La noticia de la semana pasada de que un segundo paciente puede haberse curado del VIH mediante un trasplante de médula ósea de un donante con resistencia al VIH conocida ha traído Nueva atención a una mutación genética que muchos investigadores creen que es clave para poner fin a la epidemia.

La mutación CCR5 delta 32, que fue descubierto hace más de 20 años, desactiva el receptor CCR5 en la superficie de células blancas de la sangre., El VIH usa este receptor casi como una llave Lat se aferra a él para entrar en la célula. Sin una versión funcional de CCR5, el VIH está esencialmente bloqueado fuera del sistema inmunológico de la persona. La mutación es más común entre las personas de ascendencia del Norte de Europa. Aproximadamente el 10% de las personas en Europa y los Estados Unidos han heredado esto de uno de sus padres, pero solo es protector en el 1% que son homocigotos, lo que significa que heredaron un gen mutado de ambos padres. Los estudios han demostrado que estas personas tienen 100 veces menos probabilidades de contraer el VIH si se exponen al virus.,

en el futuro, esta puede ser la fuerza impulsora detrás de la terapia génica y las vacunas, pero la mutación tiene un pasado que es igual de fascinante. Es anterior al VIH por miles de años, y los científicos no pueden ponerse de acuerdo sobre sus orígenes exactos. También estuvo en el centro del debate ético del año pasado sobre un conjunto de gemelos que fueron modificados genéticamente como embriones utilizando la tecnología CRISPR.,

La historia antigua de la mutación CCR5 Delta 32

los genetistas dicen que la mutación CCR5 delta 32 existió hasta hace 2.500 años, pero en ese entonces probablemente ocurrió en solo 1 de cada 20.000 europeos, en comparación con 1 de cada 10 en la actualidad. Ellos creen que alguna enfermedad viral proporcionó la presión de selección necesaria para aumentar la frecuencia de la mutación. En otras palabras, hay brotes de un virus que era más probable que matar a las personas que no tienen esta mutación, dejando una mayor proporción de aquellos con ella para vivir y reproducirse., A medida que este proceso se repite generación tras generación, la mutación se vuelve más común. Por supuesto, este virus no podría haber sido el VIH, porque no se desarrolló hasta siglos más tarde.

Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que la peste bubónica era el culpable, pero eso es raro, porque era causada por una infección bacteriana, no es un virus., También se ha sugerido la viruela, pero el difunto investigador Christopher Duncan de la Universidad de Liverpool pensó que era poco probable, porque ese virus no se desarrolló hasta el 1600, lo que, genéticamente hablando, no fue hace mucho tiempo para ejercer tanta presión de selección.

en 2005, Duncan y su colega investigadora Susan Scott utilizaron modelos informáticos para determinar qué epidemias explicarían por qué la mutación se encuentra en altas concentraciones en Europa y Escandinavia, pero con poca frecuencia cerca del Mediterráneo., Sus investigaciones apuntan a las plagas de la Edad Media que azotaron Europa entre 1340 y 1660. Creían que estas plagas eran brotes recurrentes de una fiebre hemorrágica viral letal que usaba CCR5 para entrar en el sistema inmunológico de los antepasados de Europa.

Duncan y Scott dijeron que esto representa suficiente presión de selección, porque impactó a varias generaciones y fue 100% letal. Además, explica el patrón geográfico de la mutación actual, porque estos brotes continuaron en lugares como Hungría, Polonia, Rusia, Suecia y Copenhague hasta el 1700.,

no todos los investigadores, sin embargo, están de acuerdo con esta conclusión. Por un lado, algunos científicos creen que al igual que la peste bubónica, las plagas de la Edad Media eran bacterianas y no virales.

