farmacología clínica
mecanismo de acción
Losartan Potassium
angiotensina II , es un potente vasoconstrictor, la hormona vasoactiva Primaria del sistema renina-angiotensina y un componente importante en la fisiopatología de la hipertensión. También estimula la secreción de aldosteronas por la corteza suprarrenal., Losartán y su principal metabolito activo bloquean los efectos vasoconstrictores y secretores de testosterona de la angiotensina II bloqueando selectivamente la Unión de la angiotensina II al receptor de teat1 que se encuentra en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándula suprarrenal). También hay un AT2receptor que se encuentra en muchos tejidos, pero no se sabe que esté asociado con la homeostasis cardiovascular.Ni losartán ni su metabolito activo principal muestran actividad agonista parcial en el receptor AT1, y ambos tienen una afinidad mucho mayor (aproximadamente 1000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2.,Los estudios de unión In vitro indican que losartán es un inhibidor reversible y competitivo del receptor AT1. El metabolito activo es de 10 a 40 veces más potente en peso que losartán y parece ser un inhibidor reversible y no competitivo del receptor AT1.
ni losartán ni su metabolito activo inhiben la ECA (quininasa II, la enzima que convierte la angiotensina angiot angiotensina II y degrada la bradiquinina), ni se unen ni bloquean otros receptores hormonales o canales iónicos conocidos por ser importantes en la regulación cardiovascular.,
hidroclorotiazida
hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. Las tiazidas afectan a los mecanismos tubulares renales de absorción electrolítica, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes.Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, con el consiguiente aumento de la actividad de la renina del plasma, aumento de la secreción de aldosterona, aumento de la pérdida urinaria de potasio y disminución del potasio sérico., El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, por lo que la administración de un antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos. Se desconoce el mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas.
FARMACODINAMIA
losartán potásico
losartán inhibe el efecto pressor de las perfusiones de angiotensina II (así como de angiotensina I). Una dosis de 100 mg inhibe el efecto presor en aproximadamente un 85% en su punto máximo, con una inhibición del 25-40% que persiste durante 24 horas., La eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II causa una duplicación o triplicación de la actividad de la renina plasmática y el consiguiente aumento de la concentración plasmática de angiotensina II en pacientes hipertensos. Losartán no afecta a la respuesta a la bradiquinina, mientras que los inhibidores de la ECA aumentan la respuesta a la bradiquinina. Las concentraciones de Aldosteroneplasma disminuyen tras la administración de losartán. A pesar del efecto de la secreción de onaldosterona de losartán, se observó muy poco efecto sobre el potasio sérico.,
el efecto de losartán está sustancialmente presente en una semana, Pero en algunos estudios el efecto máximo ocurrió en 3-6 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo (sin control con placebo), el efecto de Losartan pareció mantenerse hasta un año. No existe un efecto rebote aparente tras la retirada brusca de losartán. Esencialmente, no hubo cambios en la frecuencia cardíaca media en los pacientes tratados con losartán en ensayos controlados.,
Hydrochlorothiazide
After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.
Drug Interactions
Hydrochlorothiazide
Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.
Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.
Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,
corticosteroides, ACTH o glicirricina (que se encuentra en el regaliz) – depleción de electrolitos intensificada, particularmente hipopotasemia.
aminas presoras (por ejemplo, norepinefrina): posible disminución de la respuesta a las aminas presoras, pero no suficiente para impedir su uso.
farmacocinética
losartán potásico
absorción
Después de la administración oral, losartán se absorbe bien y experimenta un primer metabolismo sustancial. La biodisponibilidad sistémica de losartán es aproximadamente del 33%., Las concentraciones máximas medias de tosartán y su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente. Mientras que las concentraciones máximas de plasma de losartán y su metabolito activo son aproximadamente iguales, el AUC (área bajo la curva) del metabolito es aproximadamente 4 veces mayor que el de losartán. Una comida ralentiza la absorción delosartán y disminuye su Cmax, pero sólo tiene efectos menores sobre el AUC de losartán o sobre el AUC del metabolito (~10% de disminución). La farmacocinética de losartán y su metabolito activo es lineal con dosis de losartán oral de hasta 200 mg y no cambia con el tiempo.,
distribución
el volumen de distribución de losartán y el metabolito activo es de aproximadamente 34 litros y 12 litros, respectivamente. Tanto losartán como su metabolito activo se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas,principalmente a la albúmina, con fracciones libres plasmáticas del 1,3% y 0,2%, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es constante en el intervalo de concentración alcanzado con las dosis recomendadas. Los estudios en ratas indican que elosartán atraviesa la barrera hematoencefálica de forma deficiente, si es que lo hace.,
metabolismo
losartán es un agente activo por vía oral que sufre un metabolismo sustancial de primer paso por enzimas citocromo P450. Se convierte, en parte, en un metabolito activo del ácido carboxílico que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de la angiotensina II que sigue al tratamiento con losartán. Aproximadamente el 14% de una dosis de losartán administrada por vía oral se convierte en el metabolito activo. Además del metabolito del ácido activecarboxílico, se forman varios metabolitos inactivos., Los estudios in vitro indican que el citocromo P450 2C9 y 3A4 están implicados en la biotransformación de losartán a sus metabolitos.
