Introducción

El carcinoma nasofaríngeo (NPC) es una de las neoplasias malignas más comunes en la cabeza y el cuello (1). NPC tiene una distribución geográfica única, y es frecuente en el Sudeste Asiático, Oriente Medio y norte de África (1). En las áreas endémicas, la incidencia de NPC puede alcanzar hasta 35 casos por cada 100.000 personas entre hombres de mediana edad (2)., La supervivencia a 5 años de los pacientes con NPC en estadio temprano es de hasta 95%,sin embargo, la tasa de supervivencia de los pacientes con NPC en estadio avanzado es solo ~60% (3,4), y el 70% de los pacientes recién diagnosticados con NPC tienen enfermedad locorregionalmente avanzada (5). Por lo tanto, la investigación de posibles marcadores biológicos para la identificación de pacientes con NPCI en estadio temprano es importante para mejorar los resultados de los pacientes.

la presencia de inplasma de ADN del virus de Epstein-Barr (VEB) se utiliza actualmente para la detección de pacientes asintomáticos con cpnn; sin embargo, su valor predictivo positivo para la detección de tumores es relativamente bajo (11%) (6).,Además, la acumulación de evidencia indica que los polígenes y las vías celulares, incluyendo la vía de señalización del factor de crecimiento transformador-β y la vía de señalización Notch, pueden contribuir al desarrollo y progresión de la NPC (7-9).

los mecanismos moleculares precisos que subyacen a la progresión de la NPC siguen sin estar claros, y el diagnóstico y tratamiento tempranos de la NPC es actualmente limitado (10,11).Por lo tanto, se requieren estudios adicionales para elucidar los mecanismos moleculares implicados en la proliferación y progresión de NPC para una comprensión exhaustiva de la carcinogénesis de NPC.,

los microarrays de genes, que son plataformas de alto rendimiento para el análisis de la expresión génica, permiten la identificación de cientos de genes expresados diferencialmente (Deg)involucrados en varias vías de señalización, funciones moleculares y procesos biológicos (12-14). Sin embargo, sólo se observaron solapamientos limitados cuando se realizó un análisis comparativo de los DEG en estudios independientes (15,16). La combinación de tecnologías de microarray y herramientas bioinformáticas mejora la eficiencia y la precisión delanálisis (15,16)., Wang et al (15) y Jiang et al (16) analizaron el conjunto de datos GSE12452, que contenía 31 muestras de NPC y 10 muestras de control normales, para identificar los genes clave involucrados en NPC. Sin embargo, el número de muestras incluidas en estos dos estudios fue relativamente pequeño, y las vías moleculares implicadas en la carcinogénesis de NPC permanecen unclear.In el presente estudio, los conjuntos de datos GSE12452 (17), GSE34573 (18) y GSE64634 (19) se descargaron de la base de datos Geneexpression Omnibus (GEO; www.ncbi.nlm.nih.gov/geo; Gpl570 Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array) to identify DEGs inNPC tissues., Posteriormente, la ontología génica (GO; www.geneontology.org) y se llevaron a cabo análisis de enriquecimiento de vías para identificar las funciones biológicas y las vías de los genes clave (20). Los resultados delestudio actual proporcionan información novedosa sobre los biomarcadores potenciales del CPC y pueden contribuir a la comprensión actual de los mecanismos moleculares subyacentes a la proliferación y el progreso del CPN.

materiales y métodos

Microarray data

tres perfiles de expresión génica (GSE12452, GSE34573 y GSE64634) fueron descargados de la base de datos GEO., GSE12452, que se basó en la plataforma Affymetrix GPL570, fue presentada por Ahlquist et al (17). El conjunto de datos GSE12452 contenía 31 muestras de NPC y 10 muestras de NPC normales. El análisis de la expresión diferencialgénica entre el tumor y el tejido normal se realizó utilizando el software generespring Versión 11.5 (Agilent Technologies, Inc., SantaClara, CA, USA). GSE34573, presentado por Hu et al (18), se basó en la plataforma Affymetrix Gpl570 y consistió en 16 muestras de NPC y 3 muestras de control normal., GSE64634, presentado por Xiong et al, Se basó en la plataforma Affymetrix GPL570 y consistió en 12 muestras de NPC y 4 controles normales (19). Se utilizó la prueba t de AStudent para identificar DEGs con una alteración≥2 veces. Se consideró que P<0,05 indicaba una diferencia estadísticamente significativa.