Más Reciente CCR5 Controversia

En noviembre de 2018, Chino investigador Que Jiankui, Ph D., anunció el nacimiento de dos niñas de embriones que habían sido alterados genéticamente para parecerse a aquellos con la mutación CCR5 delta 32. Este fue el primer nacimiento de siete parejas VIH-discordantes que buscaron tratamientos de fertilidad De He., En cada pareja, el padre era seropositivo y la madre era seronegativa. Le dijo a Associated Press que había alterado los embriones no para protegerlos de contraer el VIH de sus padres (lo cual es muy poco probable), sino como una forma de protegerlos contra el VIH más adelante en la vida.

no hay un estudio publicado sobre este trabajo, pero informó que una de las gemelas tiene dos genes alterados, que deberían hacerla resistente a la mayoría del VIH. El otro gemelo tiene un gen alterado, que no es suficiente para la protección.,

la comunidad científica internacional lo criticó rotundamente por esta investigación, que dijeron que era prematura e innecesaria. Por un lado, todavía no sabemos todos los posibles efectos negativos de tener receptores CCR5 no funcionales. Hay investigaciones, por ejemplo, que sugieren que las personas con la mutación son más susceptibles al virus del Nilo Occidental.

la edición de genes también puede traer nuevos problemas llamados efectos «fuera del objetivo» que podrían cambiar otras cosas sobre cómo se desarrollan los embriones., Nadie sabe todavía cuáles podrían ser los efectos imprevistos de la desactivación del CCR5, aunque algunas investigaciones que salieron el mes pasado encontraron que alteraba la función cerebral en ratones (en realidad mejoró su capacidad motora). Debido a que alteró los embriones en una etapa tan temprana (antes de que los espermatozoides y los óvulos se desarrollen), cualquier efecto fuera del objetivo se llevaría a las generaciones posteriores. Como dijo el Dr. Eric Topol, director del Scripps Research Translational Institute en California, a la Associated Press: «esto es demasiado prematuro. Estamos tratando con las instrucciones de funcionamiento de un ser humano. Es algo importante.,»

no está claro si Se proporciona suficiente el consentimiento informado a los padres cuando él se describe el proyecto como una potencial vacuna contra el VIH. Muchos también lo acusan de hacer este experimento en particular para demostrar que la edición de genes podría hacerse en lugar de resolver un problema real en las vidas de los individuos. Anthony Fauci, M. D.,, director del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), dijo a la revista Science: «hay tantas maneras de protegerse adecuada, eficiente y definitivamente contra el VIH que la idea de editar los genes de un embrión para lograr un efecto que se podría hacer fácilmente de muchas otras maneras en mi mente no es ética.,»

los pacientes de Londres y Berlín

la controversia sobre sus estudios sugiere que pasarán años antes de que los investigadores convencionales se sientan cómodos usando la tecnología de edición de genes para deshabilitar el gen CCR5 normal en embriones y crear una generación con inmunidad al VIH. Pero todos los ojos están todavía en esta mutación, porque jugó un papel clave en el tratamiento recibido por ambos hombres que ahora se cree que se han curado del VIH.,

los hombres, conocidos como el paciente de Berlín y el paciente de Londres, respectivamente, recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas como tratamiento para el cáncer. Estos trasplantes están diseñados para reemplazar las células dañadas por enfermedad, infección o quimioterapia con células sanas de un donante para que el cuerpo del paciente pueda esencialmente reconstruir su sistema inmunológico. En estos casos, los médicos eligieron donantes con la mutación CCR5 delta 32 con la esperanza de que cuando el sistema inmunológico se reconstruya con las nuevas células, también podría combatir el VIH sin medicamentos., El tratamiento, sin embargo, es muy intenso, ya que requiere que los pacientes primero maten las células medulares existentes con quimioterapia o radiación y que tomen medicamentos para suprimir su sistema inmunológico para que no ataque las células del donante.

