Überlebensanalyse

In vielen Studien ist die primäre Variable von Interesse eine Verzögerung, wie die Zeit von der Krebsdiagnose zu einem bestimmten Ereignis von Interesse., Dieses Ereignis kann der Tod sein, und aus diesem Grund wird die Analyse solcher Daten oft als Überlebensanalyse bezeichnet. Das Ereignis von Interesse ist zum Zeitpunkt der statistischen Analyse möglicherweise nicht aufgetreten, und in ähnlicher Weise kann ein Subjekt für die Nachverfolgung verloren gehen, bevor das Ereignis beobachtet wird. In einem solchen Fall werden Daten zum Zeitpunkt der Analyse oder zum Zeitpunkt des Verlusts des Patienten für die Nachsorge zensiert. Zensierte Daten bringen immer noch einige Informationen mit sich, da wir, obwohl wir das genaue Datum des Ereignisses nicht kennen, wissen, dass es später als die Zensurzeit aufgetreten ist.,

Sowohl die Kaplan-Meier-Methode als auch das Cox Proportional hazards (PH) – Modell ermöglichen es, zensierte Daten zu analysieren und die Überlebenswahrscheinlichkeit S(t) abzuschätzen, dh die Wahrscheinlichkeit, dass ein Subjekt über einige Zeit t hinaus überlebt. Statistisch gesehen wird diese Wahrscheinlichkeit durch die Überlebensfunktion S(t) = P (T > t) bereitgestellt, wobei T die Überlebenszeit ist. Die Kaplan-Meier-Methode schätzt die Überlebenswahrscheinlichkeit unparametrisch, also ohne spezifische zugrunde liegende Funktion ., Mehrere Tests stehen zur Verfügung, um die Überlebensverteilungen über Gruppen hinweg zu vergleichen, einschließlich der Log-Rank-und der Mann-Whitney-Wilcoxon-Tests . Das Cox PH-Modell berücksichtigt mehrere Risikofaktoren gleichzeitig. Es setzt keine Verteilung oder Form für die Überlebensfunktion voraus, jedoch wird die momentane Inzidenzrate des Ereignisses als Funktion von Zeit und Risikofaktoren modelliert.,

Die momentane Gefahrenrate zum Zeitpunkt t, auch momentane Inzidenz, Tod oder Ausfallrate oder Risiko genannt, ist die momentane Wahrscheinlichkeit, ein Ereignis zum Zeitpunkt t zu erleben, da das Ereignis noch nicht aufgetreten ist. Es ist eine Ereignisrate pro Zeiteinheit und darf im Laufe der Zeit variieren. Ebenso wie das Risiko von Ereignissen pro Zeiteinheit kann man eine Analogie ziehen, indem man die Geschwindigkeit eines Autotacho betrachtet, der die zurückgelegte Strecke pro Zeiteinheit darstellt. Angenommen, das Ereignis von Interesse ist der Tod, und wir sind an seiner Assoziation mit n Kovariaten X1, X2 interessiert …,, Xn, dann wird die gefahr gegeben durch:

Die baseline hazard rate h0(t) ist eine nicht spezifizierte nicht-negative funktion der zeit. Es ist der zeitabhängige Teil der Gefahr und entspricht der Gefahrenrate, wenn alle kovariaten Werte gleich Null sind. β1, β2, …, ßn sind die Koeffizienten der regressionsfunktion ß1x1 + ß2x2 +… ßnxn., Angenommen, wir interessieren uns für eine einzelne Kovariate, dann lautet die Gefahr:

