Das TP53 ist ein Gen, das die Zelle anweist, Tumorprotein (p53) zu produzieren.ein lebenswichtiger Transkriptionsfaktor und Tumorsuppressor. P53 ist als „Wächter des Genoms“ bekannt, da es bei der Regulierung des Zellzyklus hilft und als Tumorsuppressor wirkt.

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Das menschliche TP53-Gen befindet sich auf dem 17.Chromosom und wurde 1979 von Arnold Levine, William Old und David Lane identifiziert., Der erste Vorschlag, dass p53 existierte, war auf eine Untersuchung des Simian Virus 40 (SV40) zurückzuführen. Das SV40-Virus wurde in Mäusen infiziert, zielte auf ein unbekanntes Protein ab und führte zu Krebszellen. Das fragliche Protein wurde schließlich als p53 identifiziert.

Der Name p53 wurde ursprünglich diesem Protein gegeben, da beobachtet wurde, dass es 53 Kilo Dalton (kDa) wiegt, wenn es durch eine Technik namens SDS-PAGE analysiert wurde. Seitdem hat sich jedoch gezeigt, dass es nur 43 ist.,7 kDa und das bei der SDS-PAGE-Technik beobachtete höhere Gewicht war auf Prolinreste zurückzuführen, die die Migration des Proteins behinderten.

TP53 und der Zellzyklus

Neuere Studien haben gezeigt, dass p53 an der Zellzykluskontrolle, der Induktion von Apoptose und dem Schutz von Zellen vor schädlichen Mutationen beteiligt ist. Wenn DNA durch Mutagene wie ultraviolette (UV) Strahlung mutiert wird, bindet p53 und stimuliert die Produktion von p21. Das p21-Protein bindet weiter an das Zellteilungs-stimulierende Protein (cdk2) und verhindert, dass die Zelle zur nächsten Stufe der Zellteilung übergeht.,

Sobald der Zellzyklus gestoppt ist, kann p53 die Transkription anderer Gene aktivieren, die für die DNA-Reparatur verantwortlich sind. Wenn die beschädigte DNA repariert werden kann, werden Proteine, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind, transkribiert und nach der Reparatur schreitet die Zelle im Zellzyklus weiter voran. Wenn die DNA jedoch zu beschädigt ist, wird ein programmierter Zelltod induziert. Einige der Zielgene, die an Zellwachstum,-reparatur und-tod beteiligt sind, sind Bax, Apaf-1, Gadd45 und 14-3-3σ.,

Abgesehen von der Zellzykluskontrolle wurde vorgeschlagen, dass p53 an der biologischen Alterung der Zelle, der Immunität, der Zellzerstörung und der Entwicklung neuer Blutgefäße beteiligt ist.

Regulierung von p53

Die p53 ist stark kontrolliert, da übermäßige Spiegel zu vorzeitiger Alterung durch erhöhten Zelltod führen können. In normalen Zellen bindet MDM2 an p53, um zu verhindern, dass es an DNA bindet und somit den Abbau von DNA verhindert. Alternativ phosphorylieren Kinasen in gestressten Zellen das p53 und verhindern, dass es an MDM2 bindet, was einen dramatischen Anstieg der p53-Spiegel ermöglicht., Dies führt insgesamt zu einer erhöhten DNA-Bindung und Aktivierung nachgeschalteter Zielgene.

P53 als Tumorsuppressor bei Krebs

Vererbte oder somatische Mutationen in TP53 können zum Verlust der Zellzykluskontrolle führen. In Zellen, in denen P53 verloren gegangen ist, kann der Zellzyklus nicht gestoppt werden. Diese Zellen sollen „unsterblich“ sein, da sie unkontrolliert wachsen und sich oft zu Krebstumoren entwickeln.

Ungefähr 40% der Brustkrebserkrankungen weisen somatische TP53-Mutationen auf. Personen mit dieser Mutation haben oft eine aggressivere Form von Krebs, die häufig auftritt und eine schlechte Prognose hat., Somatische Mutationen in TP53 wurden auch bei anderen Krebsarten wie Blasenkrebs, Lungenkrebs und Eierstockkrebs gefunden.

Vererbte TP53 – Genmutationen sind auch für bestimmte Krebsarten verantwortlich. Personen, die nur eine funktionelle Kopie von p53 erben, haben eine Erkrankung namens Li-Fraumeni-Syndrom, bei der in relativ jungen Jahren zahlreiche Tumore auftreten. Bei diesen Individuen wurden über 140 verschiedene Arten vererbter Mutationen für das TP53-Gen identifiziert, von denen sich viele in der DNA-Bindungsdomäne von p53 befinden., Diese Mutationen verhindern, dass p53 an mutierte DNA bindet, was die p21-Produktion weiter stoppt und der Zellzyklus fortgesetzt wird.

Bestimmte Arten von Krankheitserregern können auch das p53-Protein beeinflussen. Das humane Papillomavirus (HPV) – codierte Protein (E6) bindet und inaktiviert p53, verhindert die Kontrolle des Zellzyklus und führt zu Krebs.

Behandlung von p53-bedingten Krebsarten

Da der Funktionsverlust von p53 durch Mutation bei verschiedenen Krebsarten beobachtet wird ,kann die Einführung von funktionierendem p53 helfen, eine weitere unkontrollierte Zellteilung zu verhindern., Vektoren wie nicht replizierende Viren und Nanopartikel werden derzeit untersucht, um ein geeignetes DNA-Abgabefahrzeug zu finden, das die Einführung von p53 zurück in diese Zellen ermöglicht. Dies ermöglicht die Kontrolle des Zellzyklus und die Verhinderung eines weiteren Tumorwachstums.

Zusammenfassend ist TP53 ein entscheidendes Gen, das für das p53-Protein kodiert. Das protein ist essentiell für die Kontrolle des Zellzyklus. Der Funktionsverlust des Proteins kann zu verschiedenen Krebsarten führen., Die Einführung von p53 kann jedoch eine vielversprechende therapeutische Option für Personen mit Verlust der p53-Funktion durch Mutationen sein.

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