weet u zeker dat uw patiënt erfelijke sferocytose en andere RBC-membraandefecten heeft? Wat zijn de typische bevindingen voor deze ziekte?

De meest voorkomende hemolytische anemieën als gevolg van defecten in het membraan van de rode bloedcellen zijn erfelijke sferocytose (HS), erfelijke Elliptocytose (HE) en erfelijke Pyropoikilocytose (HPP).

erfelijke sferocytose is de meest voorkomende van de RBC-membraaneffecten., Erfelijke Spherocytose (HS) is een aangeboren, meestal familiale, aandoening die vaak tot uiting komt door hyperbilirubinemie bij de pasgeborene. Een familiegeschiedenis van HS, vroege splenectomie of galblaasziekte kan suggestief zijn. Splenomegalie is meestal aanwezig bij 30% van de patiënten. Microspherocyten zijn aanwezig op het uitstrijkje, en een reticulocytose wordt verwacht.

erfelijke Elliptocytose (HE) wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van sigaarvormige elliptocyten op het bloeduitstrijkje. Erfelijke Pyropoikilocytose (HPP) vertegenwoordigt een subtype van HE., Naast elliptocyten, zijn de rode cellen van HPP bizar gevormd met fragmentatie of het ontluiken; microspherocytes zijn gemeenschappelijk ook. Ongeveer een derde van de ouders of broers en zussen van patiënten met HPP hebben typische HE.

die tekenen en symptomen van deze ziekten vertonen, zijn meestal gerelateerd aan de mate van bloedarmoede met tekenen van opvallende poikilocytose op het perifere bloeduitstrijkje, splenomegalie en geelzucht. Dit is een heterogene groep van aandoeningen met betrekking tot klinische ernst, allen het gevolg van verschillende mutaties in de cytoskeletale eiwitten van het Rode celmembraan.,erfelijke sferocytose

hoewel de klinische manifestaties sterk kunnen variëren, is de typische presentatie van een patiënt met HS een combinatie van een chronische onvolledig gecompenseerde lichte tot matige hemolytische anemie met bewijs van sferocytose op het perifere bloeduitstrijkje, splenomegalie, geelzucht en een positieve familiegeschiedenis (75% van de gevallen).

bij kinderen is bloedarmoede de meest voorkomende bevinding gevolgd door splenomegalie (voelbaar 75-95%) en geelzucht.

symptomen van HS kunnen optreden in de perinatale periode., Neonatale geelzucht komt vaak voor in de eerste 2 dagen van het leven bij patiënten met HS en de hyperbilirubinemie kan ernstig genoeg zijn om uitwisseling transfusie vereisen.

sommige pasgeborenen kunnen transfusieafhankelijk zijn omdat zij geen adequate erytropoëtische respons hebben, maar afhankelijkheid van transfusie is ongebruikelijk.

lichte, matige, matig ernstige en ernstige vormen van HS zijn gedefinieerd op basis van hemoglobine, reticulocytentelling en bilirubinespiegels.,

erfelijke Eliptocytose of Pyropoikilocytose

klinische ernst bij patiënten met HE is zeer variabel tussen verschillende soorten. Terwijl de klinische presentatie kan variëren van asymptomatische dragers tot ernstige levensbedreigende anemie, de meerderheid van de patiënten met hij zijn asymptomatisch met een hemoglobine hoger dan 12gm/ dl, reticulocytentelling minder dan 4%, en worden gediagnosticeerd incidenteel., Hij patiënten met chronische hemolyse kunnen matige tot ernstige bloedarmoede en hemoglobine niveaus variërend van 9-12 gm/dl ervaren; bloed uitstrijkje morfologie toont de typische elliptocyten, poikilocyten, en zeer kleine microspherocyten. Deze patiënten kunnen bilirubinaat galstenen ontwikkelen.

