resumen

la esclerosis múltiple (EM) es un trastorno desmielinizante autoinmune de etiología desconocida, en el que se han sugerido virus como agentes etiológicos/desencadenantes. La atención a la asociación entre virus y EM se ha reavivado por el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con EM tratados con natalizumab., Aquí presentamos el caso de una mujer con replicación del virus JC (JCV) en el líquido cefalorraquídeo, sangre y orina recolectada en los primeros síntomas de EM y durante varias visitas de seguimiento. Esta observación muestra que el VJC puede asociarse con EM sin relación con el tratamiento con natalizumab, aunque el papel desencadenante del VJC en algunos casos de EM requerirá estudios adicionales.

© 2015 S., Karger AG, Basel

Introducción

la esclerosis múltiple (EM) es un trastorno neurológico crónico caracterizado por un curso clínico variable y patológicamente por la acumulación progresiva de placas de desmielinización dentro de la materia blanca del sistema nervioso central (SNC). La etiología de esta enfermedad autoinmune es aún desconocida, pero se cree que los factores genéticos y ambientales juegan un papel importante en su patogénesis ., Entre los factores ambientales, la evidencia de que los virus pueden causar o participar en la patogénesis de la EM proviene de muchos estudios epidemiológicos que sugirieron que posibles factores exógenos pueden estar asociados con la EM . La posibilidad de que la EM pudiera ser desencadenada por agentes infecciosos ya fue sugerida por Pierre Marie, un asistente de Charcot, en el momento de su definición clínica en el siglo XIX, pero a pesar de todos los esfuerzos científicos, el virus o virus responsables de la enfermedad aún no han sido identificados., El poliomavirus humano, el virus JC (JCV), es el agente etiológico reconocido de Otra enfermedad desmielinizante del SNC, la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Algunas similitudes entre SM y LMP y también las características específicas de JCV, que es neurotrópico, puede ser persistente en el huésped y sometido a reactivación periódica asintomática han motivado una investigación sobre la Asociación de SM con reactivación de JCV ., Además, la Asociación del tratamiento con natalizumab en la EM con el desarrollo de más de 500 casos de LMP en todo el mundo ha despertado el interés científico en la relación entre el VJC y la EM . Presentamos el caso de un paciente con SM clínica y neurológica típica asociada a viremia, viruria y replicación activa en el SNC en el momento del inicio clínico. Esta observación casi única muestra que el VJC puede asociarse con EM sin relación con el tratamiento con natalizumab, renovando la hipótesis de una implicación del VJC en el desencadenamiento del EM.,

Descripción del caso

se evaluó en el Istituto Clinico Città Studi, Milán, Italia, en noviembre de 2013, a un paciente con antecedentes de disestesia de 1 mes, debilidad motora de las cuatro extremidades y fatiga al caminar. Los exámenes neurológicos con la prueba muscular manual no revelaron debilidad motora ni déficits sensoriales. El paciente presentó hiperreflexia de los miembros inferiores y áreas multifocales de enfermedad de la sustancia blanca con señal T2 aumentada en ambos hemisferios cerebrales, alrededor del cuerpo calloso, sin contraste., La resonancia magnética de la médula espinal reveló una lesión dentro del Nivel C2 de la médula cervical, con contraste (fig. 1a). Se observaron bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo (LCR) pero no en el suero; las células sanguíneas en el LCR fueron de 6/mm3. Las pruebas de detección de anticuerpos contra el VIH y vasculitis fueron negativas, y el recuento de inmunoglobulinas y la tipificación linfocítica estuvieron dentro del rango normal. Se realizó un diagnóstico de síndrome clínicamente aislado, según los criterios de Mcdonald’S., La paciente ha tenido seguimiento continuo y estaba asintomática, sin lesiones nuevas en la RM, hasta febrero de 2014, cuando sufría disestesia lumbar, sin debilidad motora. En ese momento se detectaron nuevas lesiones en la columna cervical y el cono medular, y las lesiones aumentadas con contraste en el tálamo, además de las otras lesiones espinales, no absorbieron gadolinio (fig. 1b). En septiembre de 2014, se presentaron nuevas lesiones adicionales en la RM (fig. 1c). El diagnóstico de SM se hizo definitivamente ., El diagnóstico de LMP se excluyó tanto radiológica como clínicamente por las siguientes razones: (1) las lesiones de la LMP generalmente ocurren tanto en la materia gris como en la blanca y en ubicaciones yuxtacorticales, y la gran mayoría no mejoran en un momento dado ; (2) las lesiones de la LMP exhiben una mejora débil del contraste y tienen márgenes menos definidos que se extienden a lo largo de las uniones de la materia gris-blanca dentro de la corteza; (3) La LMP se caracteriza por un curso clínico monofásico progresivo, mientras que el paciente sufre una enfermedad de recaída/remitente, y (4) las bandas oligoclonales observadas en el LCR son típicas de la EM., En noviembre de 2013, la presencia de Virus neurotrópicos en el LCR, incluidos los virus del herpes simple 1/2, el virus de la varicela zóster, el virus de Epstein-Barr, los herpesvirus humanos 6 A/B y los poliomavirus humanos JCV y BKV, se evaluó mediante ensayos cuantitativos específicos de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real. Se encontró ADN del VJC y se cuantificó como 210 copias / ml, mientras que no hubo evidencia de los genomas de los otros virus. Además, se encontró ADN del VJC en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs, 12 copias/ml), suero (160 copias/ml) y muestras de orina (4.900 copias/ml)., Posteriormente, las muestras clínicas fueron analizadas periódicamente (21 de noviembre de 2013; 4 de febrero de 2014; 6 de agosto de 2014; 30 de septiembre de 2014) después de obtener el consentimiento informado del paciente; las muestras de orina fueron siempre positivas para la presencia del genoma del VJC, mientras que las PBMCs y el suero fueron alternativamente positivas y negativas (tabla 1). La cepa del VJC se definió como un arquetipo de cepa IS, con algunas deleciones y mutaciones puntuales, y como genotipo 1a, tanto en LCR como en orina (fig. 2). Además, se detectaron anticuerpos frente al VJC en el LCR y sueros recogidos (tabla 1).,

