resultados

los oncólogos utilizan muchas estrategias para minimizar los efectos adversos de la terapia del cáncer, incluso la reducción de dosis y la prescripción de otras opciones terapéuticas y preventivas (2,7). A continuación se describen las principales estrategias utilizadas para el manejo de la mucositis oral por quimioterapia, descritas en la literatura en los últimos 10 años.,

-protocolos de higiene Oral

La mayoría de los artículos publicados reportan algún beneficio del uso de protocolos de higiene oral para la prevención de la mucositis oral, ya que la disminución resultante en la presencia microbiana reduce el riesgo de infecciones secundarias (1,3,5,6). El estudio publicado por Hickey et al. (3) en pacientes con cáncer de testículo se comparó un grupo de individuos que recibieron tratamiento dental antes de la quimioterapia, junto con instrucciones sobre higiene oral y dental, versus un grupo en el que no se utilizó un protocolo de higiene oral., Se observó una disminución del 29% en la prevalencia de mucositis oral moderada en el primer grupo. Otros estudios han obtenido resultados similares (5-7). Aunque los efectos de tales medidas en la prevención de la mucositis son cuestionables (5-7), la mayoría de los autores sugieren que los protocolos de higiene oral (cepillado cuidadoso y el uso de hilo dental y enjuagues) pueden reducir la duración y gravedad de la mucositis, así como contribuir a prevenir la colonización bacteriana en el contexto de la mucositis (3,5,6).,

-agentes antimicrobianos

con respecto al uso de clorhexidina, los Resultados encontrados en la literatura son contradictorios. Nashwan (8) realizó una revisión de ensayos clínicos con clorhexidina en pacientes pediátricos programados para recibir quimioterapia. De los 5 estudios que cumplieron los criterios de inclusión, cuatro relataron un importante efecto preventivo en relación al desarrollo y severidad de la mucositis oral., Sin embargo, otros estudios indican que la clorhexidina no es efectiva en la reducción de la severidad de la mucositis (2,6), e incluso se ha descrito que los enjuagues con solución salina o bicarbonato pueden ser igualmente efectivos y menos costosos (2,6-8). La revisión sistemática realizada por Potting et al. (9) no encontraron efectos beneficiosos de la clorhexidina en comparación con los enjuagues en forma de agua estéril o solución salina fisiológica. Resultados similares se obtuvieron en una revisión sistemática publicada por Worthington et al., (10), la OMS desaconsejó el uso de clorhexidina para la prevención de la mucositis, ya que no se encontró que fuera más eficaz que el placebo. Sin embargo, los enjuagues con povidona yodada redujeron la gravedad de la mucositis oral en un 30% en comparación con los enjuagues con agua estéril (9). A diferencia de otros antisépticos, la povidona yodada no daña la mucosa oral. Los estudios también se han hecho del clorhidrato de iseganan, aunque no se han registrado efectos significativos en términos de la prevención de la mucositis (6,7,10). La revisión publicada por Rubenstein et al., (7) concluyeron que el uso de agentes antimicrobianos para la prevención de la mucositis oral no está justificado, ya que solo puede esperarse un grado de beneficio en pacientes con mucositis ulcerosa tardía, cuando el riesgo de sobreinfección bacteriana es mayor.

-agentes antiinflamatorios

La benzidamina posee propiedades antiinflamatorias, analgésicas, anestésicas y antimicrobianas, y se ha utilizado tanto para la prevención como para el tratamiento de la mucositis oral, con resultados contradictorios (2,10,11)., Otros fármacos antiinflamatorios utilizados para la prevención de la mucositis oral debida a la quimioterapia son los enjuagues con misoprostol, la histamina en formato gel y la administración intravenosa / intramuscular de inmunoglobulinas (11,12). Sin embargo, el estudio publicado por Dueñas-Gonzalez et al. (12) registraron un aumento de la incidencia y gravedad de la mucositis en el grupo tratado con misoprostol en comprimidos frente al grupo placebo. Otro estudio más reciente de Lalla et al. (11) tampoco se registró ningún efecto beneficioso con el uso de misoprostol en enjuagues (200 µg en 15 ml de agua), en una serie de 22 pacientes., También se han estudiado los enjuagues de difenhidramina y la mesalazina en formato gel, y aunque los resultados de las diferentes publicaciones sugieren que tales productos pueden ser efectivos, se necesita más investigación para determinar su verdadera eficacia (12).

