discusión
El LCM se considera un linfoma con un comportamiento moderadamente agresivo y los individuos afectados tienen una mediana de supervivencia de solo 3-5 años.2 el compromiso de la sangre periférica en el LCM es variable pero común, depende de las técnicas de estadificación iniciales aplicadas y se notificó que ocurre en 13-92% de los pacientes con enfermedad ganglionar recién diagnosticada.,15-18 los primeros estudios encontraron que el compromiso leucémico se asoció con una enfermedad agresiva y un pronóstico precario13-19;sin embargo, un creciente número de investigaciones ha identificado pacientes con una forma indolente de LCM con una supervivencia relativamente larga incluso sin terapia.4-5, 7, 9-10 las características que pueden identificar a estos pacientes incluyen la enfermedad no ganglionar y la falta de síntomas clínicos.6,10 se carece de características patológicas detalladas y hallazgos de médula ósea en estos pacientes con LCM de crecimiento lento., Relatamos nuestra experiencia con ocho pacientes con linfocitosis aislada por células de LCM y describimos su inmunofenotipo y patrón de afectación de la médula ósea.
la mediana de edad en nuestra serie y el ligero predominio masculino de estos pacientes con linfocitosis aislada son similares a los observados en el LCM en general.15 todos los pacientes excepto uno estaban vivos sin evidencia clínica de progresión de la enfermedad a los 26 Meses (mediana de seguimiento de los pacientes sobrevivientes). Todos los pacientes examinados presentaban afectación sutil y de bajo nivel de la médula ósea., Por lo tanto, estos pacientes son una cohorte con LCM de crecimiento lento que presenta enfermedad sistémica de baja carga tumoral descubierta incidentalmente. En los últimos años, se ha reconocido que, a pesar del Pronóstico precario generalmente observado del LCM, un subgrupo de pacientes puede tener enfermedad de crecimiento lento y una supervivencia prolongada. Las características de nuestra cohorte se asemejan a las de una serie previa de casos de LCM no ganglionar.10 en ese estudio, la relación hombre:mujer fue de 2,0 y la edad media de los pacientes fue de 65 años., Sin embargo, a diferencia de nuestros pacientes, la mayoría de ellos (75%) tenían esplenomegalia y/o afectación gastrointestinal en el momento de la presentación. Estos pacientes fueron excluidos de nuestra serie. Una característica observada por los investigadores fue la hipermutación somática de los genes IGVH, reportada en la leucemia linfocítica crónica para presagiar un pronóstico favorable.21 no contamos con muestras suficientes para realizar este análisis.
otra serie de LCM leucémico no ganglionar indolente, caracterizado por genes IGVH hipermutados y un cariotipo No complejo, también ha sido reportado.,9 de nuevo, la esplenomegalia o la afectación gastrointestinal fueron frecuentes.
en un esfuerzo por caracterizar este subconjunto específico y único de LCM leucémico, buscamos casos adicionales en la Clínica Cleveland que podrían haber sido excluidos debido a esplenomegalia o compromiso gastrointestinal. Se identificaron casos adicionales mediante la búsqueda de todos los casos no ganglionares como sustitutos de la enfermedad de crecimiento lento, como lo hizo Orchard et al.10 se identificaron dos casos adicionales (grupo de comparación) utilizando este parámetro de búsqueda., Así, parece que la población predominante de pacientes con LCM» indolente » atendida en nuestro centro está formada por pacientes con una presentación leucémica leve sin esplenomegalia y afectación gastrointestinal, en contraste con los pacientes con LCM indolente descritos anteriormente.9 esto puede reflejar la naturaleza consolidada y el uso integrado (médula ósea, sangre y tejido) de la citometría de flujo dentro del servicio de hematopatología de nuestras instituciones.
Los estudios de SOX11 en el LCM han sugerido un papel complejo para este factor de transcripción., SOX11 se expresa de manera aberrante en varias neoplasias hematológicas incluyendo el LCM, pero el mecanismo molecular exacto responsable de su regulación ascendente y/o función patógena no está claro. Los datos funcionales han identificado un subconjunto de genes con respuesta a SOX11 en las líneas de células del LCM 22 y han demostrado una posible función supresora tumoral de SOX11 en el LCM.23 Wang y colegas demostraron una supervivencia más corta en 5/53 pacientes con expresión de proteína citoplasmática SOX11 en comparación con 48/53 con expresión de proteína nuclear SOX11.,24 de acuerdo con otros informes que afirmaron que el 78-93% de los casos son positivos, encontramos que la gran mayoría (91%) de los casos de LCM ganglionar expresan SOX11; sin embargo, en nuestra cohorte de casos de LCM leucémicos de crecimiento lento solo uno de cada cinco mostró una positividad de bajo nivel.9,11,21,25 esto fue estadísticamente diferente del LCM ganglionar típico. Curiosamente, el análisis de expresión génica identificó un conjunto de genes que pueden ser útiles para identificar casos de LCM de crecimiento lento. En particular, SOX11 puede ser un biomarcador importante, ya que los tumores negativos a SOX11 tendieron a ser no ganglionares con mejor supervivencia.,9 nuestros hallazgos son más acordes con los del estudio de Fernandez et al., que mostró un resultado favorable en los casos SOX11 negativos.9 estos datos apoyan aún más a SOX11 como un biomarcador pronóstico potencial en LCM evaluable por inmunohistoquímica. Si bien no podemos conciliar completamente nuestros datos con un supuesto papel supresor tumoral para SOX11, se puede especular que en sistemas experimentales y líneas celulares altos niveles no fisiológicos de expresión de SOX11 podrían actuar de manera antiproliferativa., Sin embargo, a niveles más fisiológicos en células maduras, SOX11 no es un impulsor primario de un fenotipo maligno y un nivel bajo o falta de expresión como marcador favorable podría ser un epifenómeno, aunque útil para reconocer el fenotipo favorable.
