discusión
las deleciones terminales del cromosoma 15Q son eventos raros o rara vez se diagnostican. Solo se han descrito unos pocos casos de deleciones distales de novo del cromosoma 15q sin formación de anillos y la gran mayoría se han caracterizado por bandas estándar que solo producen puntos de corte en el rango de 15q24 a 15q26. Describimos aquí un nuevo caso de eliminación de terminal 15q26., Incluso con el análisis cromosómico de alta resolución, fue difícil determinar el tamaño exacto de la deleción. Por lo tanto, utilizamos diferentes enfoques citogenéticos moleculares como CGH y FISH con clones YAC y sondas teloméricas disponibles comercialmente para refinar la región cromosómica eliminada a la banda cromosómica 15q26. Sin embargo, incluso con la investigación citogenética molecular, fue imposible diferenciar entre una deleción intersticial versus terminal., El resultado del análisis de FISH con el yac del subtelómero de 15q (Telvision, D15S936) mostró claramente una deleción en el aberrante 15 mientras que se pudo detectar una señal en ambos cromosomas 15 con la sonda repetitiva telomérica total (ttaggg)n.
Por lo tanto, no se puede mostrar si la secuencia telomérica (ttaggg)n en el extremo distal del cromosoma 15 eliminado era del cromosoma paterno, o si derivaba de otro cromosoma por translocación., Nuevos estudios sobre deleciones terminales también sugieren que la adición de novo de telómeros podría ocurrir mediada por la telomerasa o por mecanismos basados en la recombinación.17 además de la caracterización del tamaño de la deleción mediante hibridación in situ, el intervalo de la deleción se determinó mediante el análisis de microsatélites. Estos estudios demostraron que el cromosoma 15 deletreado de novo era de origen paterno. Este resultado es consistente con el origen paterno en el caso descrito por Roback et al.,5
La mayoría de los pacientes con deleciones de 15Q distal tienen retraso del crecimiento intrauterino (RCIU), microcefalia, cara y oídos anormales, micrognatia, paladar arqueado alto, anomalías renales, hipoplasia pulmonar, retraso del desarrollo y retraso mental.5 aparte de las translocaciones cromosómicas desequilibradas que involucran síndromes distales del 15Q y del cromosoma 15 anular, solo hay siete pacientes previamente descritos con deleciones de novo del brazo largo distal del cromosoma 15.,1-7 la mayoría de estos pacientes presentaron deleciones intersticiales con diferentes puntos de corte, lo que indica que la discordancia fenotípica observada probablemente se deba a diferencias en el tamaño y localización del material eliminado.
de manera similar a los pacientes con deleción distal de 15Q, muchos pacientes con síndrome del cromosoma 15 en anillo mostraron síntomas como RCIU, retraso mental y microcefalia, pero con mayor frecuencia tenían cara triangular, hipertelorismo, manchas café con leche, criptorquidia, anomalías cardíacas y braquidactilia.,18
hasta donde sabemos solo hay dos casos comparables a nuestro paciente con una deleción de 15q26.1 (Tabla 2) que han sido investigados mediante técnicas de Genética molecular.5618estos pacientes y nuestro paciente comparten retraso en el crecimiento intrauterino, crecimiento y desarrollo deficientes y anomalías menores de la cara. La niña descrita por Siebler et al6 también tenía cara triangular y braquidactilia y presentaba características de pacientes con síndrome del cromosoma 15 anular y deleción de 15q26. 1. Las malformaciones renales solo se notificaron en el caso de Roback et al5 y en nuestro caso., El paciente de Robacket al también tenía hipoplasia pulmonar, mientras que nuestro paciente sufría de un defecto cardíaco complejo. Las dificultades alimenticias, como en nuestro paciente, fueron reportadas en cuatro de siete casos.
sólo un par de genes han sido mapeados hasta la fecha en la parte distal del cromosoma 15, uno de los cuales es IGF1R (OMIM,http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/getmap?chromosome=15q26). Se ha propuesto que la haploinsuficiencia del gen igf1r, que ha sido asignado a 15q25-q2619,puede jugar un papel en la deficiencia de crecimiento observada en pacientes con deleciones distales de 15q25-26. Robacket al5 refinó el mapeo de igf1r distal a 15q26.,1 por asignación de eliminación. Estos hallazgos fueron corroborados por el análisis Southern blot de dos pacientes con deleciones de 15q26.1.6 el locus del gen Igf1r se encuentra físicamente entre los marcadores STS D15S107 y D15S8716.por lo tanto,el IGF1R también se elimina en nuestro paciente que presentó un retraso extremo del crecimiento pre y postnatal.
Peoples et al16 investigaron a cinco niños con cromosomas de anillo de novo 15 con puntos de corte en 15q26. 3 mostrando monocigosidad del Igf1rgeno en tres de ellos., Estos tres niños tuvieron un retraso del crecimiento significativamente más grave en los primeros años de vida que un paciente que retuvo el gen IGF1R en el cromosoma anular. Estos datos apoyan una correlación entre la monocigosidad del gen IGF1R y el retraso grave del crecimiento en la primera infancia, mientras que los pacientes que han retenido dos copias del gen IGF1R muestran un retraso leve del crecimiento.
los estudios in vitro de fibroblastos de los dos pacientes descritos por Siebler et al6 mostraron que la expresión del receptor IGF1 se redujo, mientras que no hubo evidencia de deterioro de la respuesta a IGF1., Por lo tanto, Siebleret al6 sugirió que el retraso del crecimiento podría no estar relacionado con la monocigosidad para igf1r, sin embargo, los autores admitieron que la extrapolación de los hallazgos en fibroblastos cutáneos a la situación in vivo es difícil.
de Lacerda et al21 fueron los primeros en describir estudios in vitro e in vivo de una paciente con síndrome del cromosoma 15 en anillo y monocigosidad forIGF1R. la niña mostró fracaso del crecimiento prenatal y postnatal severo, cara ligeramente triangular, paladar alto arqueado, manchas café con leche y retraso en el desarrollo psicomotor., Los fibroblastos del paciente mostraron una respuesta de crecimiento in vitro a la adición de IGF1, similar a la de los fibroblastos de control. Por el contrario, el tratamiento del niño con IGF1 humano recombinante a corto plazo (rhIGF1) no causó una reducción significativa en la excreción urinaria de nitrógeno ureico, solo un aumento del 60% en la excreción de calcio y ninguna disminución significativa en la secreción de GH. Por lo tanto, los autores sugirieron que el retraso del crecimiento podría ser el resultado de la ausencia de un alelo IGF1R debido a la resistencia in vivo a IGF1.,
Los estudios sobre los efectos de IGF1R en el sistema cardiovascular pueden apoyar esta suposición. Estos datos mostraron evidencia de que el IGF1 es un regulador esencial del crecimiento del desarrollo y juega un papel importante en el desarrollo cardiovascular.22 una variedad de factores de crecimiento upregulate IGF1R en las células vasculares del músculo liso y los datos apoyan el concepto que el número de IGF1R por la célula es un factor importante para la respuesta del crecimiento celular.
Por lo tanto, la monocigosidad para IGF1R sería la mejor explicación para la compleja cardiopatía observada en nuestro paciente., Por lo tanto, además del retraso grave del crecimiento, la monocigosidad de forIGF1R podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de defectos cardíacos complejos.