Sei sicuro che il tuo paziente abbia sferocitosi ereditaria e altri difetti della membrana RBC? Quali sono i risultati tipici di questa malattia?

Le anemie emolitiche più comuni derivanti da difetti nella membrana dei globuli rossi includono Sferocitosi ereditaria (HS), Ellittocitosi ereditaria (HE) e Piropoikilocitosi ereditaria (HPP).

La sferocitosi ereditaria è il più comune degli effetti della membrana RBC., La sferocitosi ereditaria (HS) è un disturbo congenito, solitamente familiare, spesso manifestato da iperbilirubinemia nel neonato. Una storia familiare di HS, splenectomia precoce o malattia della cistifellea può essere suggestiva. La splenomegalia è solitamente presente nel 30% dei pazienti. I microsferociti sono presenti sullo striscio e si prevede una reticolocitosi.

L’ellittocitosi ereditaria (HE) è caratterizzata dalla presenza di ellittociti a forma di sigaro sullo striscio di sangue. La piropoikilocitosi ereditaria (HPP) rappresenta un sottotipo di HE., Oltre agli ellittociti, i globuli rossi HPP sono di forma bizzarra con frammentazione o germogliamento; anche i microsferociti sono comuni. Circa un terzo dei genitori o fratelli di pazienti con HPP ha tipico HE.

Presentare segni e sintomi di queste malattie sono di solito legati al grado di anemia con evidenza di colpire poikilocitosi sullo striscio di sangue periferico, splenomegalia e ittero. Questo è un gruppo eterogeneo di disturbi per quanto riguarda la gravità clinica, tutti derivanti da varie mutazioni nelle proteine citoscheletriche della membrana dei globuli rossi.,

Sferocitosi Ereditaria

Mentre le manifestazioni cliniche possono variare ampiamente, la presentazione tipica di un paziente con HS è una combinazione di una cronica non completamente compensata da lieve a moderata anemia emolitica con evidenza di sferocitosi su striscio di sangue periferico, splenomegalia, ittero, e una storia familiare positiva (75% dei casi).

Nei bambini l’anemia è il risultato più comune seguito da splenomegalia (palpabile 75-95%) e ittero.

I sintomi di HS possono comparire nel periodo perinatale., L’ittero neonatale è comune nei primi 2 giorni di vita nei pazienti con HS e l’iperbilirubinemia può essere abbastanza grave da richiedere trasfusioni di scambio.

Alcuni neonati possono essere trasfusionali a causa della loro incapacità di ottenere una risposta eritropoietica adeguata, tuttavia la dipendenza da trasfusioni è insolita.

Le forme lievi, moderate, moderatamente gravi e gravi di HS sono state definite in base ai livelli di emoglobina, conta reticolocitaria e bilirubina.,

Eliptocitosi ereditaria o Piropoikilocitosi

La gravità clinica nei pazienti con HE è altamente variabile tra i diversi generi. Mentre la presentazione clinica può variare da portatori asintomatici a grave anemia pericolosa per la vita, la maggior parte dei pazienti con HE sono asintomatici con un’emoglobina superiore a 12gm/dl, conta reticolocitaria inferiore al 4% e vengono diagnosticati incidentalmente., I pazienti con emolisi cronica possono sperimentare anemia da moderata a grave e livelli di emoglobina che vanno da 9-12 gm / dl; la morfologia dello striscio di sangue mostra gli ellittociti tipici, i poikilociti e i microsferociti molto piccoli. Questi pazienti possono sviluppare calcoli biliari bilirubinati.

L’HPP è tipicamente caratterizzato da anemia emolitica da moderata a grave e splenomegalia; il livello di emoglobina varia da 7 a 9 gm/dl, reticolocitosi dal 20 al 25%, con marcata microcitosi (MCV da 25 a 55)., Il riscaldamento di pyropoikilocytes a 45 a 47°C causa la frammentazione lorda, dove come frammento di erythrocytes normale a 49°C. L’instabilità termica non è specifica per HPP, tuttavia, è annotata nella maggioranza di pazienti con fenotipi di HE o HPP.

I pazienti con HE e HPP generalmente fanno bene clinicamente. Occasionalmente, forme gravi di HE o HPP presenti nel periodo neonatale con grave anemia emolitica che richiede trasfusione di globuli rossi, fototerapia o persino trasfusione di scambio. Di solito l’emolisi si risolve tra i 6 ei 12 mesi di età., Se l’emolisi grave persiste, la trasfusione è palliativa e la splenectomia è curativa rispetto alla risoluzione dell’anemia, sebbene l’anomalia degli eritrociti persista.

