KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Oseltamivir ist ein antivirales Medikament mit Aktivität gegen Influenzavirus .
Pharmakokinetik
Resorption und Bioverfügbarkeit
Oseltamivir wird nach oraler Verabreichung von TAMIFLU (Oseltamivirphosphat) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und weitgehend vorwiegend durch Leberesterasen Inoseltamivir-Carboxylat umgewandelt., Mindestens 75% einer oralen Dosis erreichen die systemische Zirkulation als Oseltamivir Carboxylat und weniger als 5% der oralen Dosis erreichtdie systemische Zirkulation als Oseltamivir (siehe Tabelle 6).,xylate FollowingMultiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20)
| Parameter | Oseltamivir | Oseltamivir Carboxylate |
| Cmax (ng/mL) | 65(26) | 348 (18) |
| AUC0-12h (ng•h/mL) | 112 (25) | 2719 (20) |
Plasma concentrations ofoseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twicedaily (about 6.,7-fache der maximal empfohlenen TAMIFLU-Dosierung) .
Die Koadministration mit Nahrungsmitteln hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Spitzenplasmakonzentration (551 ng/ml unter Nüchternbedingungen und 441 ng/ml unter Fütterungsbedingungen) und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (6218 ng•h/ml unter Nüchternbedingungen und 6069 ng•h/ml unter Fütterungsbedingungen) von Oseltamivir Carboxylat.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen(Vss) von Oseltamivir-Carboxylat nach intravenöser Verabreichung in 24subjekten (TAMIFLU ist nicht als IV-Formulierung erhältlich) lag zwischen 23 und26 Litern.,
Die Bindung von Oseltamivircarboxylat an menschliches Plasmaprotein ist gering (3%). Die Bindung von Oseltamivir anmenschliches Plasmaprotein beträgt 42%, was nicht ausreicht, um signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln auf der Basis von Displacement zu verursachen.
Beseitigung
Aufgenommen oseltamivir isprimarily (>90%) eliminiert durch Umwandlung in die aktiven Metaboliten,oseltamivir-carboxylat. Die Plasmakonzentrationen von Oseltamivir nahmen bei den meisten Probanden nach oraler Verabreichung mit einer Halbwertszeit von 1 bis 3 Stunden ab.Oseltamivir-Carboxylat wird nicht weiter metabolisiert und wird unverändert im Urin ausgeschieden., Die Plasmakonzentrationen von Oseltamivir-Carboxylat nahmen bei den meisten Probanden nach oraler Verabreichung mit einer Halbwertszeit von 6 bis 10 Stunden ab.
Metabolismus
Oseltamivir wird weitgehend in den Activemetabolit, Oseltamivir Carboxylat, durch Esterasen vorwiegend in derLeber. Oseltamivir-carboxylat wird nicht weiter metabolisiert. Weder Oseltamivirnor Oseltamivircarboxylat ist ein Substrat für oder Inhibitor von cytochromeP450-Isoformen.
Ausscheidung
Oseltamivir-Carboxylat wird durch renale Ausscheidung vollständig eliminiert (>99%). Die renale clearance (18.,8 L/h) übersteigt glomeruläre Filtrationrate (7,5 l / h), was darauf hinweist, dass tubuläre Sekretion (über organischen Anionentransporter) zusätzlich zur glomerulären Filtration auftritt. Weniger als 20% der anoralen radioaktiv markierten Dosis werden im Kot eliminiert.