Unter x2 = x1 + 1 reduziert sich das Gefahrenverhältnis auf HR = exp(β) und entspricht dem auswirkung einer Einheitserhöhung der erklärenden Variablen X auf das Ereignisrisiko. Da β = log (HR) ist, wird β als log hazard ratio bezeichnet. Obwohl die Gefahrenrate hx (t) im Laufe der Zeit variieren darf, ist das Gefahrenverhältnis HR konstant; dies ist die Annahme proportionaler Gefahren., Wenn die HR größer als 1 ist (β > 0), ist das Ereignisrisiko für Probanden mit kovariatem Wert x2 im Vergleich zu Probanden mit kovariatem Wert x1 erhöht, während eine HR niedriger als 1 (β < 0) ein verringertes Risiko anzeigt. Wenn die HR im Laufe der Zeit nicht konstant ist, soll die Variable eine Zeitvariante Wirkung haben; Zum Beispiel kann die Wirkung einer Behandlung unmittelbar nach der Behandlung stark sein, verblasst aber mit der Zeit. Dies sollte nicht mit einer zeitvariablen Kovariate verwechselt werden, bei der es sich um eine Variable handelt, deren Wert im Laufe der Zeit nicht festgelegt ist, z. B. Rauchstatus., In der Tat kann eine Person ein Nichtraucher sein, dann ein Raucher, dann ein Nichtraucher. Beachten Sie jedoch, dass eine Variable sowohl zeitlich variierend sein kann als auch einen Effekt hat, der sich im Laufe der Zeit ändert.

In einem Cox-PH-Modell wird die HR geschätzt, indem jedes Mal t berücksichtigt wird, bei dem ein Ereignis auftritt. Bei der Schätzung der gesamten HR über den gesamten Follow-up-Zeitraum werden die gleichen Gewichte für die sehr frühe HR angegeben, die fast alle Personen betreffen, und für die sehr späten HR, die nur die sehr wenigen Personen betreffen, die noch gefährdet sind. Der HR wird somit über die Ereigniszeiten gemittelt., Bei proportionalen Gefahren wird die gesamte HR durch dieses Gewichtungsverfahren nicht beeinflusst. Wenn sich andererseits die HR im Laufe der Zeit ändert, dh die Gefahrenraten nicht proportional sind, kann eine gleiche Gewichtung zu einer nicht repräsentativen HR führen und zu voreingenommenen Ergebnissen führen . Es sollte beachtet werden, dass der HR eher über die Ereigniszeiten als über die Nachlaufzeit gemittelt wird. Es ist unverändert, wenn die Zeitskala geändert wird, ohne die Reihenfolge der Ereignisse zu stören.,

Beispiel

Wir einige der vorgestellten Methoden zur Brustkrebs-Patienten als Zeit-unterschiedlichen Wirkungen berichtet worden, wie Knotenpunkt oder Hormon-rezeptor-status . Wir untersuchten Frauen mit nicht metastasierendem, operierbarem Brustkrebs, die zwischen 1989 und 1993 an unserer Einrichtung operiert wurden und keine vorherige neoadjuvante Behandlung erhielten. Zu den Ausschlusskriterien gehörten Brustkarzinom in der Vorgeschichte, gleichzeitiger kontralateraler Brustkrebs und fehlende pathologische Daten., Das Follow-up wurde gemäß den Anforderungen der Europäischen guten klinischen Praxis durchgeführt und bestand aus regelmäßigen körperlichen Untersuchungen sowie einer jährlichen Röntgen-Mammographie und zusätzlichen Untersuchungen bei Verdacht auf Metastasen. Klinische und pathologische Merkmale wurden zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns gemäß der im Krankenhaus aufgezeichneten Datei analysiert. Die pathologische Tumorgröße (≤ oder > 20 mm) wurde an frischen chirurgischen Proben gemessen. Es wurde eine modifizierte Version des Scarff-Bloom-Richardson-Bewertungssystems verwendet (SBR Grade I, II oder III)., PVI (Ja, Nein) wurde definiert als das Vorhandensein neoplastischer Embolien in eindeutigen vaskulären lymphatischen oder kapillaren Lumina in Bereichen neben dem Brusttumor. Explorative immunhistochemische Analysen wurden an einem Gewebemikroarray (TMA) durchgeführt, um den Hormonrezeptorstatus (HRec) zu beurteilen (positiv, wenn ER-positiv und/oder Progesteronrezeptor-positiv). Die ER-und PgR-Expressionswerte wurden semi-quantitativ nach einem Standardprotokoll mit Cut-Off-Werten bei 10% positiven Tumorzellen ausgewertet. Die Her2-expression-Ebene wurde bewertet nach dem Herceptest scoring-system ., Mib1 Expressionsniveau wurde semi-quantitativ ausgewertet. Für 979 Frauen lagen Informationen zu allen Faktoren vor (Tabelle 1). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 14 Jahre (95% Konfidenzintervall: 13,7 – 14,2) und 264 Frauen entwickelten Metastasen.