-agentes citoprotectores

Se cree que la Amifostina actúa suprimiendo las especies reactivas de oxígeno (ROS), que desempeñan un papel clave en la etiopatogénesis de la mucositis oral., Sin embargo, como resultado de deficiencias metodológicas o del uso de una muestra pequeña, los diferentes estudios no han encontrado que la amifostina reduzca la duración o gravedad de la mucositis inducida por la quimioterapia (2,6). Como se describe en la literatura, otro agente citoprotector menos ampliamente utilizado con poco impacto en el manejo de la mucositis oral debido a la quimioterapia es el sucralfato, cuyos efectos secundarios incluyen náuseas y otros trastornos gastrointestinales como el sangrado rectal (5,6)., Otro tratamiento sugerido es la aplicación tópica de prostaglandinas E1 (misoprostol) y E2 (utilizadas para proteger la mucosa digestiva), con resultados contradictorios (2,10,11). La vitamina E (α-tocoferol) es un antioxidante que puede limitar el daño tisular mediado por ROS y, por lo tanto, disminuir la gravedad de la mucositis durante el tratamiento del cáncer (2,3,13). El-Housseiny et al. (13) evaluaron el efecto de la vitamina E tópica versus sistémica en pacientes con mucositis oral debida a quimioterapia, y concluyeron que la aplicación tópica de 100 mg de vitamina E dos veces al día resulta en la desaparición de las lesiones de mucositis., Sin embargo, Sung et al. (14) no encontraron el uso profiláctico de la vitamina E para disminuir la apariencia de la mucositis oral en niños tratados con doxorrubicina. Se necesitan más estudios, ya que esta sustancia ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de lesiones establecidas, pero no impide el desarrollo de nuevas lesiones (3,13,14). La glutamina se ha utilizado tanto para la prevención como para el tratamiento de la mucositis, administrada por vía oral, como enjuagues, y por vía enteral e intravenosa. Uno de los estudios incluidos en la revisión publicada por Rubenstein et al., (7) examinaron el efecto de la glutamina administrada por vía parenteral en 24 pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con 5-fluorouracilo, y registraron una disminución significativa de la mucositis y ulceraciones gástricas en el grupo de pacientes a los que se administró glutamina frente a placebo (p<0,01). Sin embargo, otros autores han obtenido resultados contradictorios, entre ellos Pytlik et al. (15), la OMS no solo encontró que la glutamina era ineficaz en la prevención de la mucositis, sino que también sugirió que el medicamento podría empeorar la mucositis e incluso aumentar el riesgo de recaída tumoral., El ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico controlado de fase III llevado a cabo por Peterson et al. (16) en pacientes con cáncer de mama sometidas a quimioterapia se examinó la eficacia de Saforis® (glutamina oral) a una dosis de 2,5 g/5 ml administrada tres veces al día frente a placebo, y se registró una disminución significativa en la incidencia y gravedad de la mucositis oral en los pacientes tratados con Saforis®. Otro medicamento utilizado para la prevención de la mucositis es el maleato de irsogladina, que no se comercializa en España., Solo se ha encontrado un estudio en la literatura, que implica la administración de 4 mg/día de irsogladina por vía oral durante 14 días a partir del primer día del ciclo de quimioterapia en pacientes tratados con 5-fluorouracilo. Se observó que el fármaco reducía significativamente la incidencia de mucositis oral en comparación con el grupo de control (17).,