Spezifische Populationen
Nierenfunktionsstörung
Die Verabreichung von 100 mg TAMIFLU zweimal täglich (etwa das 1,3-fache der empfohlenen Höchstdosis) für 5 Tage an Probanden mit verschiedenen Nierengraden zeigte, dass die Exposition gegenüber Oseltamivir-carboxylatinversal proportional zur abnehmenden Nierenfunktion ist.,
Von der Bevölkerung abgeleitete pharmakokinetische Parameter wurden für Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschließlich Esrdpatienten unter Hämodialyse, bestimmt. Mediane simulierte Expositionen von Oseltamivir Carboxylatfür empfohlene Behandlungs-und Prophylaxeschemata sind in Tabelle 7 angegeben. Diepharmacokinetik von Oseltamivir wurde bei ESRD-Patienten, die sich keiner Dialyse unterziehen, nicht untersucht .,>
Bei Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) war die Spitzenkonzentration von Oseltamivircarboxylat nach einer Einzeldosis von 30 mg Oseltamivir oder einmal wöchentlich Oseltamivir etwa dreimal höher als bei Patienten mit normaler Nebennierfunktion, die zweimal täglich 75 mg erhielten. Die Plasmakonzentration Vonoseltamivir-Carboxylat am 5. Tag (147 ng/ml) nach einer Einzeldosis von 30 mg bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnelt der vorhergesagten Cmin (160 ng/ml) bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion nach 75 mg zweimal täglich., Die Verabreichung von 30 mg einmal wöchentlich an CAPD-Patienten führte zu Plasmakonzentrationen von Oseltamivircarboxylat in der 168-stündigen Blutprobe von 63 ng/ml, die mit dem Cmin bei Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar waren, die das genehmigte Regime von 75 mg einmal täglich (40 ng / ml) erhielten.
Leberfunktionsstörung
In klinischen Studien war die Oseltamivir-Carboxylat-Exposition bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht verändert .,
Schwangere Frauen
Eine gepoolte pharmakokinetische Populationsanalyse weist darauf hin, dass das TAMIFLU-Dosierungsschema bei schwangeren Frauen (n=59) im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen zu einer geringeren Exposition gegenüber dem Activemetabolit führte(n=33). Es wird jedoch erwartet, dass diese vorhergesagte Exposition eine Aktivität gegenmuskuläre Influenzavirusstämme aufweist, und es liegen nicht genügend pharmakokinetische und Sicherheitsdaten vor, um eine Dosisanpassung für schwangere Frauen zu empfehlen .,
Pädiatrische Probanden (1 Jahr bis 12 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat wurde in einer pharmakokinetischen Einzeldosis-Studie bei pädiatrischen Probanden im Alter von 5 bis 16 Jahren (n=18) und bei einer kleinen Anzahl von pädiatrischen Probanden im Alter von 3 bis 12 Jahren (n=5), die an einer klinischen Studie teilnahmen, untersucht. Bei jungen pädiatrischen Probanden war sowohl das Prodrug als auch der aktive Metabolit schneller als bei erwachsenen Probanden, was zu einer geringeren Exposition bei einer gegebenen mg/kg-Dosis führte. Foroseltamivir Carboxylate, scheinbare Gesamtclearance nimmt linear mit zunehmendem Alter ab (bis zu 12 Jahre)., Die Pharmakokinetik von Oseltamivir bei pädiatrischen Probanden über 12 Jahren ist ähnlich wie bei erwachsenen Probanden .
Pädiatrische Probanden (2 Wochen bis weniger als 1 Jahr alt)
Die Pharmakokinetik von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat wurde in zwei offenen Studien mit pädiatrischen Untersuchtungsprojekte im Alter von weniger als einem Jahr (n=122) mit Influenza infiziert., Das scheinbare Verschwinden des aktiven Metaboliten nimmt mit abnehmendem Alter bei Probanden ab, die jünger als 1 Jahr sind; Es wird jedoch erwartet, dass die Oseltamivir-und Oseltamivir-Carboxylat-Exposition nach einer Dosis von 3 mg/kg bei Probanden unter 1 Jahr innerhalb der beobachteten Expositionen bei Erwachsenen und Jugendlichen liegt, die 75 mg / kg täglich und 150 mg zweimal täglich erhalten .