GO and pathway enrichment analysis ofDEGs

GO analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes andGenomes (Kegg; www.genome.jp/kegg/pathway.html) se realizó un análisis de vías para identificar Deg a nivel biológicamente funcional(21)., La base de datos para Anotación, visualización y descubrimiento integrado (DAVID; david.abcc.ncifcrf.gov) se utilizó para integrar anotaciones genómicas funcionales (22). Se consideró que P<0,05 indicaba una diferencia astáticamente significativa (23).

integración de la red protein-proteininteraction (PPI)

La Herramienta de búsqueda para la recuperación de InteractingGenes versión 10.0 (STRING; string-db.org) se utilizó para la exploración de interacciones potenciales de grados a nivel proteico (24). Las redes PPI de DEGs por cadena se derivaron de experimentos validados (25)., Se consideró significativa una puntuación PPI de >0,4. Las redes PPI fueron visualizadas usando Cytoscapesoftware (http://www.cytoscape.org) (26). Se consideró que P<0,05 indicaba diferencia astáticamente significativa.

resultados

identificación de DEGs

NPC y muestras normales (59 y 17, respectivamente)se analizaron primero. El software GeneSpring se utilizó para analizar las series de cada chip y para identificar los DEGs., Después de un análisis ofGSE12452, GSE34573, GSE64634 conjuntos de datos, 1,301 (553 alza and748 reguladas), 1,232 (348 alza y 884 reguladas)y 1.218 (555 alza y 663 regulados a la baja) de los genes wereidentified, respectivamente. Los resultados del análisis de conglomerados de EGS revelaron diferencias significativas entre el tejido nasofaríngeo normal y las muestras de NPC (Fig. 1). Utilizando el análisis del diagrama de Venn, se seleccionaron 268 grados (59 reglados hacia arriba y 209 reglados hacia abajo) en la intersección de los tres conjuntos de datos anteriores para un análisis posterior(Fig. 2).,

análisis de enriquecimiento de términos GO

Los Deg identificados se cargaron en el software en línea DAVID para los análisis de vías GO y KEGG. Los resultados del análisis delgo revelaron que los Deg regulados al alza se enriquecieron significativamente en los procesos biológicos, incluyendo la ‘adhesión celular’, la ‘división celular’, la ‘mitosis’ y el ‘ciclo celular mitótico’ (Tabla I; Fig.3A). Los Deg regulados a la baja se enriquecieron principalmente en «movimiento basado en microtubulos», «movimiento de cilio», «ensamblaje de axonoma de cilio» y «diferenciación de células epiteliales» (Tabla I; Fig.3B)., En términos de función molecular, los DEGs regulados al alza se enriquecieron en «señalización mediada por fosfatidilinositol», y los DEGs regulados al alza se enriquecieron en «ensamblaje del complejo de dineína axonemal» (Tabla I).

análisis de la vía de KEGG

el análisis de la vía de KEGG reveló que los grados al alza estaban altamente asociados con vías que incluían ‘interacción con el receptor de ECM’, ‘infección por el virus del papiloma humano’, ‘cardiomiopatía ventricular derecha arritmogénica’ y ‘adhesión focal’ (Tabla II; Fig.4A). Los Deg regulados a la baja se enriquecieron en’ vías metabólicas’,’ enfermedad de Huntington’,’estrés por cizallamiento de fluidos’,’ aterosclerosis ‘y’ CARCINOGÉNESIS Química ‘ (Tabla II; Fig.4B).,