HPP wordt gekenmerkt door matige tot ernstige hemolytische anemie en splenomegalie; hemoglobinewaarden variëren van 7 tot 9 gm/dl, reticulocytose van 20 tot 25%, met uitgesproken microcytose (MCV 25 tot 55)., Verhitting pyropoikilocyten tot 45 tot 47°C veroorzaakt Grove fragmentatie, waar als normale erytrocyten fragment bij 49°C. thermische instabiliteit is niet specifiek voor HPP, echter, wordt opgemerkt bij de meerderheid van de patiënten met fenotypen van HE of HPP.

patiënten met HE EN HPP doen het in het algemeen klinisch goed. Af en toe, ernstige vormen van HE of HPP aanwezig in de neonatale periode met ernstige hemolytische anemie die rode cel transfusie, fototherapie, of zelfs uitwisseling transfusie. Gewoonlijk verdwijnt de hemolyse tussen de leeftijd van 6 en 12 maanden., Als ernstige hemolyse aanhoudt, transfusie is palliatieve en splenectomie is curatief met betrekking tot de resolutie van de bloedarmoede, hoewel de erythrocyte afwijking aanhoudt.

welke andere ziekte/aandoening deelt sommige van deze symptomen?

hemolytische anemieën kunnen vaker het gevolg zijn van externe factoren aan de rode bloedcellen, zoals circulerende autoantilichamen tegen RBC ‘ s bij auto-immune hemolytische anemie of abo-incompatibiliteit, of factoren die intrinsiek zijn aan de rode bloedcellen, zoals de enzymdefecten G-6-PD-deficiëntie of Pyruvaatkinasedeficiëntie.,

bij zuigelingen met sferocytaire hemolytische anemie moet abo incompatibiliteit worden overwogen. Splenomegalie komt soms voor in de pasgeborene, reticulocytose is variabel en erytrocyten zijn osmotischer resistent bij abo-incompatibiliteit.

een sferocytaire hemolytische anemie kan ook worden veroorzaakt door auto-immune hemolytische anemie (AIHA). Dit kan gewoonlijk van HS worden onderscheiden door negatieve familiestudies en een positieve DAT. Klassiek, heeft AIHA een hoger percentage microsferocytes gezien, maar dit is veranderlijk., De geïncubeerde osmotische fragiliteitstest detecteert de aanwezigheid van microsferocyten, maar bepaalt niet de oorzaak. De DAT is negatief in HS.

Sferocytaire hemolytische anemieën komen ook voor bij clostridiale sepsis, transfusiereacties, thermische brandwonden en beten van slangen, spinnen, bijen en wespen – waarvan de meeste kunnen worden gedifferentieerd op basis van de klinische bevindingen.

wat veroorzaakte de ontwikkeling van deze ziekte op dit moment?

wat veroorzaakt de klinische symptomen van erfelijke sferocytose (HS)?,

HS is in feite een heterogene groep van aandoeningen met betrekking tot zowel de klinische ernst als de specifieke mutaties van de genen die coderen voor de cytoskeletale eiwitten van het Rode celmembraan. Alle worden gekenmerkt door sferische erytrocyten met verhoogde osmotische fragiliteit. Het kenmerk van de HS erytrocyt is verlies van membraanoppervlakte ten opzichte van intracellular volume goed voor de sferoïdale vorm, verminderde vervormbaarheid, en verkorte levensduur van 20 tot 30 dagen., Milt het vangen van de niet-vervormbare spherocytes leidt tot milt het conditioneren waar de verdere membraanschade de cyclus van membraanverwonding versterkt en uiteindelijk tot opname van RBCs door het monocyte-macrofaagsysteem leidt resulterend in chronische bloedarmoede.