Geriatrische Patienten
Die Exposition gegenüber Oseltamivir-Carboxylat im stationären Bereich war bei geriatrischen Patienten (Altersgruppe 65 bis 78 Jahre) um 25 bis 35% höher als bei jungen Erwachsenen, denen vergleichbare Oseltamivir-Dosen verabreicht wurden., Bei den geriatrischen Probanden waren die Halbwertszeiten ähnlich denen bei jungen Erwachsenen.Aufgrund der Arzneimittelexposition und-verträglichkeit sind Dosisanpassungen für geriatrische Patienten weder zur Behandlung noch zur Prophylaxe erforderlich .
Arzneimittelinteraktionsstudien
Oseltamivir wird weitgehend durch Esterasen, die sich vorwiegend in der Leber befinden, in Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Arzneimittelinteraktionen, die im Wettbewerb um Esterasen stehen, wurden in der Literatur nicht ausführlich berichtet., Eine geringe Proteinbindung von Oseltamivir-und Oseltamivir-Carboxylaten zeigt, dass die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln gering ist.
In-vitro-Studien zeigen, dass weder Oseltamivir-noch Roseltamivir-Carboxylat ein gutes Substrat für P450-Mischfunktionsoxidasen oder für Glucuronyltransferasen ist.
Die Koadministration von Probenecid führt zu einem ungefähr zweifachen Anstieg der Exposition gegenüber Oseltamivir-Carboxylat aufgrund einer Verringerung der aktiven anionischen tubulären Sekretion in der Niere., Aufgrund der Sicherheitsmarge von Oseltamivir-Carboxylat sind jedoch keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn mit Probenecid gearbeitet wird. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet, wenn Oseltamivir Mitamoxicillin, Paracetamol, Aspirin, Cimetidin, Antazida (Magnesium-und Calciumhydroxide und Calciumcarbonate), Rimantadin, Amantadin oder Warfarin koadministrationiert wurde.
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Oseltamivir Phosphat ist ein Ethylester Prodrug requiringester Hydrolyse für die Umwandlung in die aktive Form, Oseltamivir Carboxylat.,Oseltamivir Carboxylat ist ein Inhibitor des Influenzavirus Neuraminidaseauslösende Freisetzung von Viruspartikeln. Die mittleren IC50-Werte von Oseltamiviragainst klinischen Isolaten Influenza A/H1N1, Influenza A/H3N2 und Influenza B waren 2,5 nM (Bereich 0,93-4,16 nM, N=74), 0,96 nM (Bereich 0,13-7,95 nM, N=774) und 60 nM (20-285 nM, N=256) im Aneuraminidase-Assay mit einem fluoreszenzmarkierten MUNANA-Substrat.
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität von Oseltamivircarboxylat gegenlaboratorische Stämme und klinische Isolate des Influenzavirus wurde inzellkultur bestimmt., Die Konzentrationen von Oseltamivir-Carboxylat, die für die Hemmung des Influenzavirus in der Zellkultur erforderlich sind, waren je nach verwendeter Testmethode und dem getesteten Virus sehr variabel. Die 50% und 90% Effektivkonzentrationen (EC50 und EC90)lagen im Bereich von 0,0008 mikromolaren togreater als 35 mikromolaren und 0,004 mikromolaren bis mehr als 100 mikromolaren (1 Mikromolar=0,284 Mikrogramm pro ml)., Die Beziehung zwischendie antivirale Aktivität in der Zellkultur, inhibitorische Aktivität in Dereuraminidase-Assay, und die Hemmung der Influenza-Virus-Replikation inhumans wurde nicht etabliert.
Resistenz
Zellkulturstudien
Influenza-A-Virusisolate mit verminderter Anfälligkeit für Oseltamivir-Carboxylat wurden durch serielle Passage des Virus in Cellculture in Gegenwart zunehmender Konzentrationen von Oseltamivircarboxylat zurückgewonnen., Eine verminderte Anfälligkeit des Influenzavirus für die Hemmung von Byoseltamivir-Carboxylat kann durch Aminosäuresubstitutionen in dervirale Neuraminidase und/oder Hämagglutinin-Proteine.