red PPI

los perfiles de expresión DEG en NPC se construyeron de acuerdo con la información en la base de datos de cadenas. Tras la eliminación de nodos aislados y parcialmente conectados, se construyó una red de piernas (Fig. 5)., Los genes del eje superior 10, que fueron los genes que exhibieron la interacción más significativa, incluyeron la cadena intermedia 1 de dineína axonémica ligera (DNALI1), la cadena intermedia 2 de dineína axonémica(DNAI2), la calmodulina 1 (CALM1), el dominio de bobina enrollada que contiene 114(CCDC114), la cadena pesada 5 de dineína axonémica (DNAH5), el homólogo radial de la cabeza de radio (rsph9), el componente radial de la cabeza de radio 4A (RSPH4A), ndc80kinetochore Complex component (ndc80), thymidylate synthetase(tyms) and coiled-coil domain containing 39 (ccdc39). Dnali1demostró el grado de nodo más alto de 18.,

discusión

La NPC es uno de los tumores de células escamosas más comunes en la cabeza y el cuello (1). La tasa de supervivencia a 5 años entre los pacientes con enfermedad en estadio I es del 95% (3). Sin embargo, la tasa de supervivencia a 5 años entre los pacientes con enfermedad en estadio IV es de poco más de 60% (27). Por lo tanto, comprender los factores etiológicos y los mecanismos moleculares de la progresión de la NPC es esencial para el diagnóstico y el tratamiento. La tecnología de Microarray se ha aplicado ampliamente para predecir los objetivos terapéuticos potenciales para el carcinoma, incluido el cáncer colorrectal (12-14).,Anteriormente, Wang et al (15)analizaron el conjunto de datos GSE12452 y revelaron que la ciclina B1, mitoticarrest deficiente 2 como 1, antígeno nuclear de células proliferantes,mucina 1, superficie celular asociada y aldehído deshidrogenasa 1 miembro de la familia A1 pueden estar involucrados en la NPC asociada al VEB (15). Un estudio que analiza el conjunto de datos GSE12452 sugirió que c-x-C motif chemokine ligand (cxcl) 9, ZIC familymember 2, prostaglandina-endoperóxido sintasa 2, fibronectina 1,CXCL10 y OVO como represor transcripcional 1 pueden cumplir funciones inNPC (16)., Sin embargo, el número de muestras de conjuntos de datos individuales fue relativamente pequeño (15,16). En el estudio actual, se analizaron 3 conjuntos de datos y se seleccionaron 53 DEG con regulación ascendente y 209 con regulación descendente mediante análisis bioinformático.,

los resultados del análisis de enriquecimiento de la vía KEGG y la anotación de la función GO revelaron que los Deg regulados al alza se enriquecieron principalmente en ‘adhesión celular’, ‘división celular’, ‘mitosis,’ ciclo celular mitótico’,’ interacción entre el receptor ECM ‘e’ infección por el virus del papiloma humano’, mientras que los Deg regulados a la baja participaron principalmente en’ ensamblaje del complejo de dineína axonema’,’ movimiento basado en microtúbulos’,’ vías metabólicas’,’ enfermedad de Huntington’,’ estrés de fluidshear ‘y’ aterosclerosis ‘y’CARCINOGÉNESIS química’.,Estudios previos han demostrado que la regulación ascendente o descendente de genes específicos puede afectar la invasión de células NPC, metástasis, proliferación y apoptosis (28-30).Este resultado es consistente con el hecho de que la invasión de células del carcinoma y la metástasis están estrechamente relacionadas con la cohesión celular y la división celular anormales (28-30).Además, la proliferación de células cancerosas y la apoptosis están estrechamente asociadas con anormalidades en el ciclo celular mitótico (28-30)., Un estudio previo indicó que las células de cáncer colorrectal interaccionan con las células estromales produciendo componentes de la MEC, mediando el contacto directo entre células y secretando factores de crecimiento (31). Además, la evidencia existente ha demostrado que la modificación del ADN celular y de las histonas es causada por intermediarios de las vías metabólicas celulares (32). Por lo tanto, el análisis de los caminos de señalización involucrados puede proporcionar nuevas ideas para comprender la proliferación de células cancerígenas.

