El virus de Epstein-Barr (VEB) es un virus ubicuo que infecta al menos al 95% de la población. La mayoría de las personas se infectan durante la infancia y la primera infancia y son asintomáticas o tienen síntomas inespecíficos (1). La infección de adolescentes y adultos jóvenes con VEB a menudo resulta en mononucleosis infecciosa con fiebre, linfadenopatía, dolor de garganta y esplenomegalia. Los signos y síntomas adicionales pueden incluir fatiga, dolor de cabeza, hepatomegalia y sarpullido., El VEB también se relaciona con una serie de neoplasias malignas, como la enfermedad de Hodgkin, los linfomas de células B y el carcinoma nasofaríngeo. Con la excepción de esta última enfermedad, el VEB está presente en las células B donde puede resultar en infección lítica, con producción de partículas virales, o una infección latente con varios patrones de expresión génica viral. El VEB puede resultar en infecciones fatales en algunos huéspedes. Los hombres con la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X a menudo desarrollan mononucleosis infecciosa fatal durante la infección primaria por el VEB., Las personas que sobreviven a la enfermedad a menudo tienen hipogammaglobulinemia y tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas de células B.

la enfermedad crónica activa del VEB (VEBC) es una enfermedad muy rara en los Estados Unidos y Europa, pero ocurre con más frecuencia en Asia y América del Sur. A diferencia de la mayoría de los trastornos del VEB, la gran mayoría de los casos de VEBC en Asia y América del Sur se deben al VEB presente en las células T o en las células NK. Por el contrario, el VEB se encuentra a menudo en las células B de los pacientes con VEBC en los Estados Unidos., Esta enfermedad se define como (a) comenzar con una infección aguda por VEB, tener anticuerpos marcadamente elevados contra el VEB, o tener un nivel de ADN del VEB marcadamente elevado en la sangre (<300 copias/UG DE ADN), (B) evidencia histológica de infiltración de órganos con células infectadas por el virus, y (C) detección de proteína del VEB o ácido nucleico en el tejido (2, 3). Se ha notificado que el CAEBV es una enfermedad clonal, oligoclonal o policlonal (4).

La mayoría de los pacientes con CAEBV presentan fiebre, disfunción hepática y esplenomegalia., Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen linfadenopatía, trombocitopenia y anemia (3). Otros síntomas frecuentes (que ocurren en 20-40% de los pacientes) incluyen hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos, erupción cutánea, síndrome hemofagocítico y aneurismas de las arterias coronarias. Las características menos comunes son calcificación de los ganglios basales, úlceras orales, linfoma, neumonía intersticial y enfermedad del sistema nervioso central. La presencia de trombobocitopenia, su aparición a los 8 años o más, y la infección de células T con VEB se asociaron con un pronóstico más precario (5)., La muerte se debe con frecuencia a insuficiencia hepática, linfoma maligno o infecciones oportunistas.

Se han observado varias anomalías inmunológicas con CAEBV. Los pacientes con enfermedad de células T o NK con frecuencia tienen niveles elevados de citocinas Pro y antiinflamatorias, como interleucina (IL) – 1β, interferón (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, factor de necrosis tumoral (TNF)-α y factor de crecimiento transformador (TGF)-β (4, 6)., Se notificaron alteraciones de la actividad de las células asesinas naturales (NK), de la actividad de las linfocinas activadas (Lak) y de la actividad de los linfocitos T citotóxicos específicos del VEB en 11 pacientes con VEBC en comparación con los controles (7). Las células T CD8+ específicas para el VEB son a menudo muy bajas o indetectables en el VEBC (8) y se han notificado respuestas alteradas de células T citotóxicas a las células NK infectadas por el VEB (9). En un informe, la actividad de linfocitos T citotóxicos específicos del VEB se vio afectada tanto en niños con VEBC como en sus padres (10).

