe și trombocite., De fapt, o ușoară reducere a numărului de celule albe din sânge în timpul tratamentului este de dorit, deoarece indică faptul că doza de 6-MP sau azatioprină este suficient de mare pentru a avea un efect; cu toate acestea, numărul excesiv de scăzut de celule roșii sau albe din sânge indică toxicitatea măduvei osoase. Prin urmare, pacienții cu 6-MP și azatioprină trebuie să aibă un număr periodic de sânge (de obicei la fiecare două săptămâni inițial și apoi la fiecare 3 luni în timpul întreținerii) pentru a monitoriza efectul medicamentelor asupra măduvei osoase.6-MP poate reduce numărul de spermatozoizi la bărbați., Atunci când partenerii pacienților de sex masculin pe 6-MP concepe, există o incidență mai mare a avorturilor spontane și a sângerărilor vaginale. Există, de asemenea, dificultăți respiratorii la nou-născut. Prin urmare, se recomandă ca, ori de câte ori este posibil, pacienții de sex masculin să întrerupă tratamentul cu 6-MP și azatioprină timp de trei luni înainte de a încerca să conceapă.pacienții cu doze mari de azatioprină pe termen lung pentru a preveni respingerea rinichiului după transplantul de rinichi au un risc crescut de a dezvolta limfom, o boală malignă a celulelor limfatice., Nu există dovezi în prezent că utilizarea pe termen lung a azatioprinei și 6-MP în dozele mici utilizate în IBD crește riscul de limfom, leucemie sau alte afecțiuni maligne.
alte probleme în utilizarea 6-MP
o problemă cu 6-MP și azatioprină este debutul lor lent de acțiune. De obicei, beneficiul deplin al acestor medicamente nu este realizat timp de trei luni sau mai mult. În acest timp, corticosteroizii trebuie menținuți frecvent la niveluri ridicate pentru a controla inflamația.motivul pentru acest debut lent al acțiunii se datorează parțial modului în care medicii prescriu 6-MP., De obicei, 6-MP este început la o doză de 50 mg pe zi. Numărul de sânge este apoi verificat două săptămâni mai târziu. Dacă numărul de celule albe din sânge (în special numărul de limfocite) nu este redus, doza este crescută. Această abordare prudentă, în trepte, ajută la prevenirea toxicității severe a măduvei osoase și a ficatului, dar și întârzierile beneficiază de medicament.
studiile au arătat că administrarea unor doze mai mari de 6-MP precoce poate accelera beneficiul de 6-MP fără toxicitate crescută la majoritatea pacienților, dar unii pacienți dezvoltă toxicitate severă la nivelul măduvei osoase. Prin urmare, doza de 6-MP trebuie individualizată., Oamenii de știință cred acum că vulnerabilitatea unui individ la toxicitatea 6-MP este moștenită genetic. Testele de sânge pot fi efectuate pentru a identifica persoanele cu vulnerabilitate crescută la toxicitatea 6-MP. La acești indivizi, pot fi utilizate doze inițiale mai mici. Testele de sânge pot fi, de asemenea, efectuate pentru a măsura nivelurile anumitor subproduse de 6 MP. Nivelurile acestor subproduse din sânge ajută medicii să determine mai repede dacă doza de 6-MP este potrivită pentru pacient.,
TPMT genetică și siguranța azatioprina și 6-MP
Azatioprina este transformată în 6-MP în organism, și 6-MP, apoi este transformată parțial în alte substanțe chimice de către o enzimă numită thiopurine metiltransferază (TPMT). Aceste substanțe chimice sunt apoi eliminate din organism. Activitatea de TPMT care determină capacitatea de a converti 6-MP în alte substanțe chimice este determinată genetic, și aproximativ 10% din populația din Statele Unite s-a redus sau absent TPMT activitate., În acest 10% dintre pacienți, 6-MP și o altă substanță chimică înrudită (6-tioguanină sau 6-TG) se acumulează și sunt toxice pentru măduva osoasă unde sunt produse celulele sanguine. Astfel, atunci când se administrează doze normale de azatioprină sau 6-MP, acești pacienți cu redus sau absent TPMT activitate poate dezvolta în serios număr scăzut de globule albe pentru perioade prelungite de timp, expunându-le la viață în pericol grave infecții.Administrația pentru alimente și Medicamente recomandă acum medicilor să verifice nivelurile TPMT înainte de începerea tratamentului cu azatioprină sau 6-MP., Pacienții care au descoperit că au gene asociate cu activitate TPMT redusă sau absentă sunt tratați cu medicamente alternative sau li se prescriu doze substanțial mai mici decât cele normale de 6-MP sau azatioprină.
un cuvânt de precauție este în ordine, cu toate acestea. A avea gene TPMT normale nu este o garanție împotriva toxicității azatioprinei sau a 6-MP. Rar, un pacient cu gene TPMT normale poate dezvolta toxicitate severă în măduva osoasă și un număr scăzut de celule albe din sânge chiar și cu doze normale de 6-MP sau azatioprină., În plus, cu niveluri normale de activitate TPMT, toxicitatea hepatică, un alt efect toxic de 6-MP, poate să apară în continuare. Prin urmare, toți pacienții care iau 6-MP sau azatioprină (indiferent de genetica TPMT) trebuie monitorizați îndeaproape de un medic care va comanda analize periodice ale sângelui și teste ale enzimelor hepatice atâta timp cât medicamentul este luat.