-modificadores de la respuesta biológica

en el tratamiento del cáncer, los factores de crecimiento están indicados para reducir la duración de la neutropenia en pacientes con neoplasias malignas no mieloides sometidas a quimioterapia, y para acelerar la recuperación mieloide en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea., Muchos estudios, en su mayoría publicados antes del año 2004 (lo que nos lleva a realizar una búsqueda independiente), han encontrado que los enjuagues que contienen factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) pueden reducir significativamente la duración y la gravedad de la mucositis (18-23). En este sentido, en el estudio de Crawford et al., publicado en 1999 (18), con pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón y tratados con ciclofosfamida, etopósido y doxorrubicina, el porcentaje de pacientes que desarrollaron mucositis oral fue menor en el grupo tratado con G-CSF subcutáneo que en el grupo control (53% frente a 70%, respectivamente). El estudio publicado por Katano en 1995 (19), con G-CSF por vía subcutánea, y el artículo publicado por Karthaus en 1998 (20) con enjuagues con G-CSF, han obtenido resultados similares. Sin embargo, el ensayo clínico aleatorizado y controlado realizado por Patte et al., en 2002 (24) no se observó que la administración de G-CSF por vía subcutánea fuera eficaz en la prevención de la mucositis oral. En cuanto al uso de GM-CSF, el estudio publicado por Chi et al. en 1995 (23) encontró la administración sistémica de GM-CSF en pacientes con cáncer de cabeza y cuello sometidos a quimioterapia (5-fluorouracilo y cisplatino) para reducir la gravedad y la duración de la mucositis oral., Datos similares han sido obtenidos por otros estudios con el uso de enjuagues GM-CSF, con reducción de la gravedad, morbilidad y duración de la mucositis oral inducida por quimioterapia (Ibrahim en 1997 (21) y Hejna en 2001 (22)). Sin embargo, Cartee et al. en 1995 (25) no se encontraron enjuagues que contuvieran GM-CSF para reducir la aparición de mucositis oral en pacientes con cáncer de mama sometidos a quimioterapia (5-fluorouracilo, adriamicina y metotrexato). Palifermina es una forma recombinante truncada humana del factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) producida por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli., Está indicado en pacientes con neoplasias hematológicas sometidas a terapia mieloablativa, que se asocia a una alta incidencia de mucositis severa, ya que el fármaco estimula la proliferación de células epiteliales y aumenta el grosor de las capas no queratinizadas de la mucosa oral y gastrointestinal, reduciendo así la incidencia, duración y gravedad de la mucositis. Palifermina se administra por vía intravenosa a una dosis de 60 µg/kg/día durante tres días consecutivos antes y después del tratamiento mielosupresor, hasta un total de 6 dosis., La tercera dosis se administra 24-48 horas antes de la supresión de la médula ósea (2,10,26). De acuerdo con la literatura revisada, la administración de palifermina a dosis entre 1-180 µg/kg/día reduce la incidencia y gravedad de la mucositis oral ( Tabla 1) (26-30). Las reacciones adversas más frecuentes afectan especialmente a la piel y a la mucosa oral, con disgeusia, parestesia, hipertrofia de la mucosa oral y de las papilas de la lengua, cambios de color de la mucosa oral, erupción cutánea, Prurito, eritema e hiperpigmentación de la piel, entre otras alteraciones (26,30)., Otras reacciones adversas incluyen tos, rinitis y artralgia. Estos problemas suelen ser de intensidad leve o moderada, aparecen en los últimos tres días de tratamiento, y según algunos estudios no requieren interrupción del fármaco (2,6,26,30).

-terapias Físicas (crioterapia y láser)

La aplicación tópica de hielo (crioterapia) en la mucosa oral ha demostrado ofrecer beneficios en la prevención de la mucositis oral en algunos pacientes que reciben quimioterapia. El mecanismo subyacente preciso no está claro, aunque como se mencionó por Mahood et al.,, se cree que la crioterapia induce vasoconstricción local, reduciendo así el flujo sanguíneo de la mucosa oral y la exposición de la mucosa al agente citostático, con la consiguiente disminución de la toxicidad directa (2). Dado que la vida media del 5-fluorouracilo es corta (5-20 minutos), diferentes estudios han encontrado que la aplicación de crioterapia durante 5-10 minutos antes de la administración del medicamento, 15-35 minutos durante la administración y hasta 30 minutos después de la administración, reduce significativamente la mucositis (31-39)., También se han realizado estudios en pacientes a los que se administró tratamiento de acondicionamiento con dosis altas de melfalán, con buenos resultados (35,36). Sin embargo, los resultados obtenidos en pacientes a los que se les administraron otros citostáticos como metotrexato, etopósido, cisplatino, mitomicina, edatrexato y vinblastina no son concluyentes (6,36,37,39) ( Tabla 2). Además, la crioterapia no está indicada en pacientes tratados con ciertos agentes quimioterapéuticos como el oxaliplatino, ya que pueden desarrollarse manifestaciones neurológicas agudas en forma de rigidez mandibular y disestesia laringofaríngea (6)., La fototerapia con láser de baja potencia también se ha utilizado tanto para la prevención (10) como para el tratamiento de la mucositis oral debida a la quimioterapia (38,40-43). Diferentes estudios han descrito una disminución en la incidencia y gravedad de la mucositis, aparentemente debido a la aceleración de la regeneración y cicatrización de los tejidos afectados, reduciendo así la inflamación y el dolor (10,38)., Varios autores apoyan el uso de láser de baja potencia para prevenir la mucositis oral en pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas y programados para quimioterapia de dosis altas (con o sin irradiación corporal total)(10,38,40-44). Sin embargo, el ensayo clínico realizado por Cruz et al. (44) en pacientes pediátricos No hubo evidencia de que el uso de láser de baja potencia ofrezca mayores beneficios ( Tabla 3).