Quale altra malattia / condizione condivide alcuni di questi sintomi?

Le anemie emolitiche possono essere più comunemente dovute a fattori esterni ai globuli rossi come gli autoanticorpi circolanti nei globuli rossi nell’anemia emolitica autoimmune o nell’incompatibilità ABO, o a fattori intrinseci ai globuli rossi come i difetti enzimatici Deficit di G-6-PD o carenza di piruvato chinasi.,

Nei neonati con anemia emolitica sferocitica, deve essere considerata l’incompatibilità ABO. La splenomegalia è rara nel periodo neonatale, la reticolocitosi è variabile e gli eritrociti sono più osmoticamente resistenti nell’incompatibilità ABO.

Un’anemia emolitica sferocitica può anche essere dovuta all’anemia emolitica autoimmune (AIHA). Questo di solito può essere differenziato da HS da studi familiari negativi e un DAT positivo. Classicamente, AIHA ha una più alta percentuale di microsferociti visto, ma questo è variabile., Il test di fragilità osmotica incubata rileva la presenza di microsferociti, ma non ne determina la causa. Il DAT è negativo in HS.

Le anemie emolitiche sferocitiche si verificano anche nella sepsi clostridiale, nelle reazioni trasfusionali, nelle ustioni termiche e nei morsi di serpenti, ragni, api e vespe – la maggior parte delle quali può essere differenziata in base ai risultati clinici.

Cosa ha causato lo sviluppo di questa malattia in questo momento?

Quali sono le cause dei sintomi clinici della sferocitosi ereditaria (HS)?,

HS è in realtà un gruppo eterogeneo di disturbi per quanto riguarda sia la gravità clinica e le mutazioni specifiche dei geni che codificano le proteine citoscheletriche della membrana eritrocitaria. Tutti sono caratterizzati da eritrociti sferici con maggiore fragilità osmotica. Il segno distintivo dell’eritrocita HS è la perdita della superficie della membrana rispetto al volume intracellulare che rappresenta la forma sferoidale, la diminuzione della deformabilità e la durata della vita ridotta di 20-30 giorni., L’intrappolamento splenico degli sferociti indeformabili conduce al condizionamento splenico dove ulteriore danno della membrana amplifica il ciclo di lesione della membrana ed infine conduce all’ingestione dei globuli rossi dal sistema del monocita-macrofago con conseguente anemia cronica.

La forma sferoidale dell’eritrocita è attribuibile a una carenza o disfunzione di una delle numerose proteine di membrana che costituiscono il citoscheletro dei globuli rossi. Il citoscheletro è una rete a base di spettrina di proteine che giace orizzontale appena sotto il bi-strato lipidico., La rete spectrin ha un legame verticale con il bi-strato lipidico attraverso la glicoforina C, l’anchirina, le proteine 4.1 e 4.2 e la banda 3. Le carenze combinate di spectrina e ankyrin sono più comunemente riscontrate, seguite in ordine di frequenza da carenza di banda 3, carenza di spettrina isolata e carenza di proteine 4.2. Ogni kindred ha tipicamente una mutazione differente che rappresenta la variazione considerevole nella severità clinica fra le famiglie differenti.

Il difetto tipico degli eritrociti HE e HPP è un’anomalia nelle proteine citoscheletriche degli eritrociti, tra cui la spettrina alfa e beta, la proteina 4.,1 e glycophorin C.

Quali studi di laboratorio dovresti richiedere per aiutare a confermare la diagnosi? Come si dovrebbe interpretare i risultati?

Gli studi di laboratorio iniziali devono includere un CBC con attenzione alla morfologia dei globuli rossi, una conta reticolocitaria, bilirubina sierica e un test diretto antiglobulinico (DAT). Un lieve a moderata anemia con emoglobina che vanno da 9-12 gm / dl è più comunemente incontrato. Una conta reticolocitaria elevata è usuale. Il DAT è negativo in HS, HE e HPP.,

La morfologia dei globuli rossi può essere sorprendentemente anormale con numerosi sferociti, ellittociti o globuli rossi a forma più bizzarra con frammentazione e caratteristica in erba di HPP.