o Altă notă de precauție: alopurinol (Zyloprim), utilizat în tratarea hipertensiunii uric, acizi niveluri și gută, poate induce măduvă osoasă de toxicitate atunci când este utilizat împreună cu azatioprină sau 6-MP. Acest lucru se întâmplă deoarece alopurinolul reduce activitatea TMPT., Combinația dintre activitatea TMPT redusă genetic și reducerea suplimentară a activității TMPT de către alopurinol crește foarte mult riscul de toxicitate a măduvei osoase.,
6-MP al metaboliților
În plus față de monitorizarea numărului de celule din sânge și testele hepatice, medicii, de asemenea, pot măsura nivelurile sanguine de substanțe chimice care sunt formate din 6-MP (6-MP metaboliți), care poate fi util în mai multe situații cum ar fi:
- Dacă un pacient are boala nu răspunde la dozele standard de 6-MP sau azatioprina și 6-MP sânge metabolit nivelurile sunt mici, de conformitate ar trebui să fie verificate, iar dacă satisfăcător, doza de 6-MP sau azatioprina poate fi crescut.,
- dacă boala unui pacient nu răspunde la tratament și nivelul metaboliților săi de 6 MP din sânge este foarte scăzut, este foarte probabil ca acesta să nu-și ia medicamentele. Lipsa de răspuns în acest caz se datorează nerespectării pacientului.
cât timp pot continua pacienții cu 6-MP?
pacienții au continuat tratamentul cu 6-MP sau azatioprină timp de ani de zile, fără efecte secundare importante pe termen lung. Medicii lor, cu toate acestea, ar trebui să monitorizeze îndeaproape pacienții lor pe termen lung 6-MP., Există date care sugerează că pacienții cu întreținere pe termen lung cu 6-MP sau azatioprină sunt mai buni decât cei care opresc aceste medicamente. Cei care opresc 6-MP sau azatioprină au mai multe șanse de a prezenta recăderi, mai probabil să aibă nevoie de corticosteroizi sau să fie supuși unei intervenții chirurgicale.metotrexatul (Rheumatex, Trexall) este un medicament imunomodulator și antiinflamator. Metotrexatul a fost utilizat de mai mulți ani în tratamentul artritei reumatoide severe și psoriazisului., A fost util în tratarea pacienților cu boală Crohn moderată până la severă, care fie nu răspund la 6-MP și azatioprină, fie sunt intoleranți la aceste două medicamente. Metotrexatul poate fi eficace și la pacienții cu colită ulcerativă moderată până la severă care nu răspund la corticosteroizi sau 6-MP și azatioprină. Poate fi administrat oral sau prin injecții săptămânale sub piele sau în mușchi. Este absorbit mai fiabil cu injecțiile.,o complicație majoră a metotrexatului este dezvoltarea cirozei hepatice atunci când medicamentul este administrat pe o perioadă prelungită de timp (ani). Riscul de afectare hepatică este mai mare la pacienții care abuzează de alcool sau au obezitate morbidă (severă). În general, biopsiile hepatice periodice sunt recomandate unui pacient care a primit o doză cumulativă (totală) de metotrexat de 1, 5 grame și mai mare.alte reacții adverse ale metotrexatului includ scăderea numărului de globule albe și inflamația plămânilor.metotrexatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.,ciclosporina (Sandimmune) este un imunosupresor puternic utilizat în prevenirea respingerii organelor după transplant, de exemplu, a ficatului. De asemenea, a fost utilizat pentru a trata pacienții cu colită ulcerativă severă și boala Crohn. Datorită aprobării infliximab (Remicade) pentru tratarea bolii Crohn severe, ciclosporina va fi probabil utilizată în principal în colita ulcerativă severă. Ciclosporina este utilă în colita ulcerativă fulminantă și la pacienții grav bolnavi care nu răspund la corticosteroizi sistemici., Administrată intravenos, ciclosporina poate fi foarte eficientă în controlul rapid al colitei severe și evitarea sau întârzierea intervenției chirurgicale.ciclosporina este, de asemenea, disponibilă ca medicament oral, dar rata de recidivă cu ciclosporină orală este ridicată. Prin urmare, ciclosporina pare cea mai utilă atunci când este administrată intravenos în situații acute.efectele secundare ale ciclosporinei includ hipertensiunea arterială, afectarea funcției renale și senzațiile de furnicături la nivelul extremităților. Efectele secundare mai grave includ șocul anafilactic și convulsiile.,
Infliximab (Remicade)
Infliximab (Remicade) este un anticorp care se leagă de o proteină numită factor de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa). TNF-alfa este una dintre proteinele produse de celulele imune în timpul activării sistemului imunitar. TNF-alfa, la rândul său, stimulează alte celule ale sistemului imunitar pentru a produce și elibera alte proteine care promovează inflamația. În boala Crohn și în colita ulcerativă, există o producție continuă de TNF-alfa ca parte a activării imune., Prin legarea de TNF-alfa, Infliximab îi blochează activitatea, reducând astfel inflamația.