De sferoïdale vorm van de erytrocyt is toe te schrijven aan een deficiëntie of disfunctie van een van de verschillende membraaneiwitten waaruit het Rode celcytoskelet bestaat. Het cytoskelet is een spectrin – gebaseerd netwerk van eiwitten die horizontaal liggen net onder de lipide bi-layer., Het spectrinenetwerk heeft verticale verbinding met de lipide bi-laag door Glycophorine C, ankyrin, proteã nen 4.1 en 4.2, en band 3. Gecombineerde deficiënties van spectrin en ankyrin worden het vaakst gevonden, in volgorde van frequentie gevolgd door band 3 deficiëntie, geïsoleerde spectrindeficiëntie en proteïne 4.2 deficiëntie. Elke verwante heeft typisch een verschillende mutatie die de aanzienlijke variatie in klinische ernst tussen verschillende families verklaart.

het typische defect in He en HPP erytrocyten is een afwijking in rode celcytoskeletale eiwitten, waaronder alfa-en bètaspectrine, eiwit 4.,1 en glycophorine C.

welke laboratoriumstudies moet u opvragen om de diagnose te helpen bevestigen? Hoe moet u de resultaten interpreteren?

initiële laboratoriumonderzoeken moeten een CBC met aandacht voor de morfologie van de rode bloedcellen, een reticulocytentelling, serumbilirubine en een directe antiglobulinetest (dat) omvatten. Een milde tot matige bloedarmoede met hemoglobine variërend van 9-12 gm / dl wordt het meest meestal ondervonden. Een verhoogde reticulocytentelling is gebruikelijk. De DAT is negatief in HS, HE en HPP.,

de morfologie van de rode bloedcellen kan opvallend abnormaal zijn bij talrijke sferocyten, elliptocyten of meer bizarre gevormde rode cellen met fragmentatie en knopvorming die kenmerkend zijn voor HPP.

hoewel de morfologie van de rode bloedcellen variabel is, hebben HS-patiënten doorgaans gemakkelijk identificeerbare sferocyten zonder een centrale bleekheid en polychromasie die de reticulocytose op het bloeduitstrijkje weerspiegelt. De gemiddelde corpusculaire hemoglobineconcentratie (MCHC) is verhoogd (35-38%) bij ongeveer 50% van de patiënten., Gemiddeld corpusculair volume (MCV) is gewoonlijk normaal, behalve in gevallen van ernstige HS wanneer de MCV licht verlaagd kan zijn.

een geïncubeerde osmotische Fragiliteitstest (bij 37°C gedurende 24 uur) wordt beschouwd als de standaardtest voor de diagnose van HS. Sferocyten hebben een verhoogde kwetsbaarheid bij hogere zoutconcentraties dan normale zoutconcentraties. De beperking van de osmotische fragiliteitstest is een slechte gevoeligheid in de milde vorm van HS. Verhoogde osmotische fragiliteit van RBC kan ook worden gezien in andere omstandigheden waar spherocyten aanwezig zijn., Daarom is het belangrijk dat auto-immune hemolytische anemie veroorzaakt door warme (IgG) of koude (IgM) autoantilichaam wordt uitgesloten. Bij pasgeborenen moet ook rekening worden gehouden met Abo-onverenigbaarheid. De DAT zou positief moeten zijn in auto-immune hemolyse en in abo incompatibiliteit.

diagnose van HS bij de pasgeborene kan om verschillende redenen moeilijk zijn. Splenomegalie is zeldzaam, reticulocytose is variabel, spherocyten worden vaak gezien op neonatale bloeduitstrijkjes zonder ziekte, en neonatale bloedcellen zijn meer osmotisch resistent waardoor de osmotische Fragiliteitstest minder betrouwbaar is voor diagnose bij pasgeborenen., Daarom moet het testen worden uitgesteld tot het kind ten minste 6 maanden oud of ouder is, tenzij de noodzaak van een diagnose dringend is.

gespecialiseerde tests zijn beschikbaar voor moeilijke gevallen, maar worden niet routinematig uitgevoerd. De voorbeelden omvatten structurele en functionele studies van de proteã nen van het erytrocytmembraan, gebruik van een ektacytometer om membraanstijfheid en fragiliteit te bestuderen, cDNA en genomic DNA analyse om een moleculaire diagnose te verkrijgen.