El paciente de Berlín que más tarde fue identificado como Timothy Ray Brown, y ahora ha sido el VIH-libre sin medicación durante 12 años. Brown, que estaba siendo tratado por leucemia en ese momento, estuvo cerca de la muerte durante su tratamiento e incluso fue puesto en un coma inducido médicamente en un momento.,

Los investigadores intentaron durante años replicar el éxito que tuvieron con Brown, pero el VIH siguió regresando en pacientes posteriores. A algunos les preocupaba que el éxito de Brown no fuera una prueba de que la mutación CCR5 delta 32 fuera la clave para tratar el VIH como se esperaba, sino solo una casualidad provocada por una radiación intensa, casi fatal.

luego, en marzo de 2019, los investigadores anunciaron el éxito del paciente de Londres (que ha pedido no ser nombrado). Recibió un trasplante de médula ósea para tratar el linfoma de Hodgkin. Su tratamiento fue menos intenso que el de Brown, y nunca estuvo tan enfermo., He has now been HIV-free without medication for 18 months. El paciente de Londres es uno de los 38 pacientes que recibieron tratamiento similar y que actualmente están siendo seguidos por un grupo de investigadores. Un segundo paciente del grupo ha estado libre de VIH durante cuatro meses.

si bien los expertos están ansiosos por ver cómo les va a esos pacientes, parece haber consenso en que este tratamiento es demasiado intenso para llegar a ser común, especialmente en una época en la que los medicamentos pueden hacer que el virus sea indetectable e intransmisible.,

no obstante, el Londres de éxito del paciente es importante, porque demuestra que Brown caso no fue una casualidad y, como tal, pone el foco de lleno de nuevo en el CCR5. Paula Cannon, Ph.D., una microbióloga molecular que estudia el VIH en la Escuela de Medicina Keck de la Universidad Del Sur de California, dijo a la revista Wired: «hay un buen menú de cosas que podríamos hacer ahora., Lo que estos dos pacientes nos han demostrado es que atacar el reservorio de células infectadas y al mismo tiempo proporcionar células inmunitarias brillantes y nuevas resistentes al VIH puede resultar en una cura.»

otras posibles formas de aprovechar el CCR5 Delta 32

ya existe un medicamento llamado maraviroc (Selzentry, Celsentri) que simula la mutación al unirse al receptor CCR5, lo que hace imposible que el VIH lo haga. Sin embargo, al igual que otros medicamentos contra el VIH, este medicamento debe tomarse todos los días. Los investigadores esperan crear una versión que pueda durar más tiempo.,

dos terapias genéticas desarrolladas utilizando herramientas de edición genética más antiguas ya están en ensayos en humanos. Estos tratamientos alteran las células inmunitarias en las personas con VIH para destruir sus receptores CCR5, haciendo que las células modificadas sean resistentes al VIH. Otros estudios que utilizan estrategias similares con tecnologías CRISPR se encuentran todavía en las fases iniciales. Investigadores de la Universidad de Temple también presentaron algunos de sus hallazgos positivos de experimentos con monos la semana pasada.,

también es importante tener en cuenta que la mutación CCR5 delta 32 no protege contra el VIH. Más tarde se descubrió que un paciente que se sometió al tratamiento de médula ósea tenía una forma de VIH llamada CXCR4-tropic, que utiliza un receptor diferente para ingresar a las células. Los médicos no saben si el paciente contrajo este tipo de virus después del tratamiento o si algunos pacientes albergan una pequeña cantidad de virus Tropico CXCR4 que comienza a multiplicarse cuando otros tipos de VIH no están presentes.,

Esta es la razón por la que la investigación del VIH continúa en muchos frentes, desde la terapia génica hasta los ensayos de vacunas y las nuevas versiones inyectables de terapias antirretrovirales que podrían proporcionar los mismos resultados con solo una inyección mensual, solo algunos de los cuales dependen de la mutación CCR5 delta 32. Como dijo el Dr. Timothy Henrich, investigador del VIH en la Universidad de California, San Francisco, a Popular Science: «tenemos que tener paciencia. Hay muchas estrategias, y están en etapas tempranas. No necesitamos rendirnos solo porque no hemos encontrado una cura escalable y rentable para todos., Esto nos recuerda que el proceso científico puede ser lento, pero si se hace correctamente, podemos avanzar.»