Infliximab, un anticorp la TNF-alfa, este produs de sistemul imunitar al șoarecilor după ce șoarecii sunt injectați cu TNF-alfa uman. Anticorpul de șoarece este apoi modificat pentru a face să pară mai mult ca un anticorp uman, iar acest anticorp modificat este infliximab. Astfel de modificări sunt necesare pentru a reduce probabilitatea reacțiilor alergice atunci când anticorpul este administrat la om. Infliximab se administrează prin perfuzie intravenoasă în decurs de două ore., Pacienții sunt monitorizați în timpul perfuziei pentru a detecta reacții adverse.Infliximab a fost utilizat eficient timp de mulți ani pentru tratamentul bolii Crohn moderată până la severă care nu răspundea la corticosteroizi sau imunomodulatori. La pacienții cu boală Crohn, majoritatea au prezentat o ameliorare a bolii după o perfuzie cu infliximab. Unii pacienți au observat ameliorarea simptomelor în câteva zile de la perfuzie. Majoritatea pacienților au prezentat o ameliorare în decurs de două săptămâni. La pacienții care răspund la infliximab, ameliorarea simptomelor poate fi dramatică., Mai mult decât atât, poate exista o vindecare impresionant de rapidă a ulcerelor și a inflamației în intestine după o singură perfuzie.
numai în ultimii ani infliximab a fost, de asemenea, utilizat pentru a trata SCU severă. Într-un studiu la peste 700 de pacienți cu UC moderată până la severă, de exemplu, infliximab s-a dovedit a fi mai eficace decât placebo în inducerea și menținerea remisiunii.
Infliximab este administrat în mod obișnuit pentru a induce remisia în trei doze – la momentul zero și apoi două săptămâni și patru săptămâni mai târziu. După obținerea remisiunii, dozele de întreținere pot fi administrate o dată la două luni.,
efectele secundare ale infliximab
Infliximab, în general, este bine tolerat. Au existat raportări rare de reacții adverse în timpul perfuziilor, inclusiv dureri în piept, dificultăți de respirație și greață. De obicei, aceste reacții dispar spontan în câteva minute dacă perfuzia este oprită. Alte reacții adverse raportate frecvent includ dureri de cap și infecții ale tractului respirator superior.Infliximab, ca și imuno-modulatorii, crește riscul de infecție. Un caz de colită cu salmonella și mai multe cazuri de pneumonie au fost raportate în timpul utilizării infliximab., De asemenea, au fost raportate cazuri de tuberculoză (TB) după utilizarea infliximab.deoarece infliximab este parțial o proteină de șoarece, acesta poate induce o reacție imună atunci când este administrat la om, în special în cazul perfuziilor repetate. În plus față de reacțiile adverse care apar în timpul administrării perfuziei, pacienții pot dezvolta ,de asemenea, o” reacție alergică întârziată ” care apare la 7-10 zile de la administrarea infliximabului. Acest tip de reacție poate determina simptome asemănătoare gripei, cu febră, dureri articulare și umflături și o agravare a simptomelor bolii Crohn., Poate fi gravă și, dacă apare, trebuie contactat un medic. Paradoxal, acei pacienți care au perfuzii mai frecvente de Remicade sunt mai puțin susceptibili de a dezvolta acest tip de reacție întârziată în comparație cu acei pacienți care primesc perfuzii separate la intervale lungi (6-12 luni).există unele raportări de agravare a bolii cardiace la pacienții cărora li s-a administrat Remicade. Mecanismul și rolul precis al infliximab în dezvoltarea acestei reacții adverse nu sunt clare., Ca măsură de precauție, persoanele cu afecțiuni cardiace trebuie să-și informeze medicul despre această afecțiune înainte de a li se administra infliximab.s-au raportat rare cazuri de afectare a nervilor, cum ar fi nevrită optică (inflamația nervului ocular) și neuropatie motorie (afectarea nervilor care controlează mușchii).de asemenea, au fost raportate cazuri rare de pacienți care au dezvoltat colită virală (citomegalovirus și Virus herpes simplex) în timpul tratamentului cu medicamente imunosupresoare. Aceste infecții virale pot imita o erupție de colită ulcerativă și sugerează în mod eronat rezistența la terapie., Înainte de a crește doza sau de a schimba medicamentul utilizat pentru a trata colita ulcerativă, pacienții trebuie să aibă o evaluare amănunțită, inclusiv sigmoidoscopie flexibilă sau colonoscopie limitată cu biopsii pentru a ajuta la diagnosticarea colitei virale.
