las pruebas genéticas para el síndrome de Lynch
HNPCC también se conocen como síndrome de Lynch o síndrome de la familia del cáncer. La mayoría de HNPCC es causada por mutaciones en uno de varios genes de reparación de desajustes: MSH2, MSH6 y PMS1 en el cromosoma 2, MLH1 en el cromosoma 3, MSH3 en el cromosoma 5 y PMS2 en el cromosoma 7. La MSH2 y MLH1 representan la mayoría de las mutaciones en las familias HNPCC., Las mutaciones en cualquiera de estos genes confieren un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal durante toda la vida, así como cánceres de endometrio, estómago, intestino delgado, hígado y tracto biliar, cerebro, ovario, uréteres y pelvis renal. Específicamente, hay un 70-82% de riesgo de por vida de desarrollar cáncer colorrectal, un 12% de probabilidad de desarrollar cáncer de ovario y hasta un 60% de probabilidad de desarrollar cáncer de endometrio.
Existen dos métodos para realizar pruebas genéticas en familias con sospecha de CCPHN., Un enfoque es proceder directamente al análisis de mutaciones de los genes MSH2, MLH1 y posiblemente MSH6 (analizar una muestra de sangre para detectar mutaciones de la línea germinal en estos genes de reparación de desajustes). Este enfoque se adopta a menudo cuando los antecedentes familiares cumplen claramente los criterios examinados anteriormente. El segundo enfoque es probar primero una muestra de tejido tumoral para una característica llamada «inestabilidad microsatélite antes de considerar el análisis de mutación». En las células humanas, hay secuencias repetidas de ADN denominadas «microsatélites».,»Aunque la longitud varía de persona a persona, cada persona tiene microsatélites de una longitud determinada. En las células que tienen mutaciones en genes de reparación de desajustes, algunas de estas secuencias de ADN acumulan errores y se vuelven más largas o más cortas. Este fenómeno se conoce como» inestabilidad microsatélite » o MSI.
El noventa por ciento de los cánceres colorrectales de personas con HNPCC exhiben MSI. (Esta característica está presente solo en el 15-20% de los cánceres de colon esporádicos.,) Si se descubre que un tumor presenta MSI, entonces el paciente o la familia pueden considerar la realización de pruebas de mutación de la línea germinal de los genes de reparación de desajustes (MSH2, MLH1 y MSH6) para los cuales se dispone de pruebas genéticas comerciales. En estudios de investigación, se ha observado que hay algunos pacientes con CCNPH No clásico que no tienen MSI, pero tienen una mutación en un gen de reparación de desajuste como MSH6. Además, no todas las personas con HNPCC tendrán una mutación genética de reparación de desajustes identificable.,
como se mencionó, los genes responsables de HNPCC son genes de reparación de desajustes, que corrigen «errores de ortografía» en el ADN que ocurren durante el proceso de división celular. Cuando estos genes son alterados, o mutados, sin embargo, los desajustes en el ADN permanecen. Si los desajustes se acumulan en los genes de control del crecimiento celular, como los proto-oncogenes y los genes supresores de tumores, esto eventualmente conducirá al crecimiento celular incontrolado y a la formación de tumores. Ambas copias de un gen de reparación de desajustes deben ser alteradas, o mutadas, antes de que una persona desarrolle cáncer.,
en HNPCC, la primera mutación se hereda de la madre o del Padre y por lo tanto está presente en todas las células del cuerpo. Esto se denomina mutación de la línea germinal. Si una persona que tiene una mutación de la línea germinal desarrollará cáncer y dónde se desarrollarán los cánceres depende de dónde (qué tipo de célula) se produce la segunda mutación. Por ejemplo, si la segunda mutación está en el colon, entonces se puede desarrollar cáncer de colon. Si está en el ovario, se puede desarrollar cáncer de ovario.
el proceso de desarrollo del tumor en realidad requiere mutaciones en múltiples genes de control del crecimiento., La pérdida de ambas copias de un gen de reparación de desajustes en particular es solo el primer paso en el proceso. Generalmente se desconoce qué causa que se adquieran estas mutaciones adicionales. Las posibles causas incluyen exposiciones ambientales químicas, físicas o biológicas o errores fortuitos en la replicación del ADN.
algunas personas que han heredado una mutación genética de reparación de desajustes de la línea germinal nunca desarrollan cáncer porque nunca obtienen la segunda mutación necesaria para anular la función del gen y comenzar el proceso de formación del tumor., Esto puede hacer que el cáncer parezca saltarse generaciones en una familia, cuando, en realidad, la mutación está presente. Sin embargo, las personas con una mutación, independientemente de si desarrollan cáncer, tienen una probabilidad de 50/50 de transmitir la mutación a la próxima generación.
también es importante recordar que los genes de reparación de desajustes responsables de HNPCC no se encuentran en los cromosomas sexuales. Por lo tanto, las mutaciones pueden ser heredadas del lado de la madre o del padre de la familia.