en el presente estudio, se construyó una red de IBP para identificar los 10 genes hub más significativos., Estos fueron los siguientes: DNALI1, DNAI2, CALM1, CCDC114, DNAH5, RSPH9, RSPH4A,NDC80, TYMS y CCDC39. DNALI1 fue el gen hub que exhibió el mayor grado de conectividad. Peng et al (33) revelaron que los niveles de ARNm de Dnali1 se redujeron significativamente en pacientes con mucosa nasal alérgica en comparación con los controles (P<0.05). Parris et al (34) informaron que varios tumores malignos con niveles normales de dosis génica mostraron una regulación a la baja de DNALI1,lo que sugiere que DNALI1 puede ser una nueva diana terapéutica para el desarrollo de drogas cancerosas., El segundo gen hub identificado, el DNAI2, que también codifica proteínas, está asociado con la discinesia ciliar primaria (PCD) (35). DNAI2 y forkhead box J1 son marcadores celulares ciliados (36). El tercer gen hub, CALM1, es uno de los genes que codifica la proteína calmodulina (37). Kim et al (38) realizaron análisis genómicos a gran escala para el cáncer de mama, y los resultados indicaron que, como regulador potencial de la proteína quinasa B, CALM1 se expresó altamente en el cáncer de mama subunita mutado catalítico de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa., Además, las proteínas de unión al calcio calm1, calumenina y reticulocalbina 1, se regularon significativamente en las células tumorales irradiadas, que fueron sometidas a hipoxia, lo que indica que estos mediadores desempeñan un papel importante en la promoción de la supervivencia de las células tumorales durante la hipoxia (39). Al igual que la DNAI2, CCDC114 es uno de los genes asociados a PCD, en el que las mutaciones de pérdida de función resultan en PCD con malformaciones de lateralidad que involucran defectos cardíacos(40). La ausencia orislocalización de otro gen hub, DNAH5, es un marcador característico de la anormalidad ciliar móvil en pólipos nasales (41)., Los cinco genes hub restantes en el presente estudio fueron RSPH9, RSPH4A, NDC80, TYMS y CCDC39. Yoonet al (42) informó que el patrón de metilación PH9 es un indicador pronóstico en pacientes con cáncer de vejiga invasivo no Muscular. RSPH9 y rsph4a son genes de proteína de cabeza radialspoke, en donde las mutaciones causan dicinesia ciliar primaria con anormalidades del par microtubular Central (43). TYMS es una enzima clave en la síntesis denovo de 2 ‘- deoxitimidina-5 ‘- monofosfato de 2 ‘- deoxiuridina-5 ‘ – monofosfato (44)., CCDC39 y CCDC40 se identificaron por primera vez como mutaciones causantes en pacientes con dicinesia ciliar primaria y es probable que estén implicadas en el reclutamiento de la(s) glutamilasa (s) de la (s) tubulina (s) a los flagelos (45), que no se ha identificado como asociado con el desarrollo de NPC.

en conclusión, el presente estudio realizó un análisis bioinformático exhaustivo de los Deg que pueden estar implicados en la progresión de la NPC. Los resultados pueden proporcionar ideas novedosas en objetivos que pueden utilizarse para la futura investigación de mecanismos moleculares subyacentes a la NPC., Sin embargo, las funciones específicas de los genes identificados en la NPC deben ser confirmadas por otros experimentos molecularbiológicos.

Agradecimientos

No aplicable.

Funding

no funding was received.

disponibilidad de datos y materiales

los conjuntos de datos utilizados durante el presente estudio están disponibles a través del autor correspondiente a través de reasonablerequest.

contribuciones de los autores

HMZ y QF concibieron y diseñaron el estudio. HMZ, QF, LXQ, BLL, LY y XH realizaron el análisis bioinformático. LXQ y BLL analizaron los datos. HMZ y QF escribieron el manuscrito., LY andXH revisó y verificó el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

aprobación ética y consentimiento para participar

No aplicable.

consentimiento del paciente para la publicación

No aplicable.

intereses en competencia

los autores declaran que no tienen intereses en competencia.,ochore complexcomponent

TYMS

thymidylate synthetase

CCDC39

coiled-coil domain containing 39

PCD

primary ciliary dyskinesia

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