eliminación
el aclaramiento plasmático Total de losartán y del metabolito activo es de aproximadamente 600 mL/min y 50 mL/min, respectivamente, con un aclaramiento renal de aproximadamente 75 mL/min y 25 mL/min, respectivamente. La semivida terminal de losartán es de aproximadamente 2 horas y del metabolito es de aproximadamente 6-9 horas. Después de dosis únicas de losartán administradas por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta inalterada en la orina y aproximadamente el 6% se excreta en la orina como metabolito activo., La excreción biliar contribuye a la eliminación de losartán e itsmetabolitos. Después de losartán marcado con 14C oral, alrededor del 35% de la radiactividad se recupera en la orina y alrededor del 60% en las heces. Después de una dosis intravenosa de losartán marcado con 14C, aproximadamente el 45% de la radioactividad se recupera en la orina y el 50% en las heces. Ni losartán ni su metabolito se acumulan en la administración repetida de plasmaupón una vez al día.
Hydrochlorothiazide
la Hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón., Cuando se han seguido los niveles plasmáticos durante al menos 24 horas, se ha observado que la semivida plasmática varía entre 5,6 y 14,8 horas. Al menos el 61 por ciento de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas.La hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna.
poblaciones especiales
geriátrico y sexo
se ha investigado la farmacocinética de losartán en pacientes de edad avanzada (65-75 años) y en ambos sexos.Las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo son similares en pacientes de edad avanzada y jóvenes., Las concentraciones plasmáticas de losartán fueron aproximadamente dos veces más altas en las mujeres hipertensas que en las mujeres hipertensas, pero las concentraciones del metabolito activo fueron similares en hombres y mujeres.
raza
no se han estudiado las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza .
insuficiencia hepática
tras la administración oral en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada, las plasmaconcentraciones de losartán y su metabolito activo fueron, respectivamente, 5 veces y aproximadamente 1,7 veces la de losartán en voluntarios varones jóvenes., En comparación con sujetos normales, el aclaramiento plasmático total de losartán en pacientes con insuficiencia hepática fue aproximadamente un 50% menor, y la biodisponibilidad oral fue aproximadamente el doble. La dosis inicial más baja de losartán recomendada para su uso en pacientes con insuficiencia hepática no puede administrarse utilizando Hyzaar. Por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes como medio de ajuste de la dosis de losartán .,
insuficiencia Renal
Losartán
tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas y el AUCs de losartán y su metabolito activo aumentan en un 50-90% en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 74 mL/min) o moderada(aclaramiento de creatinina de 30 a 49 mL / min). En este estudio, el aclaramiento renal se redujo en un 55-85% tanto para losartán como para su metabolito activo en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.,
hidroclorotiazida
tras la administración oral, el AUC de hidroclorotiazida aumenta en un 70 y un 700% para pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, respectivamente. En este estudio, el aclaramiento renal de hidroclorotiazida disminuyó en un 45% y un 85% en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada,respectivamente.
utilice los regímenes habituales de tratamiento con HYZAAR siempre que el aclaramiento de creatinina del paciente sea superior a 30 mL / min., No se ha establecido la seguridad y eficacia de HYZAAR en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinineclearance menor de 30 mL/min).