precauții cu infliximab
Infliximab poate agrava și provoca răspândirea unei infecții existente. Prin urmare, nu trebuie administrat pacienților cu pneumonie, infecții ale tractului urinar sau abces (colectare localizată de puroi).acum se recomandă ca pacienții să fie testați pentru tuberculoză înainte de a li se administra infliximab., Pacienții care au avut anterior TBC trebuie să-și informeze medicul despre acest lucru înainte de a li se administra infliximab.Infliximab poate determina răspândirea celulelor canceroase; prin urmare, nu trebuie administrat pacienților cu cancer.efectele infliximabului asupra fătului nu sunt cunoscute, deși literatura de specialitate sugerează că acest medicament este sigur pentru femei să continue până în săptămâna 32 de sarcină. În acel moment, riscul de expunere a fătului la acest medicament prin transfer placentar este crescut., Infliximab este listat ca un medicament din categoria B de sarcină de către FDA (ceea ce înseamnă că nu a existat o toxicitate umană documentată).deoarece infliximab este parțial o proteină de șoarece, unii pacienți pot dezvolta anticorpi împotriva infliximabului prin perfuzii repetate. Dezvoltarea acestor anticorpi poate scădea eficacitatea medicamentului. Șansele de a dezvolta acești anticorpi pot fi scăzute prin utilizarea concomitentă de 6-MP și corticosteroizi., Există studii în curs la pacienți care și-au pierdut răspunsul inițial la infliximab pentru a determina dacă măsurarea titrurilor de anticorpi va fi utilă în ghidarea tratamentului ulterior. Rezultatele acestor studii nu sunt încă disponibile.în timp ce infliximab reprezintă o nouă clasă interesantă de medicamente în lupta împotriva bolii Crohn și a colitei ulcerative, este necesară prudență din cauza efectelor secundare potențial grave. Medicii folosesc infliximab în colita ulcerativă moderată până la severă care nu răspunde la alte medicamente.,
alte terapii biologice în curs de dezvoltare
Adalimumab
Adalimumab este un medicament anti-TNF similar cu infliximab. Reduce inflamația prin blocarea factorului de necroză tumorală (TNF-alfa). Spre deosebire de infliximab, adalimumab este un anticorp anti-TNF complet umanizat care nu conține proteine de șoarece și, prin urmare, poate provoca mai puțină reacție imună. Adalimumab se administrează subcutanat (sub piele) în loc de intravenos, ca în cazul infliximabului.,reumatologii au utilizat adalimumab pentru tratarea inflamației articulațiilor la pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică și spondilită anchilozantă. De asemenea, a fost aprobat de FDA în 2007 pentru tratamentul bolii Crohn moderat până la sever. Deși nu a fost aprobat în mod oficial de FDA pentru tratamentul colitei ulcerative, câteva studii au arătat că are o anumită eficacitate în tratarea pacienților cu colită ulcerativă care sunt refractari la sau și-au pierdut răspunsul la infliximab., Mai multe informații vor fi necesare înainte de a recomanda acest lucru ca terapie standard.
Visilizumab (anti-CD3 anticorp)
Visilizumab este un anticorp umanizat care se leagă în special a omului CD3 exprimarea celulele T, care inhibă activitatea celulelor. (Celulele T care exprimă CD3 fac parte din sistemul imunitar și par să joace un rol important în promovarea inflamației colitei ulcerative.). Într-un studiu deschis de fază 1 care a evaluat siguranța și tolerabilitatea acestui medicament, 32 de subiecți au primit visilizumab., Rezultatele au arătat că 84% dintre acești pacienți au obținut un răspuns clinic până în ziua 30, 41% au obținut remisie clinică, iar 44% au obținut remisie endoscopică. Principalele efecte secundare au fost scăderea numărului de CD4 și sindroamele de eliberare a citokinelor (simptome asemănătoare gripei etc.), deși nu au existat infecții grave. Datele inițiale par promițătoare, deși trebuie învățate mai multe despre acest medicament înainte de a putea fi utilizat în mod obișnuit. Acest medicament nu este încă aprobat de FDA pentru tratamentul colitei ulcerative.,alfa-4 integrinele de pe suprafața celulelor sistemului imunitar ajută celulele să părăsească sângele și să călătorească în țesuturile în care promovează inflamația. S-au dezvoltat anticorpi împotriva acestor integrine, pentru a atenua răspunsul inflamator. Natalizumab este un astfel de agent, iar în studiile mici la pacienții cu colită ulcerativă s-a demonstrat că are o anumită eficacitate în ceea ce privește remisia clinică., Un alt anticorp umanizat mai selectiv pentru intestin (MLN02) a fost evaluat în studii multi-centre și s-a constatat, de asemenea, că duce la remisie clinică și endoscopică la mai mulți pacienți decât placebo. Trebuie efectuate mai multe studii pentru a evalua eficacitatea pe termen lung și efectele secundare ale acestor medicamente. Acest medicament nu este încă aprobat de FDA pentru tratamentul colitei ulcerative.