Se desconoce la etiología del VEB activo crónico., Los primeros trabajos sugirieron que la enfermedad podría deberse a cepas mutantes del VEB que están deterioradas por latencia y solo podrían resultar en infección lítica (11). Sin embargo, un estudio de seguimiento mostró que la misma cepa lítica estaba presente en los controles (12). La atención se ha centrado en una anomalía genética de la célula huésped. En un estudio grande, el 50% de los pacientes presentaron anomalías cromosómicas (3). El CAEBV comparte algunas características con la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X, que se debe a una mutación en la SAP (proteína asociada a SLAM)., Muchos pacientes con CAEBV desarrollan síndrome hemofagocítico; algunos pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tienen mutaciones en perforina. Por lo tanto, la atención se ha centrado en los genes SAP y perforina como posibles causas de CABEV. Hasta la fecha, no se han asociado casos de CAEBV con mutaciones en SAP (3, 13, Cohen et al datos no publicados), mientras que se informó de un caso que se debió a mutaciones en ambos alelos del gen perforina (14)., Se observó síndrome hemofagocítico en este último caso y el paciente tenía una forma inmadura de perforina y una actividad alterada de linfocitos T citotóxicos (CTL) basada en un ensayo in vitro. El perfil transcripcional de células de pacientes y controles mostró que 3 genes-proteínas de unión a guanilato 1 y 5, y proteína inducida por el factor de necrosis tumoral 6-se regularon al alza en pacientes con CAEBV (15).

Se han probado numerosos agentes para el tratamiento del CAEBV. Mientras que los informes anecdóticos sugirieron que la terapia antiviral (e. g., aciclovir, ganciclovir, vidarabina) podría ser eficaz en algunos casos de CAEBV (16, 17, 18), la terapia antiviral es generalmente ineficaz para esta enfermedad. Estos agentes inhiben la ADN polimerasa viral y por lo tanto inhiben la replicación del VEB en células líticamente infectadas que expresan la polimerasa viral. Las células NK o T infectadas por el VEB de pacientes con VEBC expresan generalmente transcripciones de genes virales latentes (antígeno nuclear del VEB-1, proteína de membrana latente -1, LMP2A), pero no líticas (VEB bzlf1, glicoproteína 350) (4)., La replicación del VEB latente en células B proliferantes no requiere la ADN polimerasa viral, y por lo tanto la terapia antiviral es generalmente ineficaz. La terapia con inmunoglobulina, que puede neutralizar el virus libre de células, no ha tenido éxito.

Los agentes inmunosupresores, como los corticosteroides y la ciclosporina, se utilizan a menudo para reducir temporalmente los síntomas en pacientes con CAEBV. Estos agentes han tenido éxito en el tratamiento del síndrome hemofagocítico, que es una complicación frecuente del CAEBV (19)., Sin embargo, la enfermedad subyacente también debe ser tratada y estos agentes no han tenido éxito en la curación de pacientes con CAEBV (20). Los agentes inmunosupresores pueden inhibir la respuesta inmunitaria al VEB y pueden permitir que las células infectadas por el virus proliferen aún más.

La terapia inmunomoduladora también se ha probado para el tratamiento del CAEBV. Se ha notificado que IFN-α (21) e IFN-γ (22) inducen remisiones en algunos pacientes con CAEBV; sin embargo, no se han notificado seguimientos a largo plazo. Se notificó que un paciente respondió a la IL-2 (23). Sin embargo, la mayoría de los pacientes no han respondido a estas terapias (20)., La quimioterapia citotóxica también se ha utilizado para tratar el CAEBV. Se ha utilizado una variedad de agentes que incluyen ciclofosfamida, antraciclinas, vincristina, etopósido y prednisona. En la mayoría de los casos, estos agentes en el mejor de los casos resultan en un efecto temporal, pero no son curativos y la enfermedad continúa progresando con el tiempo.

La terapia de células inmunitarias se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa del VEB que ocurre después del trasplante de células madre hematopoyéticas o de órganos sólidos., Las células LAK autólogas, los linfocitos de hermanos idénticos al HLA y las CTL autólogas específicas del VEB se han utilizado con éxito para tratar a pacientes con enfermedad linfoproliferativa postrasplante en receptores de trasplante de órganos sólidos. En un estudio (24) se utilizaron células T citotóxicas autólogas específicas del VEB para tratar el VEB activo persistente. Esta enfermedad se definió como fiebre, fatiga, linfadenopatía, títulos elevados de anticuerpos contra el VEB y niveles elevados de ADN del VEB en sangre., Sin embargo, la patología tisular no fue necesaria para un diagnóstico, la enfermedad fue probablemente debido al VEB en células B, y el curso fue mucho menos grave que la mayoría de los casos de CAEBV. Las CTL autólogas específicas para VEB tuvieron éxito en 4 de 5 casos, con un seguimiento de 6 a 36 meses.