-anestésicos y analgésicos (manejo del dolor)

aunque ningún fármaco ha demostrado eliminar con éxito la mucositis, el manejo de los síntomas del dolor con soluciones anestésicas (difenhidramina, xilocaína viscosa y lidocaína) y analgésicos potentes como los enjuagues de morfina, la aplicación de metadona sublingual o parches de fentanilo, podrían proporcionar alivio de las molestias orales y mejorar la calidad de vida del paciente (6,7,10,38)., Se ha descrito un llamado «enjuague bucal mágico», que contiene cantidades variables de difenhidramina, lidocaína viscosa, subsalicilato de bismuto y corticosteroides, con el propósito de aliviar el dolor y disminuir la inflamación. Sin embargo, algunos estudios no han registrado una mejoría significativa del dolor (6,7,10,38). La aplicación de capsaicina y el uso de enjuagues de COLCHICINA también han sido descritos como tratamientos para el dolor asociado a la mucositis (6,38). Según la revisión publicada por Worthington et al., (10), no hay evidencia de que la analgesia controlada por el paciente sea mejor que la infusión continua, aunque se administra menos opioides por hora y la duración del dolor es más corta. Sin embargo, diferentes estudios recomiendan la analgesia controlada por el paciente en lugar de la infusión continua o la administración supervisada por el personal de enfermería (7,10,38).,

-otros agentes

El alopurinol administrado en enjuagues, trozos de hielo o por vía sistémica ha sido estudiado para la prevención de la mucositis en pacientes tratados con quimioterapia con 5-fluorouracilo o metotrexato, aunque los resultados obtenidos no son concluyentes (6,10,12,38). Por otro lado, la propantelina reduce la salivación y, por lo tanto, puede disminuir la exposición de la mucosa oral a agentes quimioterapéuticos que se excretan en la saliva (2)., De acuerdo con algunas publicaciones que involucran tamaños de muestra pequeños y con deficiencias en términos de diseño, la propantelina puede reducir la mucositis asociada a la administración de etopósido o la combinación de diferentes agentes quimioterapéuticos (ifosfamida, carboplatino y etopósido) en pacientes sometidos a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (2). Algunos estudios abogan por el uso de enjuagues Caphosol® para la prevención y el tratamiento de la mucositis (10,38,45)., Estos enjuagues se componen de dos soluciones electrolíticas acuosas en recipientes separados – una solución de fosfato (Caphosol A) y una solución de calcio (Caphosol B) – que cuando se combinan en volúmenes iguales forman una solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato que humidifican y lubrican la mucosa oral. Waśko-Grabowska et al. (45) encontraron que la administración de enjuagues Caphosol® reduce la incidencia, gravedad y duración de la mucositis en pacientes tratados con regímenes BEAM (carmustina, citarabina, etopósido y melfalán), en contraste con el grupo tratado con melfalán 200. Arbabi-kalati et al., (46) administraron 220 mg diarios de sulfato de zinc en forma de cápsula a pacientes que recibían quimioterapia, y observaron una disminución en la intensidad de la mucositis. Sin embargo, la incidencia en el grupo control fue similar. Algunos estudios han examinado la utilidad de la miel y el propóleo en el manejo de la mucositis, en vista de sus propiedades antibacterianas y regenerativas. Aunque se necesita más investigación, involucrando a un mayor número de pacientes (6,7,10,38), la miel puede ser una alternativa válida para mejorar los síntomas y acortar la duración de la mucositis.