Klinische Studien
Isolate mit reduzierter Anfälligkeit wurden während der Behandlung mit Oseltamivir und aus Probenahmen während gemeinschaftlicher Überwachungsstudien erhalten. Veränderungen in der viralen Neuraminidase, die mit assoziiert wurdenreduzierte Anfälligkeit für Oseltamivir-Carboxylat sind in Tabelle 8 zusammengefasst.Die klinischen Auswirkungen dieser reduzierten Anfälligkeit sind unbekannt.,
Hämagglutinin (HA)-Substitutionen, die in Zellkulturen ausgewählt und mit einer verringerten Anfälligkeit für Oseltamivir assoziiert sind, umfassen (Influenzavirus-subtypspezifische Nummerierung) A11T, K173E und R453M in H3N2; undH99Q in Influenza-B-Virus (Yamagata-Linie). In einigen Fällen wurden HA-Substitutionen in Verbindung mit bekannten NA-Resistenzsubstitutionen ausgewählt und können zu einer verminderten Anfälligkeit für Oseltamivir beitragen; Der Einfluss von Hasubstitutionen auf die antivirale Aktivität von Oseltamivir beim Menschen ist jedoch unbekannt und gilt als stammabhängig.,
Tabelle 8 : Neuraminidase-Aminosäuresubstitutionenverbunden mit verminderter Anfälligkeit für Oseltamivir
Aminosäuresubstitution*
Influenza A N1 (N1-Nummerierung in Klammern)
Influenza A N2
E41G, E119I/V, D151V, I222L/V, Q226H, SASG245-248G, S247P, R292K, N294S
(B nummerierung in klammern)
*Alle nummerierung ist N2, außerwo angegeben.
Die Auswahl von gegen Oseltamivir resistenten Influenza-Aviren kann bei Kindern häufiger auftreten., Oseltamivirtreatment-assoziierten Widerstand in der pädiatrischen Therapiestudien hat beendetected bei Frequenzen von 27 bis 37% und von 3 bis 18% (3/11 zu 7/19 und 1/34 IN9/50 post-Behandlung isoliert, respectively) für influenza A/H1N1 virusand influenza-A/H3N2-virus, beziehungsweise.
Bei immungeschwächten Erwachsenen und Kindern (ab 1 Jahr) kann die Selektion von Influenzaviren, die gegen Oseltamivir resistent sind, häufiger auftreten als in der ansonsten gesunden Bevölkerung., In einer therapiestudie von immunsupprimierten Probanden, Behandlung-associatedgenotypic Widerstand erkannt wurde 27% (8/30), 12% (6/52), und 0% (0/42) ofinfluenza A/H1N1, A/H3N2-und B-virus-Infektionen, beziehungsweise.Behandlung-emergente Resistenz wurde bei einer höheren Häufigkeit inhämatopoetischer Stammzelltransplantationsempfänger beobachtet (32%; 6/19).
Die Häufigkeit der Resistenzenwahl zu Oseltamivir und die Prävalenz solcher resistenten Virus varyseasonal und geographisch.,
Zirkulierende saisonale Influenzastraine, die Neuraminidase-resistenzassoziierte Substitutionen exprimieren, wurden bei Personen beobachtet, die keine Oseltamivir-Behandlung erhalten haben. Theoseltamivir resistance-associated substitution H275Y wurde in mehr als 99% der US-Umlauf 2008 H1N1-influenza-virus-Isolate. Das 2009H1N1-Influenzavirus („Schweinegrippe“) war fast gleichmäßig anfällig für Immeltamivir; Die Häufigkeit zirkulierender resistenter Varianten kann sich jedoch von Saison zu Saison ändern., Verschreibende Ärzte sollten die verfügbaren Informationen der CDC über die Influenzavirus-Arzneimittelanfälligkeitsmuster und Behandlungseffekte bei der Entscheidung über die Verwendung von TAMIFLU berücksichtigen.