als u kunt bevestigen dat de patiënt erfelijke sferocytose heeft, welke behandeling moet dan worden gestart?,

transfusie van rode bloedcellen is alleen geïndiceerd als de patiënt klinisch instabiel is als gevolg van ernstige anemie en / of als een snelle afname van de rode bloedcelmassa wordt waargenomen. Transfusies van rode bloedcellen kunnen nodig zijn tijdens een aplastische of hemolytische crisis. Transfusies worden ook soms overwogen tijdens het eerste jaar of twee van het leven als de hemolytische anemie is ernstig en niet goed gecompenseerd.

aandacht voor ijzer-en folaatstatus bij het opgroeiende kind is ook belangrijk en kan suppletie vereisen, aangezien patiënten met vele vormen van chronische hemolytische anemie deficiënt kunnen worden.,

splenectomie kan geïndiceerd zijn voor patiënten met klinisch ernstige hemolytische anemie. Splenectomie is zeer effectief in het verminderen van hemolyse, het verlichten van bloedarmoede in de meerderheid van de patiënten, en het verminderen of elimineren van de behoefte aan rode bloedcellen transfusies. De levensduur van de erythrocyten normaliseert bijna en de weerslag van cholelithiasis vermindert.

wie moet de splenectomie ondergaan?

splenectomie is niet langer routine, hoewel het in het verleden gebruikelijk was dat patiënten routinematig splenectomie ondergingen op de leeftijd van 5 jaar. De risico ‘ s van splenectomie zijn voornamelijk veroorzaakt door pneumokokkensepsis., Een redelijke benadering is splenectomie te overwegen bij de minderheid van patiënten met ernstige HS en bij patiënten met significante tekenen/symptomen zoals groeifalen, veranderingen van het skelet, beenzweren, extramedullaire hematopoëse tumoren, of repetitieve hemolytische crisis die verhoogde transfusieondersteuning vereist.

of patiënten met matige HS en gecompenseerde asymptomatische anemie splenectomie moeten ondergaan is controversieel. Wanneer splenectomie gerechtvaardigd is, is laproscopische splenectomie in veel centra de voorkeursmethode geworden.,

welke bijwerkingen zijn verbonden aan elke behandelingsoptie?

splenectomie brengt een verhoogd risico met zich mee op levensbedreigende sepsis door polysaccharide ingekapselde bacteriële organismen, met name Steptococcus pneumonie. Dit risico is verminderd door de splenectomie uit te stellen tot de leeftijd van 5-9 jaar (indien mogelijk) in combinatie met vaccinatie tegen S. pneumoniae (met zowel Prevnar als Pneumovax), Haemophilus influenza B en N. Meningititis., Indien mogelijk moeten deze vaccins enkele weken vóór de splenectomie worden toegediend om een optimale antilichaamrespons en bescherming te garanderen. Antibiotische profylaxe met penicilline na splenectomie wordt ook aanbevolen.

De optimale duur van profylactische antibiotische therapie na splenectomie is niet bekend. De aanbevelingen variëren van minimaal 5 jaar na de splenectomie tot levenslang.

Wat zijn de mogelijke uitkomsten van erfelijke sferocytose?

chronische hemolyse kan leiden tot de vorming van galstenen van bilirubinaat, de meest voorkomende complicatie van HS., Galstenen worden gemeld bij maximaal de helft van de HS-patiënten en bij minstens 5% van de kinderen jonger dan 10 jaar. Zodra de milt is verwijderd, ontwikkelen patiënten geen pigmentstenen meer.