Mentre la morfologia dei globuli rossi è variabile, in genere i pazienti con HS avranno sferociti facilmente identificabili privi di pallore centrale e policromasia che riflette la reticolocitosi sullo striscio di sangue. La concentrazione di emoglobina corpuscolare media (MCHC) è aumentata (35-38%) in circa il 50% dei pazienti., Il volume corpuscolare medio (MCV) è solitamente normale tranne nei casi di HS grave quando il MCV può essere leggermente diminuito.

Un test di fragilità osmotica incubata (a 37°C per 24 ore) è considerato il test standard nella diagnosi di HS. Gli sferociti hanno una maggiore fragilità a concentrazioni saline superiori al normale. La limitazione del test di fragilità osmotica è la scarsa sensibilità nella forma lieve di HS. La fragilità osmotica aumentata di RBC può anche essere veduta in altre circostanze dove gli sferociti sono presenti., Pertanto, è importante escludere l’anemia emolitica autoimmune causata da autoanticorpo caldo (IgG) o freddo (IgM). Nei neonati, deve essere considerata anche l’incompatibilità ABO. Il DAT dovrebbe essere positivo nell’emolisi autoimmune e nell’incompatibilità ABO.

La diagnosi di HS nel neonato può essere difficile per diversi motivi. La splenomegalia è rara, la reticolocitosi è variabile, gli sferociti sono comunemente osservati su strisci di sangue neonatali senza malattia e le cellule del sangue neonatali sono più resistenti osmoticamente rendendo il test di fragilità osmotica meno affidabile per la diagnosi nei neonati., Pertanto, il test deve essere posticipato fino a quando il bambino ha almeno 6 mesi di età o più, a meno che la necessità di una diagnosi sia urgente.

I test specializzati sono disponibili per casi difficili ma non vengono eseguiti di routine. Gli esempi includono gli studi strutturali e funzionali delle proteine di membrana degli eritrociti, l’uso di un ektacytometer per studiare la rigidità e la fragilità della membrana, l’analisi del DNA genomico e del cDNA per ottenere una diagnosi molecolare.

Se è in grado di confermare che il paziente ha sferocitosi ereditaria, quale trattamento deve essere iniziato?,

La trasfusione di globuli rossi è indicata solo se il paziente è clinicamente instabile a causa di anemia grave e/o si osserva una rapida diminuzione della massa di globuli rossi. Trasfusioni di globuli rossi possono essere necessarie durante una crisi aplastica o emolitica. Le trasfusioni sono anche a volte considerate durante il primo anno o due di vita se l’anemia emolitica è grave e non ben compensata.

Anche l’attenzione allo stato di ferro e folato nel bambino in crescita è importante e può richiedere un’integrazione, poiché i pazienti con molte forme di anemia emolitica cronica possono diventare carenti.,

La splenectomia può essere indicata per i pazienti con anemia emolitica clinicamente grave. La splenectomia è molto efficace nel ridurre l’emolisi, alleviare l’anemia nella maggior parte dei pazienti e ridurre o eliminare la necessità di trasfusioni di globuli rossi. La durata della vita degli eritrociti quasi si normalizza e l’incidenza della colelitiasi diminuisce.

Chi deve sottoporsi a splenectomia?

La splenectomia non è più di routine, anche se in passato era comune che i pazienti subissero regolarmente splenectomia all’età di 5 anni. I rischi di splenectomia sono principalmente da sepsi pneumococcica., Un approccio ragionevole è quello di considerare la splenectomia nella minoranza di pazienti con HS grave e in pazienti con segni/sintomi significativi come insufficienza della crescita, cambiamenti scheletrici, ulcere alle gambe, tumori emopoiesi extramidollari o crisi emolitica ripetitiva che richiedono un maggiore supporto trasfusionale.

Se i pazienti con HS moderato e anemia asintomatica compensata debbano sottoporsi a splenectomia è controverso. Quando la splenectomia è garantita, la splenectomia laparoscopica è diventata il metodo di scelta in molti centri.,

Quali sono gli effetti avversi associati a ciascuna opzione di trattamento?

La splenectomia comporta un aumentato rischio di sepsi pericolosa per la vita da organismi batterici incapsulati in polisaccaridi, in particolare la polmonite da steptococco. Questo rischio è stato ridotto rinviando la splenectomia a 5-9 anni di età (se possibile) insieme alla vaccinazione contro S. pneumoniae (con Prevnar e Pneumovax), Haemophilus influenzae B e N. Meningititis., Quando possibile, questi vaccini devono essere somministrati diverse settimane prima della splenectomia per garantire una risposta anticorpale e una protezione ottimali. Si raccomanda anche la profilassi antibiotica con penicillina post splenectomia.