Kreuzresistenz
Kreuzresistenz Zwischenoseltamivir und Zanamivir wurde in biochemischen Neuraminidase-Assays beobachtet., Die H275Y (N1 nummerierung) oder N294S (N2 nummerierung) oseltamivirresistance-assoziierte substitutionen beobachtet in die N1 neuraminidasesubtyp, und die E119V oder N294S oseltamivir widerstand-assoziiertsubstitutionen beobachtet in die N2 subtyp (N2 nummerierung), sind assoziiert mitreduzierte anfälligkeit für oseltamivir aber nicht zanamivir. Die in der Influenza-B-Virus-Neuraminidase beobachteten resistenzassoziierten Substitutionen Q136K und K150Tzanamivir, oder die resistenzassoziierten Substitutionen S250G Zanamivir, die in der Neuraminidase des Influenza-B-Virus beobachtet wurden, verleihen eine verringerte Anfälligkeit für Panamivir, jedoch nicht für Oseltamivir., Die in N2 beobachtete R292K-Oseltamivir-Resistenzsubstitution und die in Influenza-Virus-Neuraminidase beobachteten I222T -, D198E/N -, R371K-oder G402Soseltamivir-resistenzassoziierten Substitutionen verleihen eine verringerte Anfälligkeit für Oseltamivir und Ceramivir. Diese Beispiele stellen keine erschöpfende Liste von kreuzresistenzassoziierten Substitutionen dar, und verschreibende Ärzte sollten verfügbare Informationen der CDC über Influenza-Anfälligkeitsmuster und Behandlungseffekte bei der Entscheidung über die Verwendung von TAMIFLU berücksichtigen.,
Es wurde keine einzelne Aminosäuresubstitution identifiziert, die eine Kreuzresistenz zwischen der Euraminidase-Inhibitorklasse (Oseltamivir, Zanamivir) und der M2-Ionenkanalinhibitorklasse (Amantadin, Rimantadin) bewirken könnte. Ein Virus kann jedoch Aneuraminidase-assoziierte Substitution in Neuraminidase und anM2-Ionenkanal-Inhibitor-assoziierte Substitution in M2 tragen und kann daher gegen beide Klassen von Inhibitoren resistent sein. Die klinische Relevanz vonphänotypischen Kreuzresistenzbewertungen wurde nicht nachgewiesen.,
Immunantwort
Es wurde keine Influenzavaccine/Oseltamivir-Interaktionsstudie durchgeführt. In Studien zunatürlich erworbener und experimenteller Influenza beeinträchtigte die Behandlung mit TAMIFLU nicht die normale humorale Antikörperreaktion auf eine Infektion.
Klinische Studien
Behandlung der Influenza
Erwachsene
Zwei randomisierte, placebokontrollierte,doppelblinde klinische Studien mit TAMIFLU wurden bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren durchgeführt, eine in den USA und eine außerhalb der USA, für dieBehandlung der akuten unkomplizierten Influenza., Berechtigte Probanden hatten Fieber von mindestens 100°F, begleitet von mindestens einem respiratorischen Symptom (Husten, Nasalsymptome oder Halsschmerzen) und mindestens einem systemischen Symptom (Myalgie,Schüttelfrost/Schweiß, Unwohlsein, Müdigkeit oder Kopfschmerzen), und es war bekannt, dass das Influenzavirus in der Gemeinschaft zirkuliert. Die Probanden erhielten 5 Tage lang randomisiert oralTAMIFLU oder Placebo. Alle eingeschriebenen Probanden durften schmerzlindernde Medikamente einnehmen.