care sunt efectele secundare ale 6-MP și azatioprinei?,efectele secundare ale 6-MP și azatioprinei includ vulnerabilitatea crescută la infecții, inflamația ficatului (hepatită) și a pancreasului (pancreatită) și toxicitatea măduvei osoase (interferând cu formarea celulelor care circulă în sânge).scopul tratamentului cu 6-MP și azatioprină este de a slăbi sistemul imunitar al organismului pentru a reduce intensitatea inflamației în intestine; cu toate acestea, slăbirea sistemului imunitar crește vulnerabilitatea pacientului la infecții., De exemplu, într-un grup de pacienți cu boală Crohn severă care nu răspund la dozele standard de azatioprină, creșterea dozei de azatioprină a ajutat la controlul bolii, dar doi pacienți au dezvoltat infecție cu citomegalovirus (CMV). CMV infectează de obicei persoanele cu sisteme imunitare slăbite, cum ar fi pacienții cu SIDA sau cancer, mai ales dacă primesc chimioterapie, ceea ce slăbește și mai mult sistemul imunitar.azatioprina și inflamația indusă de 6 MP a ficatului (hepatită) și a pancreasului (pancreatită) sunt rare., Pancreatita provoacă de obicei dureri abdominale severe și uneori vărsături. Pancreatita datorată 6-MP sau azatioprinei apare la un procent mic de pacienți, de obicei în primele câteva săptămâni de tratament. Pacienții care dezvoltă pancreatită nu trebuie să primească din nou niciunul dintre aceste două medicamente.azatioprina și 6-MP suprimă, de asemenea, măduva osoasă. Măduva osoasă este locul unde se produc globule roșii, globule albe și trombocite., De fapt, o ușoară reducere a numărului de celule albe din sânge în timpul tratamentului este de dorit, deoarece indică faptul că doza de 6-MP sau azatioprină este suficient de mare pentru a avea un efect; cu toate acestea, numărul excesiv de scăzut de celule roșii sau albe din sânge indică toxicitatea măduvei osoase. Prin urmare, pacienții cu 6-MP și azatioprină trebuie să aibă un număr periodic de sânge (de obicei la fiecare două săptămâni inițial și apoi la fiecare 3 luni în timpul întreținerii) pentru a monitoriza efectul medicamentelor asupra măduvei osoase.6-MP poate reduce numărul de spermatozoizi la bărbați., Atunci când partenerii pacienților de sex masculin pe 6-MP concepe, există o incidență mai mare a avorturilor spontane și a sângerărilor vaginale. Există, de asemenea, dificultăți respiratorii la nou-născut. Prin urmare, se recomandă ca, ori de câte ori este posibil, pacienții de sex masculin să întrerupă tratamentul cu 6-MP și azatioprină timp de trei luni înainte de a încerca să conceapă.pacienții cu doze mari de azatioprină pe termen lung pentru a preveni respingerea rinichiului după transplantul de rinichi au un risc crescut de a dezvolta limfom, o boală malignă a celulelor limfatice., Nu există dovezi în prezent că utilizarea pe termen lung a azatioprinei și 6-MP în dozele mici utilizate în IBD crește riscul de limfom, leucemie sau alte afecțiuni maligne.
alte probleme în utilizarea 6-MP
o problemă cu 6-MP și azatioprină este debutul lor lent de acțiune. De obicei, beneficiul deplin al acestor medicamente nu este realizat timp de trei luni sau mai mult. În acest timp, corticosteroizii trebuie menținuți frecvent la niveluri ridicate pentru a controla inflamația.motivul pentru acest debut lent al acțiunii se datorează parțial modului în care medicii prescriu 6-MP., De obicei, 6-MP este început la o doză de 50 mg pe zi. Numărul de sânge este apoi verificat două săptămâni mai târziu. Dacă numărul de celule albe din sânge (în special numărul de limfocite) nu este redus, doza este crescută. Această abordare prudentă, în trepte, ajută la prevenirea toxicității severe a măduvei osoase și a ficatului, dar și întârzierile beneficiază de medicament.
studiile au arătat că administrarea unor doze mai mari de 6-MP precoce poate accelera beneficiul de 6-MP fără toxicitate crescută la majoritatea pacienților, dar unii pacienți dezvoltă toxicitate severă la nivelul măduvei osoase. Prin urmare, doza de 6-MP trebuie individualizată., Oamenii de știință cred acum că vulnerabilitatea unui individ la toxicitatea 6-MP este moștenită genetic. Testele de sânge pot fi efectuate pentru a identifica persoanele cu vulnerabilitate crescută la toxicitatea 6-MP. La acești indivizi, pot fi utilizate doze inițiale mai mici. Testele de sânge pot fi, de asemenea, efectuate pentru a măsura nivelurile anumitor subproduse de 6 MP. Nivelurile acestor subproduse din sânge ajută medicii să determine mai repede dacă doza de 6-MP este potrivită pentru pacient.,
TPMT genetică și siguranța azatioprina și 6-MP
Azatioprina este transformată în 6-MP în organism, și 6-MP, apoi este transformată parțial în alte substanțe chimice de către o enzimă numită thiopurine metiltransferază (TPMT). Aceste substanțe chimice sunt apoi eliminate din organism. Activitatea de TPMT care determină capacitatea de a converti 6-MP în alte substanțe chimice este determinată genetic, și aproximativ 10% din populația din Statele Unite s-a redus sau absent TPMT activitate., În acest 10% dintre pacienți, 6-MP și o altă substanță chimică înrudită (6-tioguanină sau 6-TG) se acumulează și sunt toxice pentru măduva osoasă unde sunt produse celulele sanguine. Astfel, atunci când se administrează doze normale de azatioprină sau 6-MP, acești pacienți cu redus sau absent TPMT activitate poate dezvolta în serios număr scăzut de globule albe pentru perioade prelungite de timp, expunându-le la viață în pericol grave infecții.Administrația pentru alimente și Medicamente recomandă acum medicilor să verifice nivelurile TPMT înainte de începerea tratamentului cu azatioprină sau 6-MP., Pacienții care au descoperit că au gene asociate cu activitate TPMT redusă sau absentă sunt tratați cu medicamente alternative sau li se prescriu doze substanțial mai mici decât cele normale de 6-MP sau azatioprină.