Arbeitsbeispiel

Die prognostischen Faktoren wurden zunächst basierend auf aktuellen Erkenntnissen zum Risiko von Metastasen ausgewählt., Sie wurden als nächstes mit einem konventionellen Cox-Regressionsmodell analysiert; Alle waren auf der 5% – Ebene in den univariaten Analysen statistisch signifikant und wurden dann in ein multivariates Cox-Modell eingegeben., Das Risiko für Metastasen war bei Frauen im jüngeren Alter im Vergleich zum höheren Alter erhöht; Grad II und III Tumoren im Vergleich zu Grad I Tumoren; groß im Vergleich zu kleinen Tumorgrößen; Lymphknotenbeteiligung im Vergleich zu keiner Beteiligung; und PVI im Vergleich zu no PVI (Zusätzliche Datei 1: Geschätzte log Hazard ratios (log(HR)) und Hazard ratios (HR = exp())) mit 95% Konfidenzintervallen (95% CI) und p-Werten für Modellkovariaten bei der Anpassung eines multivariaten konventionellen Cox modell und ein Cox-Modell mit zeit-für-kovariaten Interaktionen.)., Basierend auf diesem Modell beeinflussten alle Variablen, aber Hormonrezeptor, Her2-und Mib1-Status, signifikant das Risiko von Metastasen.

Beurteilung der Nicht-Proportionalität: Grafische Strategie

In Gegenwart einer kategorialen Variablen kann man die Kaplan-Meier-Überlebensverteilung S(t) als Funktion der Überlebenszeit für jede Ebene der Kovariate darstellen. Wenn die PH-Annahme erfüllt ist, sollten die Kurven stetig auseinanderdriften., Man kann auch eine Transformation der Kaplan-Meier-Überlebenskurven anwenden und die Funktion log(-log(S(t))) als Funktion der Log-Überlebenszeit darstellen, wobei log die natürliche Logarithmusfunktion darstellt. Wenn die Gefahren proportional sind, sollten die Stratum-spezifischen Log-Minus-Log-Plots konstante Unterschiede aufweisen, dh ungefähr parallel sein. Diese visuellen Methoden sind einfach zu implementieren, haben jedoch Einschränkungen. Wenn die Kovariate mehr als zwei Ebenen hat, sind Kaplan-Meier-Diagramme für die Unterscheidung von Nichtproportionalität nicht nützlich, da die Diagramme zu überladen werden ., In ähnlicher Weise sind die Log-Minus-Log-Kurven, obwohl die PH-Annahme möglicherweise nicht verletzt wird, in der Praxis selten perfekt parallel und neigen dazu, zu längeren Zeitpunkten spärlich und somit weniger präzise zu werden. Es ist nicht möglich zu quantifizieren, wie nahe parallel nahe genug ist und somit wie proportional die Gefahren sind. Die Entscheidung, die PH-Hypothese zu akzeptieren, hängt oft davon ab, ob sich diese Kurven kreuzen. Infolgedessen kann die Entscheidung , die PH-Hypothese zu akzeptieren, subjektiv und konservativ sein, da man starke Beweise (Kreuzungslinien) haben muss, um zu dem Schluss zu kommen, dass die PH-Annahme verletzt wird., Angesichts dieser Einschränkungen schlagen einige vor, diesen Diagrammen Standardfehler zuzuweisen . Dieser Ansatz kann jedoch rechenintensiv sein und ist in Standardcomputerprogrammen nicht direkt verfügbar. Kaplan-Meier-und Log-Minus-Log-Diagramme sind in den meisten Standardstatistikpaketen verfügbar (Tabelle 2).