discusión

Las cuestiones relativas a las implicaciones de los agentes infecciosos para la etiología del SM no han encontrado respuestas definitivas, aunque las teorías e hipótesis se vienen formulando desde hace más de 150 años., La definición más fundamentada de SM afirma que es un fenómeno autoinmune que ocurre en individuos genéticamente predispuestos, pero esto no descarta la posible acción, como factores etiológicos o desencadenantes, de uno o más agentes infecciosos, incluido un virus. En 1884, Pierre Marie estaba seguro de que la causa de la EM era un agente infeccioso aún desconocido, combatible con una vacuna ., Desde entonces se ha producido una larga lista de Virus candidatos que podrían ser posibles desencadenantes del inicio o la recurrencia de la EM – herpesvirus humanos, virus Theiler, paramixovirus, coronavirus, cardiovirus, enterovirus y Retrovirus humanos – pero hasta ahora ninguno de ellos ha sido identificado como directamente implicado en la patogénesis de la EM .

en 1991, Gerard Stoner fue el PRIMERO en hacer algunas observaciones importantes sobre el poliomavirus humano JCV, que era conocido por ser el agente etiológico de la enfermedad desmielinizante, LMP., En particular, propuso que «la respuesta inmune patogenética en un cerebro con EM puede estar dirigida predominantemente hacia antígenos del VJC que está latente en las células gliales». JCV es difícil de cultivar in vitro y esto se ajusta al criterio «no cultivable» para un agente MS . Puede replicarse en los oligodendrocitos, causando lisis celular y posterior desmielinización. Es ubicua y muy frecuente en la población mundial, principalmente asociada a infección asintomática y reactivación, y es capaz de establecer latencia en riñón y linfocitos – reservorios potenciales del virus en el huésped ., Todas estas características mencionadas, intrínsecas a su propia biología, hacen del VJC uno de los mejores candidatos para ser asociado a la EM.

sin embargo, hay dos preguntas principales que deben ser abordadas para definir el papel potencial del VJC en el inicio de la EM: (1) ¿el VJC en el LCR juega un papel relevante en el desarrollo de las lesiones desmielinizantes de la EM? y (2) ¿el JCV ya está latente en el cerebro o es transportado desde los riñones?,

el intrigante debate científico sobre el papel de la infección temprana por el VJC en el desarrollo de la EM es amplio y aún está en curso y la respuesta a la primera pregunta está lejos de ser encontrada. Algunos estudios no detectaron ADN del virus en pacientes con EM , pero varios otros detectaron con éxito el genoma viral en muestras del SNC de pacientes con EM . Alvarez-Lafuente et al. se recolectaron muestras de LCR de pacientes con EM en el primer evento desmielinizante, encontrando ADN del VJC en dos muestras de LCR.,

con respecto al sitio de latencia del VJC, se cree comúnmente que el VJC causa LMP después de reactivarse en un entorno inmunocomprometido, desde el riñón, su sitio principal de latencia, hasta el SNC. Sin embargo, también hay mucha evidencia que puede apoyar la hipótesis de una infección persistente asintomática por VJC del SNC, reportando la presencia del genoma viral y la expresión selectiva de algunas proteínas en el LCR y en el tejido cerebral de pacientes afectados con enfermedades neurológicas no LMP y también de sujetos sanos .,

de la lección de natalizumab, aprendimos que el bloqueo del tráfico celular al cerebro puede estar asociado con el desarrollo de LMP, debido a la infección / reactivación del VJC. En este caso, la disminución de la vigilancia inmune en el SNC puede ser la causa de la reactivación del virus, que ya está latente en el cerebro .