Interacciones medicamentosas
Losartan Potassium
no se han encontrado interacciones medicamentosas clínicamente significativas en estudios de Losartan potassium con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina y fenobarbital. Sin embargo, se ha demostrado que la rifampicina disminuye el AUC de losartán y su metabolito activo en un 30% y un 40%, respectivamente., Fluconazol, un inhibidor del citocromo P450 2C9, disminuyó el AUC del metabolito activo en aproximadamente un 40%, pero aumentó el AUC de losartán en aproximadamente un 70% después de dosis múltiples. La conversión de losartán a su metabolito activo después de la administración intravenosa no se ve afectada por ketoconazol, un inhibidor de P450 3A4.El AUC del metabolito activo tras la administración oral de losartán no se vio afectado por la eritromicina, aninhibidor de P450 3A4, pero el AUC de losartán aumentó un 30%.,
no se han examinado las consecuencias farmacodinámicas del uso concomitante de losartán e inhibidores de P450 2C9. Se ha demostrado que los sujetos que no metabolizan losartán a metabolito activo presentan un defecto raro y específico en el citocromo P450 2C9. Estos datos sugieren que la conversión de losartán a su metabolito activo está mediada principalmente por P450 2C9 y no por P450 3A4.,
ensayos clínicos
losartán en monoterapia
reducción del riesgo de ictus
el estudio LIFE fue un estudio doble ciego multinacional que comparó elosartán y el atenolol en 9.193 pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda documentada por ECG.Se excluyeron los pacientes con infarto de miocardio o ictus en los seis meses anteriores a la aleatorización.Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una vez al día losartán 50 mg o atenolol 50 mg. Si no se alcanzó el objetivo de presión arterial(<140/90 mmHg), hidroclorotiazida (12.,5 mg) y, en caso necesario, la dosis de losartán o atenolol se aumentó a 100 mg una vez al día. Si fuera necesario, se añadieron al régimen de tratamiento otros tratamientos antihipertensivos (p. ej., aumento de la dosis de hidroclorotiazida a 25 mg o adición de otro tratamiento diurético, bloqueantes de los canales de calcio, alfabloqueantes o agentes de acción central, pero no inhibidores de la ACE, antagonistas de la angiotensina II o betabloqueantes) para alcanzar la presión arterial gol.,
en los esfuerzos por controlar la presión arterial, los pacientes en ambos grupos del estudio LIFE fueron coadministrados con hidroclorotiazida la mayor parte del tiempo que estuvieron en el fármaco del estudio (73,9% y 72,4% de los días en los grupos de elosartán y atenolol, respectivamente).
de los pacientes aleatorizados, 4.963 (54%) eran del sexo femenino y 533 (6%) eran de raza negra. La Edad Media fue de 67 años con 5704 (62%) edad ≥65 años. Al inicio, 1.195 (13%) tenían diabetes, 1.326 (14%) tenían sistólisis aislada, 1.469 (16%) tenían enfermedad coronaria y 728 (8%) tenían enfermedad cerebrovascular.,La presión arterial media basal fue de 174/98 mmHg en ambos grupos de tratamiento. La duración media del seguimiento fue de 4,8 años. Al final del estudio o en la última visita antes de una variable principal, el 77% del grupo tratado con losartán y el 73% del grupo tratado con atenolol seguían tomando la medicación del estudio. De los pacientes que aún tomaban la medicación del estudio, las dosis medias de losartán y atenolol fueron de aproximadamente 80 mg/día, y el 15% estaban tomando atenolol o losartán en monoterapia, mientras que el 77% también estaban recibiendo hidroclorotiazida(a una dosis media de 20 mg/día en cada grupo)., La reducción de la presión arterial medida en el valle fue similarpara ambos grupos de tratamiento, pero no se midió la presión arterial en ningún otro momento del día. Al final del estudio o en la última visita antes de una variable principal, la presión arterial media fue de 144,1/81,3 mmHg para el grupo tratado con losartán y de 145,4/80,9 mmHg para el grupo tratado con atenolol .