Arbeitsbeispiel (cont‘)

Kaplan-Meier Überlebenskurven und Log-Minus-Log-Diagramme sind für einige Variablen dargestellt (Abbildungen 1 und 2)., Die Kaplan-Meier-Überlebenskurven schienen für alle außer dem Hormonrezeptorstatus, Her2-Status und Mib1-Status stetig auseinander zu driften. Die Log-Minus-Log-Diagramme sahen ungefähr parallel nach Alter, Größe des Tumors, Lymphknotenbeteiligung und PVI aus. Wiederum deuteten Plots für den Hormonrezeptorstatus, den Her2-Status und den Mib1-Status tendenziell auf eine Verletzung der PH-Annahme hin. Es gab auch einen gewissen Verdacht in Bezug auf die SBR-Klasse.,

Bewertung der Nichtproportionalität: Modellierungs-und Teststrategien

Grafische Methoden zur Überprüfung der PH-Annahme bieten keinen formellen Diagnosetest, und Bestätigungsansätze sind erforderlich. Es stehen mehrere Optionen zum Testen und Bilanzieren von Nichtproportionalität zur Verfügung.

Cox schlug vor, die Abweichung von der Nichtproportionalität zu bewerten, indem eine konstruierte zeitabhängige Variable eingeführt wird, dh dem Cox-Modell einen Interaktionsterm hinzugefügt wird, der Zeit beinhaltet, und auf seine Signifikanz getestet wird ., Angenommen, man möchte auswerten, ob eine Variable X einen zeitvariablen Effekt hat. Eine zeitabhängige Variable wird erstellt, indem ein Interaktions – (Produkt -) Term zwischen dem Prädiktor X (kontinuierlich oder kategorisch) und einer Funktion der Zeit t (f(t) = t, t2, log(t), gebildet wird …). Addiert man diese Wechselwirkung zum Modell (Gleichung 2), so wird die Gefahr dann:

Das Gefahrenverhältnis ist gegeben durch HR(t) = hx+1(t)/hx(t) = exp für eine Einheitserhöhung in der Variablen X und ist zeitabhängig durch die Funktion f(t)., Wenn γ > 0 (γ < 0), dann ist die HF steigt (sinkt), im Laufe der Zeit. Die Prüfung auf Nichtproportionalität der Gefahren entspricht der Prüfung, ob γ signifikant von Null abweicht. Man kann verschiedene Zeitfunktionen wie Polynom-oder Exponentialabfall verwenden, aber oft werden sehr einfache feste Zeitfunktionen wie lineare oder logarithmische Funktionen bevorzugt . Dieser Modellierungsansatz liefert auch Schätzungen des Gefahrenverhältnisses zu verschiedenen Zeitpunkten, da die Werte t der Zeit in die Gefahrenverhältnisfunktion eingefügt werden können., Zeitabhängige Variablen bieten eine flexible Methode zur Bewertung der Abweichung von der Nichtproportionalität und einen Ansatz zur Erstellung eines Modells für die Abhängigkeit des relativen Risikos über die Zeit. Dieser Ansatz sollte jedoch mit Vorsicht angewendet werden. Wenn die Funktion der ausgewählten Zeit falsch angegeben ist, ist das endgültige Modell nicht geeignet. Dies ist ein Nachteil dieser Methode gegenüber flexibleren Ansatz.