Studienmedikation wurde innerhalb von 40 Stunden nach Beginn vonSymptome begonnen und zweimal täglich für 5 Tage verabreicht., Die Probanden mussten die Influenza-assoziierten Symptome (verstopfte Nase,Halsschmerzen, Husten, Schmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Schüttelfrost/Schweißausbrüche) zweimal täglich selbst beurteilen, als „keine“, „mild“, „mäßig“ oder „schwer“. Die Zeit bis zur Besserung wurde vom Zeitpunkt des Behandlungsbeginns bis zu dem Zeitpunkt berechnet, zu dem alle Symptome als „keine“ oder „mild“eingestuft wurden. In beiden Studien kam es im Median zu einer 1,3-tägigen Reduktion der Influenza-infizierten Patienten, die fünf Tage lang zweimal täglich TAMIFLU 75 mg erhielten, im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten., Subgruppenanalysen nach Geschlecht zeigten sich keine Unterschiede in thetreatment Wirkung von TAMIFLU bei Männern und Frauen.
Bei der Behandlung von Influenza war keine erhöhte Wirksamkeitdemonstriert bei Probanden, die höhere Dosen von TAMIFLU erhielten.,
Jugendliche und Erwachsene mit chronischer Herz-oder Atemwegserkrankung
Eine doppelblinde, placebokontrollierte,multizentrische Studie konnte keine Wirksamkeit von TAMIFLU (75 mg zweimal täglich für 5 Tage) bei der Behandlung von Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen nachweisen. Bei Patienten, die mit TAMIFLU behandelt wurden, gab es jedoch eine schnellere Besserung der fieberhaften Erkrankung., Kein Unterschied in der Inzidenz von Influenzakomplikationen wurde zwischen der Behandlung und Placebo-Gruppen in diesembevölkerung beobachtet.
Geriatrische Probanden
Drei doppelblinde placebokontrollierte Behandlungsstudien wurden an Probanden durchgeführt, die mindestens 65 Jahre alt warenin drei aufeinander folgenden Jahreszeiten. Die Einschreibungskriterien ähnelten denen erwachsener Studien, mit Ausnahme von Fieber, das als höher als 97,5°F definiert wurde. Von 741 eingeschriebenen Probanden waren 476 (65%) Probanden Influenza-infiziert; von diesen waren 95% mit Influenza Typ A und 5% mit Influenza Typ B infiziert.,
In der gepoolten Analyse kam es zu einer 1-tägigen Verringerung der medianen Zeit bis zur Besserung bei Influenza-infizierten Probanden, die TAMIFLU 75 mg zweimal täglich für 5 Tage erhielten, verglichen mit denen, die Placebo erhielten (p=NS) . Einige seasonalvariability wurde festgehalten, dass in der klinischen Wirksamkeit Ergebnisse.,
Pädiatrische Probanden (1 Jahr bis 12 Jahre)
Ein doppelblinder placebokontrollierter Behandlungsversuch wurde bei pädiatrischen Probanden im Alter von 1 Jahr bis 12 Jahren (mittleres Alter 5Jahre) durchgeführt Fieber (mindestens 100°F) plus ein respiratorisches Symptom (Husten orcoryza), wenn bekannt war, dass das Influenzavirus in der Gemeinschaft zirkuliert. Von698 Probanden, die an dieser Studie teilnahmen, waren 452(65%) Influenza-infiziert (50% männlich; 68% kaukasisch). Von den 452 Influenza-infizierten Probanden waren 67% mit Influenza A und 33% mit Influenza B infiziert.,
Die Wirksamkeit in dieser Studie wurde durch die Zeit bis zur Linderung oder Auflösung von Influenza-Anzeichen und-Symptomen bestimmt, gemessen am Acomposite-Endpunkt, der die folgenden vier individuellen Bedingungen erforderte bemet: i) Linderung von Husten, ii) Linderung von Coryza, iii) Auflösung offever und iv) elterliche Meinung über eine Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität.Die TAMIFLU-Behandlung mit 2 mg pro kg zweimal täglich, die innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen wurde, reduzierte die Gesamtzeit bis zur Befreiung von der Krankheit im Vergleich zu Placebo um 1, 5 Tage., Subgruppenanalysen nach Geschlecht zeigten sich keine Unterschiede in der Wirksamkeit von TAMIFLU in männliche und weibliche Pädiatrische Themen.