un cuvânt de precauție este în ordine, cu toate acestea. A avea gene TPMT normale nu este o garanție împotriva toxicității azatioprinei sau a 6-MP. Rar, un pacient cu gene TPMT normale poate dezvolta toxicitate severă în măduva osoasă și un număr scăzut de celule albe din sânge chiar și cu doze normale de 6-MP sau azatioprină., În plus, cu niveluri normale de activitate TPMT, toxicitatea hepatică, un alt efect toxic de 6-MP, poate să apară în continuare. Prin urmare, toți pacienții care iau 6-MP sau azatioprină (indiferent de genetica TPMT) trebuie monitorizați îndeaproape de un medic care va comanda analize periodice ale sângelui și teste ale enzimelor hepatice atâta timp cât medicamentul este luat.
o Altă notă de precauție: alopurinol (Zyloprim), utilizat în tratarea hipertensiunii uric, acizi niveluri și gută, poate induce măduvă osoasă de toxicitate atunci când este utilizat împreună cu azatioprină sau 6-MP. Acest lucru se întâmplă deoarece alopurinolul reduce activitatea TMPT., Combinația dintre activitatea TMPT redusă genetic și reducerea suplimentară a activității TMPT de către alopurinol crește foarte mult riscul de toxicitate a măduvei osoase.,
6-MP al metaboliților
În plus față de monitorizarea numărului de celule din sânge și testele hepatice, medicii, de asemenea, pot măsura nivelurile sanguine de substanțe chimice care sunt formate din 6-MP (6-MP metaboliți), care poate fi util în mai multe situații cum ar fi:
- Dacă un pacient are boala nu răspunde la dozele standard de 6-MP sau azatioprina și 6-MP sânge metabolit nivelurile sunt mici, de conformitate ar trebui să fie verificate, iar dacă satisfăcător, doza de 6-MP sau azatioprina poate fi crescut.,
- dacă boala unui pacient nu răspunde la tratament și nivelul metaboliților săi de 6 MP din sânge este foarte scăzut, este foarte probabil ca acesta să nu-și ia medicamentele. Lipsa de răspuns în acest caz se datorează nerespectării pacientului.
cât timp pot continua pacienții cu 6-MP?
pacienții au continuat tratamentul cu 6-MP sau azatioprină timp de ani de zile, fără efecte secundare importante pe termen lung. Medicii lor, cu toate acestea, ar trebui să monitorizeze îndeaproape pacienții lor pe termen lung 6-MP., Există date care sugerează că pacienții cu întreținere pe termen lung cu 6-MP sau azatioprină sunt mai buni decât cei care opresc aceste medicamente. Cei care opresc 6-MP sau azatioprină au mai multe șanse de a prezenta recăderi, mai probabil să aibă nevoie de corticosteroizi sau să fie supuși unei intervenții chirurgicale.metotrexatul (Rheumatex, Trexall) este un medicament imunomodulator și antiinflamator. Metotrexatul a fost utilizat de mai mulți ani în tratamentul artritei reumatoide severe și psoriazisului., A fost util în tratarea pacienților cu boală Crohn moderată până la severă, care fie nu răspund la 6-MP și azatioprină, fie sunt intoleranți la aceste două medicamente. Metotrexatul poate fi eficace și la pacienții cu colită ulcerativă moderată până la severă care nu răspund la corticosteroizi sau 6-MP și azatioprină. Poate fi administrat oral sau prin injecții săptămânale sub piele sau în mușchi. Este absorbit mai fiabil cu injecțiile.,o complicație majoră a metotrexatului este dezvoltarea cirozei hepatice atunci când medicamentul este administrat pe o perioadă prelungită de timp (ani). Riscul de afectare hepatică este mai mare la pacienții care abuzează de alcool sau au obezitate morbidă (severă). În general, biopsiile hepatice periodice sunt recomandate unui pacient care a primit o doză cumulativă (totală) de metotrexat de 1, 5 grame și mai mare.alte reacții adverse ale metotrexatului includ scăderea numărului de globule albe și inflamația plămânilor.metotrexatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.,ciclosporina (Sandimmune) este un imunosupresor puternic utilizat în prevenirea respingerii organelor după transplant, de exemplu, a ficatului. De asemenea, a fost utilizat pentru a trata pacienții cu colită ulcerativă severă și boala Crohn. Datorită aprobării infliximab (Remicade) pentru tratarea bolii Crohn severe, ciclosporina va fi probabil utilizată în principal în colita ulcerativă severă. Ciclosporina este utilă în colita ulcerativă fulminantă și la pacienții grav bolnavi care nu răspund la corticosteroizi sistemici., Administrată intravenos, ciclosporina poate fi foarte eficientă în controlul rapid al colitei severe și evitarea sau întârzierea intervenției chirurgicale.ciclosporina este, de asemenea, disponibilă ca medicament oral, dar rata de recidivă cu ciclosporină orală este ridicată. Prin urmare, ciclosporina pare cea mai utilă atunci când este administrată intravenos în situații acute.efectele secundare ale ciclosporinei includ hipertensiunea arterială, afectarea funcției renale și senzațiile de furnicături la nivelul extremităților. Efectele secundare mai grave includ șocul anafilactic și convulsiile.,
Infliximab (Remicade)
Infliximab (Remicade) este un anticorp care se leagă de o proteină numită factor de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa). TNF-alfa este una dintre proteinele produse de celulele imune în timpul activării sistemului imunitar. TNF-alfa, la rândul său, stimulează alte celule ale sistemului imunitar pentru a produce și elibera alte proteine care promovează inflamația. În boala Crohn și în colita ulcerativă, există o producție continuă de TNF-alfa ca parte a activării imune., Prin legarea de TNF-alfa, Infliximab îi blochează activitatea, reducând astfel inflamația.