Arbeitsbeispiel (cont‘)

Wir haben zeit-für-kovariate Interaktionen für jede Variable des Modells erstellt, indem wir Produkte zwischen den Variablen und eine lineare Funktion der Zeit eingeführt haben., Wie in der zusätzlichen Datei 1 gezeigt (Geschätzte Log-Gefahrenverhältnisse (log (HR)) und Gefahrenverhältnisse (HR = exp()) mit 95% Konfidenzintervallen (95% CI) und p-Werten für Modellkovariaten bei der Anpassung eines multivariaten konventionellen Cox-Modells und eines Cox-Modells mit zeit-für-kovariaten Wechselwirkungen.), signifikante Zeit-von-kovariable Wechselwirkungen der SBR-Grad -, Hormon-rezeptor-status, Her2-status und PVI (p < 0.05). Daher zeigten diese Ergebnisse, dass die mit diesen Faktoren verbundenen Gefahrenverhältnisse im Laufe der Zeit nicht konstant waren., Die mit den meisten Wechselwirkungen verbundenen Parameter () waren negativ, was darauf hindeutet, dass die Gefahrenverhältnisse im Laufe der Zeit abnahmen. Das geschätzte Gefahrenverhältnis, das mit einem SBR – Grad II (versus Grad I) als Funktion der Zeit t assoziiert ist, wurde angegeben durch: HR(t) = exp(1.71-0.14 t). Hazard ratios wurden 4.8, 3.6, 2.7 auf jeweils 1, 3 und 5 Jahre. In ähnlicher Weise betrug das geschätzte Gefahrenverhältnis, das mit dem Hormonrezeptorstatus assoziiert war: HR(t) = exp (0,73 – 0,14 t), dh Gefahrenverhältnisse von 1,8, 1,3 und 1,0 nach jeweils 1, 3 und 5 Jahren., Während das herkömmliche Cox-Modell keinen signifikanten Effekt für Hormonrezeptoren, Her2 und Mib1 zeigte, hatten diese Variablen einen signifikanten Effekt, sobald zeit-für-kovariate Wechselwirkungen eingeschlossen wurden.

Abweichungen von der Nichtproportionalität können auch anhand der Residuen des Modells untersucht werden. Ein Rest misst die Differenz zwischen den beobachteten Daten und den erwarteten Daten unter der Annahme des Modells. Schönfeld: „Wir haben uns in den vergangenen Wochen intensiv mit dem Thema auseinandergesetzt und sind zu dem Ergebnis gekommen, dass wir uns mit dem Thema auseinandersetzen müssen“., Sie sind definiert als der kovariate Wert für die Person, die abzüglich ihres erwarteten Werts fehlgeschlagen ist, vorausgesetzt, die Hypothesen des Modells halten. Es gibt einen separaten Rest für jedes Individuum für jede Kovariate. Ein glattes Diagramm der Schönfeld-Residuen kann dann verwendet werden, um das Log-Hazard-Verhältnis direkt zu visualisieren . Unter der Annahme der Verhältnismäßigkeit der Gefahren sind die Schönfeld-Residuen zeitunabhängig. Daher ist eine Handlung, die ein nicht zufälliges Muster gegen die Zeit vorschlägt, ein Beweis für die Nichtproportionalität., Grafisch ist diese Methode zuverlässiger und einfacher zu interpretieren als das Zeichnen der zuvor dargestellten Funktion log(-log(S(t)). Das Vorhandensein einer linearen Beziehung zur Zeit kann durch Ausführen einer einfachen linearen Regression und eines Testtrends getestet werden. Eine signifikant von Null abweichende Steigung wäre ein Beweis gegen die Verhältnismäßigkeit: Ein steigender (abnehmender) Trend würde auf eine zunehmende (abnehmende) Gefahrenquote im Laufe der Zeit hindeuten., Es wird empfohlen, das Restdiagramm zusätzlich zur Durchführung dieses Tests sorgfältig zu betrachten, da einige Muster auf den Diagrammen (quadratisch, logarithmisch) offensichtlich sein können, aber durch den statistischen Test unentdeckt bleiben. Zudem könnte der Einfluss von Ausreißern deutlich werden . Obwohl die Methode, die auf den geglätteten Schönfeld-Residuen basiert, zeitabhängige Schätzungen liefert, kann sie einige Nachteile haben ., Die mit den resultierenden zeitabhängigen Schätzungen verbundenen Unsicherheitsschätzungen können in der Praxis schwierig zu verwenden sein, und der bereitgestellte Schätzer weist möglicherweise keine guten statistischen Eigenschaften wie Konsistenz auf. Wichtig ist, dass p-Werte, die sich aus Trendtests auf der Grundlage der Schönfeld-Residuen ergeben, unabhängig für jede Kovariate des Modells erhalten werden, vorausgesetzt, das Cox-Modell ist für die anderen Kovariaten des Modells gerechtfertigt; Daher sollten die Ergebnisse sorgfältig interpretiert werden. Tests, die auf den Schönfeld-Residuen basieren, können in den meisten Standardstatistikpaketen problemlos implementiert werden (Tabelle 2).,