en consecuencia, como propuso Stoner, la respuesta inmune del huésped a los antígenos producidos durante la latencia o después de la reactivación abortiva puede desencadenar un proceso inmunomediado de desmielinización al inicio de la EM.,

el caso inicial de SM aquí descrito agrega elementos adicionales en apoyo de la idea de que el VJC puede ser considerado como uno de los mejores candidatos para ser asociado con la patogénesis del VJC.es interesante subrayar que el ADN del VJC fue detectado en el LCR del paciente en concomitancia con la primera aparición clínica y radiológica de la enfermedad, pero 9 meses después el genoma viral no fue encontrado en el LCR, sugiriendo así un posible mecanismo de acción del VJC., Es probable que la carga de ADN de JCV disminuyera durante el tiempo en las muestras de sangre, tanto en PBMCs como en suero, pero siempre se detectó en niveles altos en las muestras de orina. La presencia de títulos crecientes globales en IgG anti-VJC sérica y de títulos decrecientes en el LCR puede sugerir que el paciente estaba experimentando una infección primaria por VJC. Desafortunadamente, la falta de un ensayo para probar los anticuerpos IgM de JCV impidió el establecimiento de esto., Sin embargo, en conjunto, las observaciones sobre títulos de anticuerpos y cargas virales nos llevan a especular que el virus se estaba replicando en todas las áreas del cuerpo en concomitancia con el inicio de la enfermedad, y la replicación fue compartimentada en los riñones, donde el VCJ permanece en todo momento, alternando latencia y replicación activa.

la caracterización Molecular de la cepa JCV encontrada en el LCR mostró la presencia de la organización molecular CY., Esta observación, aunque rara, no es única, ya que se ha notificado previamente en un subgrupo de pacientes con LMP con un estado inmunológico relativamente bueno, como para el caso de EM que estamos reportando aquí .

En resumen, aunque no podemos descartar la presencia del genoma viral en el LCR y en todos los demás fluidos corporales examinados como un simple espectador, las presentes observaciones indican que el VJC puede ser un factor importante en la activación de la EM y/o en su etiología, al menos en algunos casos clínicos, y por lo tanto se deben hacer más intentos para aclarar el papel de este agente intrigante en la EM.,

agradecimientos

agradecemos a la paciente su consentimiento para la publicación de su historia clínica. Este trabajo fue apoyado parcialmente por una subvención del Ministerio italiano de Educación, Universidad e Investigación (PRIN 2010-2011) a Pasquale Ferrante.

Declaración de divulgación

los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Delbue s, Branchetti e, Boldorini R, et al: presencia y expresión del antígeno T Grande temprano del gen JCV en el cerebro de individuos inmunocompetentes e inmunocompetentes. J Med Virol 2008; 80: 2147-2152.

recursos externos

• Pubmed / Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Perez-Liz G, del Valle L, Gentilella A, et al: Detection of JC virus DNA fragments but not proteins in normal brain tissue., Ann Neurol 2008; 64: 379-387.

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• Pubmed/Medline (NLM)
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Tan CS, Ellis LC, Wüthrich C, et al: latencia del virus JC en el cerebro y órganos extraneurales de pacientes con y sin leucoencefalopatía multifocal progresiva. J Virol 2010; 84: 9200-9209.,

Recursos Externos

• Pubmed/Medline (NLM)
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Ransohoff RM, Kivisäkk P, Kidd G: Tres o más rutas para la migración de leucocitos hacia el sistema nervioso central. Nat Rev Immunol 2003; 3: 569-581.,

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• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Ferrante P, Delbue s, Pagani E, et al: análisis de la distribución genotípica del virus JC y reordenamientos de la región de control transcripcional en virus de inmunodeficiencia humana-positivo progresivo leucoencefalopatía multifocal pacientes con y sin tratamiento antirretroviral de gran actividad. J Neurovirol 2003; 9: 42-46.,

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• Crossref (DOI)

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