Il diabete mellito di tipo 2 (DM) e la demenza sono due condizioni molto diffuse oggi e probabilmente correlate. Il termine diabete di tipo 3 è stato quindi proposto per cercare di fornire una visione che integri i potenziali meccanismi patogenetici condivisi da DM e morbo di Alzheimer (AD).1-3

Negli ultimi dieci anni si sono accumulate significative evidenze epidemiologiche relative a DM e demenza.,1-3 Secondo una recente meta-analisi completa, i pazienti con DM hanno un rischio relativo di 1.464 di sofferenza AD. Un maggiore impatto del diabete sulla demenza è stato riportato in persone che hanno anche una predisposizione genetica, e anche quando il diabete viene diagnosticato prima nella vita. L’impatto è inferiore nei gruppi più anziani, ma il diabete continua ad essere un fattore di rischio anche nelle persone di età compresa tra 85 anni.,5 Va notato che gli attuali studi epidemiologici non sono stati appositamente progettati per valutare la relazione tra diabete e demenza, e hanno quindi alcune limitazioni che dovrebbero essere risolte con prove future dallo studio sul diabete di tipo 2 di Edimburgo.,6

Sono state proposte varie ipotesi per spiegare la relazione tra DM e demenza, dall’effetto dell’iperglicemia acuta stessa (che può influenzare la memoria di lavoro e l’attenzione) all’effetto dell’iperglicemia cronica, che può causare e aggravare la malattia macrovascolare, più correlata alla demenza vascolare e alla malattia microvascolare.1-3 L’iperglicemia cronica può anche comportare un aumento dello stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e produzione di prodotti finali avanzati di glicazione.,2

Una teoria molto interessante considera l’iperinsulinemia e l’insulino-resistenza come un potenziale fattore di rischio per l’AD, perché possono causare apoptosi neuronale e promuovere la formazione di depositi extracellulari di β-amiloide.1-3 In condizioni normali, l’eccesso di β-amiloide può essere rimosso attraverso la proteina 1 correlata al recettore delle lipoproteine (che diminuisce se esiste resistenza all’insulina) o mediante un processo di degradazione in cui è coinvolto l’enzima degradante dell’insulina (IDE). Se esiste iperinsulinemia periferica cronica, il trasporto di insulina attraverso la barriera emato-encefalica diminuirà., Questo è importante perché, tra gli altri effetti nel cervello, l’insulina promuove l’apprendimento e la memoria a lungo termine, stimola l’espressione dell’acecilcolinesterasi responsabile dell’acetilcolina e diminuisce la fosforilazione delle proteine tau.7,8 L ‘insulina attiva le IDE e, quando i livelli efficaci di insulina sono bassi, l ‘attivazione dell’ IDE può essere inferiore e può quindi verificarsi un maggiore accumulo nocivo di β-amiloide.2 Pertanto, il possibile diabete 3 sarebbe definito come la condizione che si verifica quando l’iperinsulinemia in risposta alla resistenza all’insulina porta ad una diminuzione dell’insulina cerebrale e ad una scarsa regolazione dell’IDE., il β-amiloide si accumulerebbe a causa della sua diminuzione della degradazione da parte dell’IDE, tra gli altri meccanismi.2,9

Per quanto riguarda il potenziale ruolo guida dell’ipoglicemia nel deterioramento cognitivo, va notato che si tratta di un problema controverso e solitamente bidirezionale. Pertanto, mentre l’ipoglicemia ricorrente sembra promuovere il deterioramento cognitivo, le persone che hanno già un deterioramento cognitivo hanno maggiori difficoltà a raggiungere un controllo stabile del diabete e quindi sperimentare più episodi ipoglicemici.,2

Per quanto riguarda il controllo della DM, un moderato miglioramento della memoria di apprendimento e un miglioramento meno marcato delle capacità motorie complesse sono stati riportati tre settimane dopo il raggiungimento di un buon controllo glicemico. Al contrario, livelli di emoglobina glicosilata più elevati sono associati a prestazioni cognitive più povere e maggiore difficoltà per le funzioni esecutive.2 Tuttavia, i risultati del substudy ACCORD-MIND non supportano il trattamento intensivo come strategia per migliorare la cognizione.,10