Arbeitsbeispiel (cont‘)

Für jede Kovariate wurden im Laufe der Zeit skalierte Schönfeld-Residuen aufgetragen und Tests auf eine Nullneigung durchgeführt. Die entsprechenden p-Werte sowie der p-Wert, der einem globalen Test der Nichtproportionalität zugeordnet ist, werden in Tabelle 3 angegeben. Der globale Test deutete auf starke Beweise für die Nichtproportionalität hin (p < 0.01). Variablen, die am wahrscheinlichsten zur Nichtproportionalität beitrugen, waren der SBR-Grad (p < 0.01), PVI (p = 0.05) und der Hormonrezeptorstatus (p = 0.05)., Diese numerischen Ergebnisse deuten auf eine nicht Konstante hazard ratio für diese Variablen. Residuen helfen bei der Visualisierung des Log hazard ratio über die Zeit für jede Kovariate (Abbildung 3). Wir haben gestrichelte und gepunktete Linien hinzugefügt, die jeweils den Null-Effekt (Null-Log-Hazard-Ratio) und das gemittelte Log-Hazard-Ratio darstellen, das vom herkömmlichen Cox-Modell geschätzt wird. In Bezug auf die SBR-Note deuteten die Diagramme auf eine starke Wirkung in den ersten fünf Jahren hin. Dieser Effekt nahm danach tendenziell ab., In ähnlicher Weise änderte sich der Einfluss von PVI im Laufe der Zeit, wobei in den frühen Jahren erneut ein höheres Risiko für Metastasen bestand, und dann verschwand dieser Effekt tendenziell. In Bezug auf den Hormonrezeptorstatus deuteten Studien darauf hin, dass ein negativer Status das Risiko von Metastasen frühzeitig erhöhte und danach schützend wurde.

The cumulative sum of Schoenfeld residuals, or equivalently the observed score process can also be used to assess proportional hazards ., Grafisch wird der beobachtete Score-Prozess im Vergleich zur Zeit für jede Variable des Modells zusammen mit simulierten Prozessen dargestellt, wobei davon ausgegangen wird, dass das zugrunde liegende Cox-Modell wahr ist, dh proportionale Gefahren angenommen werden. Jede Abweichung des beobachteten Score-Prozesses von den simulierten ist ein Beweis gegen die Verhältnismäßigkeit. Diese Diagramme können dann verwendet werden, um zu beurteilen, wann der Mangel an Passform vorhanden ist. Insbesondere ist eine beobachtete Punktzahl, die weit über dem simulierten Prozess liegt, ein Hinweis auf einen Effekt, der über dem Durchschnitt liegt, und umgekehrt., Diese Methode wird besonders gut in einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung von Cortese et al. . Goodness-of-Fit-Tests können basierend auf den kumulativen Residuen implementiert werden. Der kumulative residuenbasierte Ansatz überwindet einige Nachteile, die bei den Schönfeld-Residuen auftreten, da die resultierenden Schätzer tendenziell bessere statistische Eigenschaften aufweisen und berechtigte p-Werte abgeleitet werden . Der Ansatz für kumulative Residuen wird in einigen Standardstatistikpaketen implementiert (Tabelle 2).