Los patrones de compromiso de la médula ósea en el LCM convencional en estadio IV son bastante variables, pero generalmente son evidentes en la histopatología de rutina con tinción de hematoxilina y eosina. Los agregados no paratrabeculares se observan con más frecuencia que los infiltrados difusos o paratrabeculares.,15,17,26 la afectación de la médula ósea en los casos categorizados como LCM de comportamiento indolente es, según se informa, común (76-92%.)7,9 el patrón no ha sido bien caracterizado pero parece no tener relevancia pronóstica.No se han descrito hallazgos medulares en el tipo de pacientes con enfermedad leucémica no ganglionar que se presentan aquí. Demostramos que existe una carga tumoral uniformemente baja en la médula con linfocitos intersticiales de ciclina única D1+ escasamente distribuidos o, con poca frecuencia, agregados intersticiales sutiles, que representan menos del 5% de la celularidad., Esta baja carga tumoral está en consonancia con la naturaleza generalmente indolente del curso de la enfermedad.
se notificó falta de expresión de CD5 en un pequeño subgrupo de pacientes con enfermedad de crecimiento lento, todos los cuales tenían compromiso tisular (ganglionar) asociado.4,5,10 encontramos expresión de CD5 en todos los casos, acompañada de CD19, CD20 (bright), FMC7 y CD79b. se ha demostrado que la expresión de CD38 predice la afectación ganglionar en el LCM, ya que es menos positiva en los pacientes que carecen de linfadenopatía10, y fue negativa en todos nuestros pacientes con datos disponibles (n=3)., Si bien se han notificado datos de citometría de flujo para una serie anterior,10 no se ha descrito el uso de inmunoglobulinas de cadenas ligeras. A diferencia del predominio típico de lambda observado en el LCM, encontramos un sorprendente predominio de la cadena ligera kappa en nuestra serie (7 de 8, siendo el octavo caso negativo para la inmunoglobulina de superficie). Si bien esto parece ser una característica casi uniforme en estos casos leucémicos, no ganglionares, clínicamente indolentes, no estamos seguros en cuanto a la biología subyacente que seleccionaría para kappa sobre cadenas ligeras lambda. También es incierto si esto refleja una preferencia impulsada por antígenos., Un análisis adicional del uso del gen IGH@ V puede arrojar luz sobre esto.
desde un punto de vista práctico, sistemas pronósticos clínicos como el índice pronóstico Internacional han mostrado repetidamente limitaciones cuando se aplican al LCM. Por esta razón, se desarrolló el índice pronóstico Internacional de células del manto (MIPI)27. En nuestra cohorte, cinco de los ocho pacientes se clasificarían como de riesgo intermedio a alto, con una mediana de supervivencia esperada de 29 A 51 meses. Sin embargo, la aplicación del MIPI a este subtipo de enfermedad probablemente no sea apropiada, aunque nuestro tiempo de seguimiento es relativamente corto., Tampoco se sabe si el tiempo de duplicación de linfocitos es útil para monitorear a los pacientes. Curiosamente, no se ha duplicado el recuento de linfocitos en tres de ocho pacientes, en ausencia de tratamiento, y esto puede ser un marcador pronóstico relevante.
recientemente, se demostró que algunos individuos sanos (hasta el 7%) albergan niveles muy bajos (10-7) de células B monoclonales con una fusión IGH@-CCND1.,28 estas células pueden permanecer estables o aumentar con el tiempo, pero no progresan a MCL manifiesto, a pesar de la presencia de características genéticas como el uso del gen IGHV y puntos de corte de fusión que son similares o idénticos a los de MCL. Por lo tanto, también se podría considerar aplicar el concepto de cribado y linfocitosis monoclonal de células B (LCM) clínica a al menos algunos de nuestros casos, como se ha propuesto para la leucemia linfocítica crónica tipo LCM. De hecho, el paciente n., 1 podría considerarse que tiene una LCM de tipo MBL, ya que este paciente tenía un recuento monoclonal de células B relativamente bajo (<5,0×109/L) persistente durante más de 7 años sin evidencia de progresión. Por supuesto, las definiciones actuales impedirían que estos casos se consideraran como MBL, ya que estaba presente una translocación IGH@-CCND1., Sin embargo, es interesante considerar que, dado que el análisis de IGH@-CCND1 no es rutinario en el curso normal del estudio de MBL (principalmente por razones técnicas de bajo nivel de compromiso), algunos casos de MBL previamente descritos podrían ser casos de MCL leucémico indolente.,
En resumen, reportamos una variante leucémica indolente de LCM que puede ser reconocida en base a la constelación de linfocitosis descubierta incidentalmente con morfología de LCM en sangre periférica, falta de linfadenopatía y hepatoesplenomegalia, nivel bajo (generalmente <5%) compromiso intersticial de médula ósea, restricción de cadena ligera kappa, falta de expresión de SOX11 y un cariotipo simple., El resultado parece bastante favorable dentro de los límites de nuestro seguimiento actual, y el conocimiento de esta variante permitirá la caracterización futura de tales casos y evitará el tratamiento excesivo de estos pacientes.