Attualmente non esiste un accordo sulla classe di farmaci da utilizzare per il controllo del diabete al fine di ottenere una potenziale prevenzione dell’AD o rallentare la perdita cognitiva quando già esiste, ma l’uso di farmaci che non causano ipoglicemia appare logico. Pertanto, sono stati riportati risultati contrastanti per la metformina. Sono stati riportati sia risultati positivi (la metformina può contrastare i cambiamenti strutturali nella proteina tau nelle cellule nervose dei topi)11 che risultati negativi (il farmaco può aumentare la produzione di β-amiloide attraverso la disregolazione della β-secretasi)12., Negli studi di popolazione, l’uso cronico di metformina è stato associato ad un aumentato rischio di demenza, ma non è stato possibile stabilire una relazione causale tra entrambi.13 Glitazoni, come farmaci che diminuiscono la resistenza all’insulina, potrebbero avere un effetto neuroprotettivo, ma i primi risultati interessanti, anche negli esseri umani, non sono stati confermati nel recente studio ACCORD-MIND, e rosiglitazone può anche essere associato a risultati negativi.,14 Agenti Incretin (analoghi GLP-1 e inibitori dipeptidilpeptidasi-4), a causa delle loro caratteristiche, in particolare la loro sicurezza in termini di ipoglicemia, sembrano avere una chiara possibilità di essere utile per prevenire la perdita cognitiva, ma sono necessari studi di conferma.2 Infine, si sta esplorando il potenziale dell’insulina intranasale per ottenere gli effetti positivi attribuiti all’insulina nel sistema nervoso centrale senza alcun rischio di ipoglicemia e iperinsulinemia periferica prolungata., Usando questa via, l’insulina raggiunge direttamente il sistema nervoso centrale senza alcuna limitazione dalla barriera emato-encefalica. I risultati di uno studio pilota sull’uso quotidiano di un inalatore di insulina nasale per quattro mesi, condotto dopo che sono stati trovati risultati incoraggianti negli animali, sono ora noti. Il farmaco ha stabilizzato o migliorato la cognizione, la funzione e il metabolismo cerebrale del glucosio negli adulti con deficit cognitivo lieve amnestico e da lieve a moderato AD.,15 Lo studio ha mostrato che il trattamento con 20 unità di insulina ha migliorato la memoria ritardata e supporta la conduzione di studi futuri con insulina intranasale su un numero più alto di partecipanti.15 Inoltre, in uno studio recentemente pubblicato, il miglioramento della cognizione sembrava anche essere correlato alla capacità dell’insulina di ottenere una vasodilatazione selettiva, migliorando così il flusso sanguigno in determinate aree del cervello legate alle funzioni cognitive. Se questo meccanismo d’azione è confermato, questa sarebbe una variabile misurabile per valutare e monitorare il risultato.,Per quanto riguarda la sicurezza della procedura, l ‘ insulina nasale non sembra influenzare i livelli di glucosio nel sangue o di insulina periferica.

Sulla base di quanto sopra, sembra ragionevole raccomandare ai medici di valutare specificamente la cognizione nei pazienti con DM.17 Pertanto, l’idea di includere il Mini-esame di Stato mentale nell’esame annuale dei pazienti non sembra essere folle.2

Per riassumere, un’associazione epidemiologica sembra esistere tra DM e demenza, e sebbene la sua esistenza sia più evidente per la demenza vascolare, è stata riportata anche per AD., L’AD potrebbe essere condizionata, tra gli altri meccanismi, da una resistenza cerebrale all’insulina che potrebbe essere chiamata diabete di tipo 3. Oggi, il potenziale contributo dell’insulina intranasale per contrastare questo problema è uno dei meccanismi che stanno creando più aspettative nel campo dei trattamenti futuri per l’AD.