Pädiatrische Probanden(2 Wochen bis weniger als 1 Jahr alt)
In zwei offenen Studien wurde die Sicherheit Undpharmakokinetik von Oseltamivir und Oseltamivir-Carboxylat bei Influenza-infizierten pädiatrischen Probanden von 2 Wochen bis weniger als 1 Jahr (einschließlich Frühgeborenen von mindestens 36 Wochen nach dem konzeptionellen Alter) bewertet. Subjectsreceived TAMIFLU in Dosen von 2 bis 3,5 mg pro kg zweimal täglich für 5 Tage je nach Thema Alter., Diese klinischen Studien waren nicht darauf ausgelegt, die klinische Wirksamkeit oder das virologische Ansprechen zu bewerten.
Von den 136 Probanden unter dem Alter von 1 Jahr eingeschrieben unddosiert in den Studien war die Mehrheit der Probanden männlich (55%), weiß (79%), nicht-hispanisch (74%), Vollzeit (76%) und infiziert mit Influenza A (80%).,Pharmakokinetische Daten zeigten, dass eine Dosis von 3 mg / kg zweimal täglich bei pädiatrischen Probanden im Alter von 2 Wochen bis unter 1 Jahr Tamiflukonzentrationen ergab, die denen bei älteren pädiatrischen Subjekten und Erwachsenen, die die zugelassene Dosis erhielten, ähnlich oder höher waren, und die Grundlage für die Zulassung bildeten .,
Influenza-Prophylaxe
Erwachsene und Jugendliche Probanden (ab 13 Jahren)
Die Wirksamkeit von TAMIFLU zur Vorbeugung von natürlich auftretenden Influenza-Erkrankungen wurde in drei klinischen Studien zur saisonalen Prophylaxe(Community Outbreak) und einer Prophylaxe nach Exposition bei Haushaltskontakten nachgewiesen., Der Wirksamkeitsendpunkt für alle diese Studien wardie Inzidenz von im Labor bestätigter klinischer Influenza, definiert als die Einhaltung aller folgenden Kriterien (alle Anzeichen und Symptome müssen innerhalb von 24 Stunden aufgezeichnet worden sein):
- orale Temperatur größer oder gleich 99,0°F (37,2°C),
- mindestens ein respiratorisches Symptom (Husten, Halsschmerzen, verstopfte Nase),
- mindestens ein konstitutionelles Symptom (Schmerzen und Schmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost/Schweiß) und
- entweder eine positive Virusisolierung oder ein vierfacher Anstieg der Virusantikörpertiter gegenüber dem Ausgangswert.,
In einer gepoolten Analyse von zwei saisonalen Prophylaxetests bei gesunden ungeimpften Erwachsenen (im Alter von 18 bis 65 Jahren) reduzierte TAMIFLU 75 mg einmal täglich, die 42 Tage lang während eines Ausbruchs in der Gemeinschaft eingenommen wurden, die Inzidenz vonlaboratorisch bestätigter klinischer Influenza von 5% (25/519) für die Placebogruppe auf 1% (6/520) für die TAMIFLU-Gruppe.
In der saisonalen (Community Outbreak) Prophylaxe-Studie inälteren Bewohnern qualifizierter Pflegeheime wurden etwa 80%, 43% und 14% der Projekte geimpft, hatten Herzerkrankungen bzw. chronische atemwegsobstruktive Störungen., In dieser Studie wurden die Probanden randomisiert toTAMIFLU 75 mg einmal täglich oder Placebo oral für 42 Tage. Die Inzidenz vonlaboratorisch bestätigter klinischer Influenza betrug 4% (12/272) bei Placebo-behandelten Probanden im Vergleich zu weniger als 1% (1/276) bei den mit TAMIFLU behandelten Probanden.