Las infusiones de linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB de un hermano idéntico al HLA en un niño con VEBEB dieron lugar a disminuciones transitorias del ADN del VEB en el plasma y disminuciones de los niveles séricos de TNF-α; Sin embargo, el paciente murió de una infección 4 semanas después de la última perfusión (25)., En otro informe (26), un paciente con CAEBV recibió 13 dosis de células LAK seguidas de 4 dosis de CTLs autólogas. Aunque el paciente presentó una mejoría transitoria con disminución de la fiebre y de la carga viral, persistió la pancitopenia. Un segundo paciente con CAEBV de células NK recibió 4 dosis de CTLs autólogas; sin embargo, la carga viral y la disfunción hepática no mejoraron (26). Los autores concluyeron que el efecto de estas terapias fue muy limitado.,

los trasplantes mieloablativos relacionados emparejados (27, 28), No mieloablativos relacionados emparejados (29, 30, 31), mieloablativos no relacionados emparejados (31, 32) y de células madre de sangre de cordón umbilical (33, 34) han tenido éxito en los informes de casos de CAEBV. Es importante tener en cuenta que la mayoría de los informes de trasplante para CAEBV son informes de casos que describen uno o unos pocos pacientes, y como tal, a menudo reportan casos exitosos. En la serie más grande de una sola institución, 8 de 15 pacientes con CAEBV estaban vivos en una mediana de seguimiento de 40 meses (31)., Siete pacientes murieron en una mediana de 3 meses después del trasplante; tres pacientes murieron por causas relacionadas con el trasplante, 3 murieron debido a enfermedad recidivante y 1 murió con encefalomielitis. La mayor edad en el momento del diagnóstico, una mayor carga de ADN del VEB en el plasma en el momento del diagnóstico y un mayor tiempo entre el inicio de la infección y el diagnóstico de VEBC se correlacionaron con un pronóstico más precario después del trasplante.

el artículo de este número de Pediatric Transplantation (35) describe a dos pacientes con CAEBV. Ambos pacientes tenían una actividad CTL específica del VEB baja, pero una actividad normal de células NK antes del trasplante., Un paciente tenía VEB en las células T y el otro tenía virus en las células NK. Ambos pacientes fueron trasplantados dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico de CAEBV. Después del trasplante de médula ósea, ambos pacientes tuvieron una respuesta excelente con una rápida recuperación de la actividad CTL específica del VEB y una caída precipitada en el nivel de ADN del VEB en la sangre. Uehara et al. (29)y Yoshiba et al., (30) pacientes notificados que se sometieron a trasplantes alogénicos de células madre no mieloablativas para el VEBCAE; mientras que no se notificó actividad CTL específica para el VEB antes del trasplante, se detectaron CTL específicas para el VEB 120 días (30) y un año (29) después del trasplante.

¿Cómo podría curar el trasplante CAEBV? La quimioterapia citotóxica puede reducir la carga de linfocitos infectados por el VEB, destruir las células T supresoras (o reguladoras) o hacer espacio en la médula para las nuevas células madre., Las células madre trasplantadas pueden matar a los linfocitos infectados por el VEB restantes y proporcionar un nuevo sistema inmunitario capaz de controlar el virus.

¿qué depara el futuro a los pacientes con CAEBV? Gotoh et al. (31) informaron que los pacientes con CAEBV pueden tener tasas más altas de complicaciones relacionadas con el trasplante que otros pacientes debido a insuficiencia multiorgánica. Por lo tanto, se deben desarrollar alternativas más seguras al trasplante. Estudios más recientes con CTLs específicos del VEB apuntan a proteínas virales específicas., Las células T o NK de muchos pacientes con CAEBV expresan EBV EBNA-1, LMP1 y LMP2; sin embargo, las células pueden no expresar EBNA-2 (4) o las proteínas EBNA-3 (36). Las proteínas EBNA-3 son los epítopos inmunodominantes reconocidos por la mayoría de las células T CD8+ específicas del VEB en personas sanas (37). Por lo tanto, las CTLs específicas para el VEB LMP1 y LMP2 pueden ser más efectivas que las células T específicas para el VEB total (que reconocen predominantemente el EBNA-3) para los pacientes con VEBCAE. Las células T específicas de LMP2 se han utilizado recientemente para tratar pacientes con linfomas positivos para el VEB que expresan EBNA-1, LMP1, LMP2, pero no EBNA-2 o EBNA-3 (38)., Por lo tanto, el tratamiento dirigido contra proteínas específicas del VEB puede proporcionar una terapia más segura y específica para el VEBC en el futuro.