Infliximab, un anticorp la TNF-alfa, este produs de sistemul imunitar al șoarecilor după ce șoarecii sunt injectați cu TNF-alfa uman. Anticorpul de șoarece este apoi modificat pentru a face să pară mai mult ca un anticorp uman, iar acest anticorp modificat este infliximab. Astfel de modificări sunt necesare pentru a reduce probabilitatea reacțiilor alergice atunci când anticorpul este administrat la om. Infliximab se administrează prin perfuzie intravenoasă în decurs de două ore., Pacienții sunt monitorizați în timpul perfuziei pentru a detecta reacții adverse.Infliximab a fost utilizat eficient timp de mulți ani pentru tratamentul bolii Crohn moderată până la severă care nu răspundea la corticosteroizi sau imunomodulatori. La pacienții cu boală Crohn, majoritatea au prezentat o ameliorare a bolii după o perfuzie cu infliximab. Unii pacienți au observat ameliorarea simptomelor în câteva zile de la perfuzie. Majoritatea pacienților au prezentat o ameliorare în decurs de două săptămâni. La pacienții care răspund la infliximab, ameliorarea simptomelor poate fi dramatică., Mai mult decât atât, poate exista o vindecare impresionant de rapidă a ulcerelor și a inflamației în intestine după o singură perfuzie.
numai în ultimii ani infliximab a fost, de asemenea, utilizat pentru a trata SCU severă. Într-un studiu la peste 700 de pacienți cu UC moderată până la severă, de exemplu, infliximab s-a dovedit a fi mai eficace decât placebo în inducerea și menținerea remisiunii.
Infliximab este administrat în mod obișnuit pentru a induce remisia în trei doze – la momentul zero și apoi două săptămâni și patru săptămâni mai târziu. După obținerea remisiunii, dozele de întreținere pot fi administrate o dată la două luni.,
efectele secundare ale infliximab
Infliximab, în general, este bine tolerat. Au existat raportări rare de reacții adverse în timpul perfuziilor, inclusiv dureri în piept, dificultăți de respirație și greață. De obicei, aceste reacții dispar spontan în câteva minute dacă perfuzia este oprită. Alte reacții adverse raportate frecvent includ dureri de cap și infecții ale tractului respirator superior.Infliximab, ca și imuno-modulatorii, crește riscul de infecție. Un caz de colită cu salmonella și mai multe cazuri de pneumonie au fost raportate în timpul utilizării infliximab., De asemenea, au fost raportate cazuri de tuberculoză (TB) după utilizarea infliximab.deoarece infliximab este parțial o proteină de șoarece, acesta poate induce o reacție imună atunci când este administrat la om, în special în cazul perfuziilor repetate. În plus față de reacțiile adverse care apar în timpul administrării perfuziei, pacienții pot dezvolta ,de asemenea, o” reacție alergică întârziată ” care apare la 7-10 zile de la administrarea infliximabului. Acest tip de reacție poate determina simptome asemănătoare gripei, cu febră, dureri articulare și umflături și o agravare a simptomelor bolii Crohn., Poate fi gravă și, dacă apare, trebuie contactat un medic. Paradoxal, acei pacienți care au perfuzii mai frecvente de Remicade sunt mai puțin susceptibili de a dezvolta acest tip de reacție întârziată în comparație cu acei pacienți care primesc perfuzii separate la intervale lungi (6-12 luni).există unele raportări de agravare a bolii cardiace la pacienții cărora li s-a administrat Remicade. Mecanismul și rolul precis al infliximab în dezvoltarea acestei reacții adverse nu sunt clare., Ca măsură de precauție, persoanele cu afecțiuni cardiace trebuie să-și informeze medicul despre această afecțiune înainte de a li se administra infliximab.s-au raportat rare cazuri de afectare a nervilor, cum ar fi nevrită optică (inflamația nervului ocular) și neuropatie motorie (afectarea nervilor care controlează mușchii).de asemenea, au fost raportate cazuri rare de pacienți care au dezvoltat colită virală (citomegalovirus și Virus herpes simplex) în timpul tratamentului cu medicamente imunosupresoare. Aceste infecții virale pot imita o erupție de colită ulcerativă și sugerează în mod eronat rezistența la terapie., Înainte de a crește doza sau de a schimba medicamentul utilizat pentru a trata colita ulcerativă, pacienții trebuie să aibă o evaluare amănunțită, inclusiv sigmoidoscopie flexibilă sau colonoscopie limitată cu biopsii pentru a ajuta la diagnosticarea colitei virale.