In die post-Expositions-Prophylaxe-Studie in householdcontacts (im Alter von 13 Jahren oder älter), die von einem index influenza-Fall TAMIFLU 75 mgonce täglich oder placebo oral verabreicht wurde, innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn ofsymptoms in der index-Fall und setzte für 7 Tage (index Fällen hat notreceive TAMIFLU-Behandlung)., Die Inzidenz von laborbestätigtklinischer Influenza betrug 12% (24/200) in den Placebo-behandelten Probanden im Vergleich zu 1% (2/205) in den TAMIFLU-behandelten Probanden.
Pädiatrische Probanden (1 Jahr bis 12 Jahre)
Die Wirksamkeit von TAMIFLU bei der Vorbeugung von natürlich auftretenden Influenza-Erkrankungen wurde in einer randomisierten, offenen Postexpositionsprophylaxe-Studie bei Haushaltskontakten nachgewiesen, zu der pädiatrische Probanden im Alter von 1 Jahr bis 12 Jahren gehörten, sowohl als Indexfälle als auch als Familienkontakte., Alle Indexfälle in dieser Studie erhielten TAMIFLU zur oralen Suspension von 30 bis 60 mg, die 10 Tage lang einmal täglich oral eingenommen wurden. Der Wirksamkeitsparameter war Dieinzidenz der im Labor bestätigten klinischen Influenza im Haushalt.Die im Labor bestätigte klinische Influenza wurde so definiert, dass sie alle folgenden Kriterien erfüllte:
- orale Temperatur von mindestens 37,8°C,
- Husten und/oder Coryza, die innerhalb von 48 Stunden aufgezeichnet wurden, und
- entweder eine positive Virusisolierung oder einen vierfachen oder größeren Anstieg der Virusantikörpertiter gegenüber dem Ausgangswert oder bei Krankheitsbesuchen.,
Bei Haushaltskontakten im Alter von 1 Jahr bis 12 Jahren, die das Virus zu Studienbeginn nicht bereits übertragen haben ,war die Inzidenz von laborbestätigtklinische Influenza war in der Gruppe, die eine TAMIFLU-Prophylaxe erhielt, niedriger als in der Gruppe, die keine TAMIFLU-Prophylaxe erhielt.,
Immungeschwächte Probanden
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde zur saisonalen Prophylaxe der Influenza bei 475 immungeschwächten Subjekten (darunter 18 pädiatrische Probanden 1 Jahr bis 12 Jahre alt) durchgeführt, dieein solides Organ (n=388; Leber, Niere, Leber und Niere) oder hämatopoetische Stammzelltransplantationen (n=87) erhalten hatten. Die mediane Zeit seit der Transplantation für feste Organtransplantationsempfänger betrug 1.105 Tage für die Placebogruppe und 1.379 Tage für die TAMIFLU-Gruppe., Die mediane Zeit seit der Transplantation für hämatopoetische Stammzelltransplantationen betrug 424 Tage für die Placebogruppe und 367 Tage für die Tamiflugruppe. Ungefähr 40% der Probanden erhielten vor Beginn der Studie einen Influenza-Impfstoff. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz vonbestätigte klinische Influenza, definiert als orale Temperatur über 99,0°F (37,2°C) plus Husten und / oder Coryza, die alle innerhalb von 24 Stunden aufgezeichnet wurden, sowie eine positive Viruskultur oder einen vierfachen Anstieg der Virus-Antibodytose gegenüber dem Ausgangswert., Die Probanden erhielten eine Behandlung mit TAMIFLU 75 mg oder placeboonce täglich durch den Mund für 12 Wochen. Die Inzidenz von bestätigten klinischen Influenzawar 3% (7/238) in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 2% (5/237) in der Tamiflu-Gruppe; Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Eine sekundäre Analyse wurde unter Verwendung der gleichen klinischen Symptome und RT-PCR zur Laborbestätigung einer Influenza-Infektion durchgeführt., Unter den Probanden, die zu Studienbeginn noch nicht mit dem Virus infiziert waren, betrug die Inzidenz einer RT-PCR-bestätigten klinischen Influenza-Infektion in der Placebo-Gruppe 3% (7/231) und <1%(1/232) in der TAMIFLU-Gruppe.