hemolytische, aplastische en megoloblastische crises kunnen ook het klinisch verloop van HS-patiënten compliceren. De hemolytische crisis wordt typisch geassocieerd met virale ziekte die in kinderen wordt gezien en door geelzucht, verhoogde miltgrootte, een daling van hemoglobine, en reticiulocytose wordt gekenmerkt. Bij een ernstige crisis kan bloedtransfusie noodzakelijk zijn., Aplastische crisis treedt op na viraal geïnduceerde beenmergsuppressie, klassiek van Parvovirus B19, en duurt meestal 10-14 dagen. Laboratoriumeigenschappen omvatten een daling van hemoglobine geassocieerd met een reticulocytopenie.

parvovirus infecties kunnen ook geassocieerd worden met een lichte neutropenie, trombocytopenie of pancytopenie. In patiënten met strenge HS, kan de bloedarmoede diepgaand zijn, die transfusiesteun noodzakelijk maken., Megaloblastische crisis kan optreden bij patiënten met een verhoogde folaatbehoefte, zoals tijdens de zwangerschap, tijdens groeispurts, of bij patiënten die herstellen van een aplastische crisis. Geschikte folaatsuppletie moet worden voorgeschreven.

zodra de diagnose HS is vastgesteld, moet een kind regelmatig in de kliniek worden gevolgd. Typisch, een jaarlijks bezoek is voldoende zodra de baseline van een patiënt is vastgesteld. Bij elk bezoek moeten algemene gezondheid, groei, miltgrootte, inspanningstolerantie en algemene kwaliteit van leven worden aangepakt., Informatie over tekenen / symptomen van zowel de hemolytische als aplastische crises moet worden verkregen. Echografie onderzoek naar galstenen kan worden uitgevoerd vanaf de leeftijd van 5 jaar, elke 3 tot 5 jaar of als klinisch geïndiceerd.

Wat veroorzaakt deze ziekte en hoe vaak komt deze voor?

HS komt voor in alle etnische en raciale groepen. Het is de gemeenschappelijkste oorzaak van geërfte hemolytic bloedarmoede in individuen van Noord-Europese afkomst; de weerslag is ongeveer één in 2500 individuen in de Verenigde Staten en Engeland. Mannetjes en vrouwtjes worden in gelijke mate getroffen., Overerving is meestal autosomaal dominant (75%).

overerving is autosomaal dominant in HE en komt vaak voor bij de zwarte populatie. HPP beïnvloedt ook voornamelijk de zwarte populatie, en de overerving is ofwel autosomaal recessief of vertegenwoordigt dubbele heterozygositeit voor twee spectrinemutaties.

andere klinische manifestaties die kunnen helpen bij diagnose en behandeling

HS dienen te worden overwogen bij de persoon met vroege cholelythiasis zonder andere duidelijke oorzaak., Bovendien zou een klinisch beeld van milde splenomegalie met intermitterende milde geelzucht HS als onderliggende oorzaak moeten verhogen. Aplastische crisis (anemie met diepe reticulocytopenie), mogelijk met milde splenomagalie, kan een eerste presentatie van HS zijn. De differentiële diagnose voor deze situatie zou voorbijgaande Erytroblastopenie van de kindertijd (Tec) en potentieel AIHA omvatten.

zijn er aanvullende laboratoriumstudies beschikbaar; zelfs sommige die niet algemeen beschikbaar zijn?

gespecialiseerde tests zijn beschikbaar voor moeilijke gevallen, maar worden niet routinematig uitgevoerd., De voorbeelden omvatten structurele en functionele studies van de proteã nen van het erytrocytmembraan, gebruik van een ektacytometer om membraanstijfheid en fragiliteit te bestuderen, cDNA en genomic DNA analyse om een moleculaire diagnose te verkrijgen.

Wat is het bewijs?

Bolton-Maggs, P. H. B. “Hereditary spherocytosis; new guidelines”. . PP. 809-12.

Eber, Stefan, Lux, Samuel E. “Hereditary Spherocytosis-defecten in Proteins That Connect the Membrane Skeleton to the lipide Bilayer”. Seminaries in hematologie. vol. Vol. 41. 2001. PP. 118-41.