precauții cu infliximab
Infliximab poate agrava și provoca răspândirea unei infecții existente. Prin urmare, nu trebuie administrat pacienților cu pneumonie, infecții ale tractului urinar sau abces (colectare localizată de puroi).acum se recomandă ca pacienții să fie testați pentru tuberculoză înainte de a li se administra infliximab., Pacienții care au avut anterior TBC trebuie să-și informeze medicul despre acest lucru înainte de a li se administra infliximab.Infliximab poate determina răspândirea celulelor canceroase; prin urmare, nu trebuie administrat pacienților cu cancer.efectele infliximabului asupra fătului nu sunt cunoscute, deși literatura de specialitate sugerează că acest medicament este sigur pentru femei să continue până în săptămâna 32 de sarcină. În acel moment, riscul de expunere a fătului la acest medicament prin transfer placentar este crescut., Infliximab este listat ca un medicament din categoria B de sarcină de către FDA (ceea ce înseamnă că nu a existat o toxicitate umană documentată).deoarece infliximab este parțial o proteină de șoarece, unii pacienți pot dezvolta anticorpi împotriva infliximabului prin perfuzii repetate. Dezvoltarea acestor anticorpi poate scădea eficacitatea medicamentului. Șansele de a dezvolta acești anticorpi pot fi scăzute prin utilizarea concomitentă de 6-MP și corticosteroizi., Există studii în curs la pacienți care și-au pierdut răspunsul inițial la infliximab pentru a determina dacă măsurarea titrurilor de anticorpi va fi utilă în ghidarea tratamentului ulterior. Rezultatele acestor studii nu sunt încă disponibile.în timp ce infliximab reprezintă o nouă clasă interesantă de medicamente în lupta împotriva bolii Crohn și a colitei ulcerative, este necesară prudență din cauza efectelor secundare potențial grave. Medicii folosesc infliximab în colita ulcerativă moderată până la severă care nu răspunde la alte medicamente.,
alte terapii biologice în curs de dezvoltare
Adalimumab
Adalimumab este un medicament anti-TNF similar cu infliximab. Reduce inflamația prin blocarea factorului de necroză tumorală (TNF-alfa). Spre deosebire de infliximab, adalimumab este un anticorp anti-TNF complet umanizat care nu conține proteine de șoarece și, prin urmare, poate provoca mai puțină reacție imună. Adalimumab se administrează subcutanat (sub piele) în loc de intravenos, ca în cazul infliximabului.,reumatologii au utilizat adalimumab pentru tratarea inflamației articulațiilor la pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică și spondilită anchilozantă. De asemenea, a fost aprobat de FDA în 2007 pentru tratamentul bolii Crohn moderat până la sever. Deși nu a fost aprobat în mod oficial de FDA pentru tratamentul colitei ulcerative, câteva studii au arătat că are o anumită eficacitate în tratarea pacienților cu colită ulcerativă care sunt refractari la sau și-au pierdut răspunsul la infliximab., Mai multe informații vor fi necesare înainte de a recomanda acest lucru ca terapie standard.
Visilizumab (anti-CD3 anticorp)
Visilizumab este un anticorp umanizat care se leagă în special a omului CD3 exprimarea celulele T, care inhibă activitatea celulelor. (Celulele T care exprimă CD3 fac parte din sistemul imunitar și par să joace un rol important în promovarea inflamației colitei ulcerative.). Într-un studiu deschis de fază 1 care a evaluat siguranța și tolerabilitatea acestui medicament, 32 de subiecți au primit visilizumab., Rezultatele au arătat că 84% dintre acești pacienți au obținut un răspuns clinic până în ziua 30, 41% au obținut remisie clinică, iar 44% au obținut remisie endoscopică. Principalele efecte secundare au fost scăderea numărului de CD4 și sindroamele de eliberare a citokinelor (simptome asemănătoare gripei etc.), deși nu au existat infecții grave. Datele inițiale par promițătoare, deși trebuie învățate mai multe despre acest medicament înainte de a putea fi utilizat în mod obișnuit. Acest medicament nu este încă aprobat de FDA pentru tratamentul colitei ulcerative.,alfa-4 integrinele de pe suprafața celulelor sistemului imunitar ajută celulele să părăsească sângele și să călătorească în țesuturile în care promovează inflamația. S-au dezvoltat anticorpi împotriva acestor integrine, pentru a atenua răspunsul inflamator. Natalizumab este un astfel de agent, iar în studiile mici la pacienții cu colită ulcerativă s-a demonstrat că are o anumită eficacitate în ceea ce privește remisia clinică., Un alt anticorp umanizat mai selectiv pentru intestin (MLN02) a fost evaluat în studii multi-centre și s-a constatat, de asemenea, că duce la remisie clinică și endoscopică la mai mulți pacienți decât placebo. Trebuie efectuate mai multe studii pentru a evalua eficacitatea pe termen lung și efectele secundare ale acestor medicamente. Acest medicament nu este încă aprobat de FDA pentru tratamentul colitei ulcerative.