Arbeitsbeispiel (cont‘)

Tests basierend auf kumulativen Residuen sind in Tabelle 4 dargestellt., Auf dem Signifikanzniveau von 5% deuten Teststatistiken auf eine nicht konstante Wirkung im Laufe der Zeit für den Grad des Tumors sowie den Status der Hormonrezeptoren her2 und Mib1 hin. Zur Veranschaulichung haben wir auch den resultierenden Score-Prozess für einige Variablen dargestellt (Abbildung 4). In Übereinstimmung mit den Teststatistiken, die auf den kumulativen Residuen basieren, beobachten wir eine starke Abweichung der beobachteten Prozesse von den simulierten Kurven unter dem Modell für den Grad und den Hormonrezeptorstatus. Diese Diagramme sind besonders nützlich, um festzustellen, wo der Mangel an Passform vorhanden ist., Zum Beispiel legt der anfängliche positive Score-Prozess, der mit Hormonrezeptoren assoziiert ist, nahe, dass die Wirkung dieser Variablen zunächst höher als der durchschnittliche Effekt und damit niedriger als der durchschnittliche Effekt danach ist. Das heißt, das Risiko von Metastasen ist zunächst für Frauen mit beiden negativen Hormonrezeptoren im Vergleich zum durchschnittlichen Risiko erhöht und danach verringert.

Ein weiterer einfacher Ansatz zum Testen zeitvariabler Effekte von Kovariaten besteht darin, verschiedene Cox-Modelle für verschiedene Zeiträume anzupassen. Obwohl die PH-Annahme möglicherweise nicht über den gesamten Follow-up-Zeitraum gilt, kann sie über ein kürzeres Zeitfenster gelten., Sofern kein Interesse an einem bestimmten Grenzzeitwert besteht, können zwei Teilmengen von Daten basierend auf der mittleren Ereigniszeit erstellt werden . Das heißt, eine erste Analyse wird durchgeführt, indem alle Personen, die über diesen Zeitpunkt hinaus noch gefährdet sind, zensiert werden, und eine zweite, indem nur diejenigen Personen berücksichtigt werden, die danach noch gefährdet sind. In einem solchen Fall ist die Interpretation der Modelle von der Länge der Überlebenszeit abhängig, und die Ergebnisse sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden., Selbst wenn die Analysezeit verkürzt wird, sollte dennoch sichergestellt werden, dass die PH-Annahme innerhalb dieser reduzierten Zeiträume nicht verletzt wird. Da außerdem weniger Ereigniszeiten berücksichtigt werden, können Analysen unter einer verminderten Leistung leiden. Obwohl diese Methode besonders einfach zu implementieren ist und in einigen Einstellungen möglicherweise ausreichende Informationen liefert, dh wenn man an einem kurzen Zeitfenster interessiert ist, sollte beachtet werden, dass diese Methode die PH-Annahme nicht direkt testet und eine andere Parametrisierung erforderlich wäre, um einen solchen Test durchzuführen.,

Arbeitsbeispiel (cont‘)