La durata ottimale della terapia antibiotica profilattica post splenectomia non è nota. Le raccomandazioni vanno da almeno 5 anni post-splenectomia a vita.

Quali sono i possibili esiti della sferocitosi ereditaria?

L’emolisi cronica può portare alla formazione di calcoli biliari bilirubinati, che sono la complicanza più comune dell’HS., I calcoli biliari sono riportati fino alla metà dei pazienti con HS e osservati in almeno il 5% dei bambini di età inferiore ai 10 anni. Una volta rimossa la milza, i pazienti non sviluppano più pietre pigmentate.

Le crisi emolitiche, aplastiche e megoloblastiche possono anche complicare il decorso clinico dei pazienti con HS. Crisi emolitica in genere sono associati con la malattia virale visto nei bambini e sono caratterizzati da ittero, aumento della dimensione splenica, un calo di emoglobina, e reticiulocitosi. Una grave crisi può richiedere trasfusioni di globuli rossi., Crisi aplastica si verifica dopo viralmente indotta soppressione del midollo osseo, classicamente da Parvovirus B19, e in genere dura 10-14 giorni. Le caratteristiche di laboratorio includono un calo dell’emoglobina associato a una reticolocitopenia.

Le infezioni da parvovirus possono anche essere associate ad una lieve neutropenia, trombocitopenia o pancitopenia. Nei pazienti con HS grave, l’anemia può essere profonda, richiedendo il supporto trasfusionale., Crisi megaloblastica può verificarsi in quei pazienti con un aumento del fabbisogno di folati, come in gravidanza, durante gli scatti di crescita, o in pazienti che si riprendono da una crisi aplastica. Deve essere prescritta un’appropriata integrazione di folato.

Una volta stabilita la diagnosi di HS, un bambino deve essere seguito regolarmente in clinica. In genere, una visita annuale è sufficiente una volta stabilita la linea di base di un paziente. Ad ogni visita la salute generale, la crescita, la dimensione della milza, la tolleranza all’esercizio fisico e la qualità generale della vita dovrebbero essere affrontate., Devono essere ottenute informazioni sui segni/sintomi di entrambe le crisi emolitiche e aplastiche. L’esame ecografico per calcoli biliari può essere eseguito dall’età di 5 anni, ogni 3-5 anni o come clinicamente indicato.

Che cosa causa questa malattia e quanto è frequente?

HS si verifica in tutti i gruppi etnici e razziali. È la causa più comune di anemia emolitica ereditaria in individui di ascendenza nord europea; l’incidenza è di circa uno in 2500 individui negli Stati Uniti e in Inghilterra. Maschi e femmine sono colpiti allo stesso modo., L’ereditarietà è solitamente autosomica dominante (75%).

L’ereditarietà è autosomica dominante in LUI ed è frequente tra la popolazione nera. L’HPP colpisce prevalentemente anche la popolazione nera e l’ereditarietà è autosomica recessiva o rappresenta una doppia eterozigosi per due mutazioni di spettrina.

Altre manifestazioni cliniche che potrebbero aiutare nella diagnosi e nella gestione

HS devono essere prese in considerazione nell’individuo con colelitiasi precoce senza altre cause evidenti., Inoltre, un quadro clinico di splenomegalia lieve con ittero lieve intermittente dovrebbe aumentare HS come causa sottostante. Crisi aplastica (anemia con profonda reticolocitopenia), possibilmente con lieve splenomagalia, può essere una prima presentazione di HS. La diagnosi differenziale per questa situazione includerebbe eritroblastopenia transitoria dell’infanzia (TEC) e potenzialmente AIHA.

Sono disponibili ulteriori studi di laboratorio; anche alcuni che non sono ampiamente disponibili?

I test specializzati sono disponibili per casi difficili ma non vengono eseguiti di routine., Gli esempi includono gli studi strutturali e funzionali delle proteine di membrana degli eritrociti, l’uso di un ektacytometer per studiare la rigidità e la fragilità della membrana, l’analisi del DNA genomico e del cDNA per ottenere una diagnosi molecolare.

Qual è la prova?

Bolton-Maggs, P. H. B. “Sferocitosi ereditaria; nuove linee guida”. . pp. 809-12.

Eber, Stefan, Lux, Samuel E. “Sferocitosi ereditaria-Difetti nelle proteine che collegano lo scheletro della membrana al doppio strato lipidico”. Seminari in Ematologia. vol. Vol. 41. 2001. pp. 118-41.