la variable principal fue la primera aparición de muerte cardiovascular, ictus no mortal o infarto no fetal., Los pacientes con eventos no mortales permanecieron en el ensayo, por lo que también hubo un análisis del primer evento de cada tipo, incluso si no fue el primer evento (por ejemplo, un accidente cerebrovascular después de un infarto de miocardio aninicial se contaría en el análisis de accidente cerebrovascular). El tratamiento con losartán produjo una reducción del 13% (p=0,021) en el riesgo de la variable principal en comparación con el grupo atenolol; esta diferencia fue principalmente el resultado de un efecto sobre el ictus mortal y no mortal. El tratamiento con losartan redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% en comparación con atenolol (p=0,001).,
losartán potásico-hidroclorotiazida
los 3 ensayos controlados de losartán e hidroclorotiazida incluyeron a más de 1.300 pacientes que evaluaron la eficacia antihipertensiva de varias dosis de losartán (25, 50 y 100 mg) y de hidroclorotiazida concomitante (6,25, 12,5 y 25 mg). Un estudio factorial comparó la combinación de 50/12, 5 mg de fosartán/hidroclorotiazida con sus componentes y placebo. La combinación de 50/12, 5 mg de tosartán/hidroclorotiazida dio lugar a una respuesta sistólica/diastólica aproximadamente aditiva ajustada con placebo (15,5/9,0 mmHg para la combinación en comparación con 8.,5/5, 0 mmHg para losartanalona y 7,0/3,0 mmHg para hidroclorotiazida sola). En otro estudio se investigó la relación dosis-respuesta de varias dosis de hidroclorotiazida (6,25, 12,5 y 25 mg) o placebo sobre una base de losartán (50 mg) en pacientes no controlados adecuadamente (presión arterial diastólica en sedestación 93-120 mmHg) con losartán (50 mg) solo., El tercer estudio investigó la relación dosis-respuesta de varias dosis de losartán(25, 50 y 100 mg) o placebo sobre un fondo de hidroclorotiazida (25 mg) en pacientes no controlados adecuadamente (SiDBP 93-120 mmHg) con hidroclorotiazida (25 mg)en monoterapia. Estos estudios mostraron una respuesta antihipertensiva añadida en el valle (24 horas después de la administración) de hidroclorotiazida 12,5 o 25 mg añadida a losartán 50 mg de 5,5/3,5 y 10,0/6,0 mmHg, respectivamente.Del mismo modo, se añadió una respuesta antihipertensiva en el valle cuando se añadieron losartán 50 ó 100 mg a hidroclorotiazida 25 mg de 9,0/5.,5 y 12,5 / 6,5 mmHg, respectivamente. No hubo un efecto significativo en la frecuencia cardíaca.
no hubo diferencia en la respuesta para hombres y mujeres o en pacientes mayores o menores de 65 años.
los pacientes de raza negra presentaron una respuesta mayor a la hidroclorotiazida que los pacientes de raza no Negra y una respuesta Menor a losartán. La respuesta global a la combinación fue similar para pacientes de raza negra y no Negra.,
hipertensión grave (PSID ≥110 MmHg)
La seguridad y eficacia de HYZAAR como tratamiento inicial para la hipertensión grave (definida como una media de PSID≥110 mmHg confirmada en 2 ocasiones distintas fuera de toda la terapia antihipertensiva) se estudió en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 6 semanas de duración. Los pacientes fueron aleatorizados a losartán yhidroclorotiazida (50/12, 5 mg, una vez al día) o a losartán (50 mg, una vez al día) y se les hizo un seguimiento de la respuesta a la presión sanguínea. Los pacientes fueron titulados a intervalos de 2 semanas si su PSID no alcanzaba el objetivo (<90 mmHg)., Los pacientes en terapia de combinación fueron titulados de losartán 50 mg/Hidroclorotiazida 12,5 mg a losartán 50 mg/Hidroclorotiazida 12,5 mg (ajuste simulado para mantener el ciego) tolosartán 100 mg/hidroclorotiazida 25 mg. Los pacientes en monoterapia fueron titulados de losartán 50 mg a losartán 100 mg a losartán 150 mg, según fuera necesario. La variable principal de valoración fue una comparación a las 4 semanas de pacientes que alcanzaron el objetivo de presión arterial diastólica (Pdsid Valle <90 mmHg).
el estudio reclutó 585 pacientes, incluyendo 264 (45%) mujeres, 124 (21%) negros, y 21 (4%) ≥65 años de edad., La presión arterial media basal para la población total fue de 171/113 mmHg. La edad media era de 53 años. Después de 4 semanas de tratamiento, la media de la PSID fue 3,1 mmHg menor y la media de la PSID fue 5,6 mmHg menor en el grupo tratado con HYZAAR. Como resultado, una mayor proporción de los pacientes onHYZAAR alcanzó la presión arterial diastólica objetivo (17,6% para HYZAAR, 9,4% para losartán; p=0,006).Se observaron tendencias similares cuando los pacientes se agruparon por sexo, raza o edad (<, ≥ 65).,
Después de 6 semanas de tratamiento, más pacientes que recibieron el régimen de combinación alcanzaron el objetivo de la presión arterial diastólica que aquellos que recibieron el régimen de monoterapia (29,8% frente a 12,5%).