Die mittlere Ereigniszeit betrug 4,3 Jahre. Ein Cox-Modell wurde angewendet, jeder Zensur immer noch in Gefahr, nach 4,3 Jahren, während nur die Probanden, die immer noch in Gefahr, jenseits diesem Zeitpunkt aufgenommen wurden, in ein anderes Modell (Zusätzliche Datei 2: Geschätzte hazard ratios (exp(„)) mit 95% – Konfidenzintervallen (95% CI) und p-Werte für Modell kovariablen in zwei unabhängige Cox-Modelle für zwei verschiedene Zeiträume.)., Alle Variablen außer dem Alter waren im ersten Modell statistisch signifikant, da der negative Hormonrezeptorstatus, der positive Her2-Status und der Mib1-positive Status mit einem erhöhten Metastasenrisiko verbunden waren. Bei Frauen, die nach 4, 3 Jahren noch gefährdet waren, waren jüngeres Alter, größere Tumorgröße und Lymphknotenbeteiligung mit einem erhöhten Metastasenrisiko verbunden. Die Auswirkungen anderer Variablen sind verschwunden. Interessanterweise hatte der negative Hormonrezeptorstatus in diesem zweiten Modell eine signifikante schützende Wirkung (HR = 0.,5), während die erste Analyse ein signifikant erhöhtes Risiko für (HR = 1.7) nahelegte. Tests auf Nichtproportionalität auf der Grundlage der kumulativen Residuen deuteten auf eine anhaltende zeitvariante Wirkung der Note für die Analyse hin, die auf die ersten 4,3 Jahre beschränkt war.

Es ist auch möglich, die Nichtproportionalität durch die von Moreau et al.vorgeschlagene Aufteilung der Zeitachse zu berücksichtigen. . Die Zeitachse ist partitioniert und die Gefahrenverhältnisse werden dann innerhalb jedes Intervalls geschätzt. Daher ist das Testen auf Nichtproportionalität gleichbedeutend mit dem Testen, ob sich die zeitspezifischen Parameter signifikant unterscheiden., Die Ergebnisse können jedoch manchmal durch die Anzahl der Zeitintervalle bestimmt werden, und Zeitintervalle sollten daher sorgfältig ausgewählt werden.

Die Annahme proportionaler Gefahren und damit das Cox-Modell aufzugeben, ist eine weitere Option. In der Tat stehen andere leistungsstarke statistische Modelle zur Verfügung, um zeitvariante Effekte zu berücksichtigen, einschließlich additive Modelle, beschleunigte Ausfallzeitmodelle, Regressions-Splines-Modelle oder fraktionierte Polynome .,

Schließlich kann man eine statistische Analyse durchführen, die nach der Variablen geschichtet ist, von der vermutet wird, dass sie eine zeitvariante Wirkung hat; Diese Variable sollte daher kategorisch sein oder kategorisiert werden. Jede Schicht k hat eine unterschiedliche Ausgangsgefahr, aber gemeinsame Werte für den Koeffizientenvektor β, dh die Gefahr für ein Individuum in der Schicht k ist hk(t) = exp(ßx) Die Schichtung geht davon aus, dass die anderen Kovariaten in jeder Schicht auf die gleiche Weise wirken, dh sie sind über Schichten hinweg ähnlich., Obwohl die Schichtung das Problem der Nichtproportionalität wirksam beseitigt und einfach zu implementieren ist, hat sie einige Nachteile. Am wichtigsten ist, dass die Schichtung durch eine nicht proportionale Variable die Schätzung ihrer Stärke und ihres Tests innerhalb des Cox-Modells ausschließt. Daher sollte dieser Ansatz ausgewählt werden, wenn man nicht direkt daran interessiert ist, die Wirkung der für die Schichtung verwendeten Variablen zu quantifizieren., Darüber hinaus kann ein geschichtetes Cox-Modell zu einem Leistungsverlust führen, da mehr Daten zur Schätzung separater Gefahrenfunktionen verwendet werden; Diese Auswirkungen hängen von der Anzahl der Probanden und Schichten ab . Wenn es mehrere Variablen mit Zeitvariablen Risiken gibt, würde dies erfordern, dass das Modell auf diesen mehreren Faktoren geschichtet wird, was wiederum die Gesamtleistung verringern wird.