KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Der physiologische Mechanismus der Erektion des Penis beinhaltet die Freisetzung von Stickoxid (NO) im Corpus Cavernosum während der sexuellen Stimulation. NO aktiviert dann das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten cGMP-Spiegeln führt, was zu einer glatten Muskelentspannung im Corpus cavernosum führt und einen Blutzufluss ermöglicht., Avanafil hat keine direkte entspannende Wirkung auf das isolierte menschliche Corpus cavernosum, verstärkt jedoch die Wirkung von NO, indem es PDE5 hemmt, das für den Abbau von cGMP im Corpus Cavernosum verantwortlich ist. Da sexuelle Stimulation erforderlich ist, um die lokale Freisetzung von Stickoxid zu initiieren, hat die Hemmung von PDE5 keine Wirkung in Abwesenheit von sexueller Stimulation.

Studien in vitro haben gezeigt, dass Avanafil für PDE5 selektiv ist., Seine Wirkung ist stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen (größer als 100-fach für PDE6; größer als 1.000-fach für PDE4, PDE8 und PDE10; größer als 5.000-fach für PDE2 und PDE7; größer als 10.000-fach für PDE1, PDE3, PDE9 und PDE11). Avanafil ist für PDE5 mehr als 100-fach wirksamer als PDE6, das in der Netzhaut vorkommt und für die Fototransduktion verantwortlich ist., Zusätzlich zur glatten Muskulatur des menschlichen Corpus cavernosum findet sich PDE5 auch in anderen Geweben, einschließlich Blutplättchen, Gefäß-und viszeraler glatter Muskulatur sowie Skelettmuskulatur, Gehirn, Herz, Leber, Niere, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Prostata, Blase, Hoden und Samenbläschen. Die Hemmung von PDE5 in diesen Geweben durch Avanafil kann die Grundlage für die verstärkte thrombozytenaggregatorische Aktivität von NO in vitro und periphere Vasodilatation in vivo sein.,

Pharmakodynamik

Auswirkungen von STENDRA auf das erektile Ansprechen

In einer einzellinden, placebokontrollierten Einzeldosis-Studie mit 82 Patienten mit organischer und / oder psychogener ED führte die visuelle sexuelle Stimulation zu verbesserten Erektionen nach STENDRA-Verabreichung im Vergleich zu Placebo, wie durch eine objektive Messung der Härte und Dauer der Erektionen (RigiScan®) beurteilt. Die Wirksamkeit wurde von RigiScan in diskreten Zeitintervallen von 20 – 40 Minuten nach der Dosierung bis 100 – 120 Minuten nach der Dosierung beurteilt.,

Auswirkungen von STENDRA auf den Blutdruck

Orale Einzeldosen von STENDRA (200 mg), die gesunden männlichen Freiwilligen verabreicht wurden, führten zu mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des systolischen / diastolischen Blutdrucks von -5,3 / -3,7 mmHg nach 1 Stunde nach der Dosierung im Vergleich zu mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der Placebogruppe von 2,7 / -0,4 mmHg. Die Senkung des systolischen / diastolischen Blutdrucks nach 1 Stunde nach Gabe von STENDRA 200 mg im Vergleich zu Placebo betrug 8,0 / 3,3 mmHg.,

Abbildung 1: Mediane Veränderung des systolischen Blutdrucks im Sitzen, gesunde Freiwillige Tag 4

Auswirkungen auf die kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung einzelner 100-oder 800 –mg-Dosen von STENDRA im QT-Intervall wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-und aktiven (Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie an 52 gesunden männlichen Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren untersucht. Es gab keine signifikanten Auswirkungen der 100 mg Dosis., Der mittlere QTc (Fridericia QT Correction) für Avanafil 800 mg im Vergleich zu Placebo betrug 9,4 Millisekunden (doppelseitiges 90% CI=7,2, 11,6). Eine 800-mg-Dosis von STENDRA (4-fache der höchsten empfohlenen Dosis) wurde gewählt, da diese Dosis Expositionen ergab, die größer waren als die, die bei gleichzeitiger Verabreichung von Avanafil mit starken CYP3A4-Hemmern beobachtet wurden. Eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-und aktiv kontrollierte (Moxifloxacin) gründliche QT/QTc-Studie mit STENDRA (100 und 800 mg) bei gesunden männlichen Probanden zeigte, dass STENDRA keine signifikanten Veränderungen des QTc-Intervalls oder der ventrikulären Repolarisation verursachte.,

Auswirkungen von STENDRA auf den Blutdruck Bei Verabreichung mit Nitraten

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde gezeigt, dass eine Einzeldosis von 200 mg STENDRA die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärkt. Die Anwendung von STENDRA bei Patienten, die irgendeine Form von Nitraten einnehmen, ist kontraindiziert .

Es wurde eine Studie durchgeführt, um den Grad der Wechselwirkung zwischen Nitroglycerin und STENDRA zu beurteilen, sollte Nitroglycerin in einer Notfallsituation nach der Einnahme von STENDRA erforderlich sein. Dies war eine einzelzentrische, doppelblinde, randomisierte 3-Wege-Crossover-Studie mit gesunden Männern im Alter von 30 bis 60 Jahren., Die Probanden wurden aufgeteilt 5 trial Gruppen mit dem trial-Gruppe bestimmt das Zeitintervall zwischen der Behandlung mit trial Drogen-und glyceryl trinitrate Verwaltung. Themen zugewiesen wurden trial Gruppen nacheinander an und hämodynamische Ergebnisse aus der bisherigen Gruppe wurden überprüft für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), bevor die nächste Gruppe erhielt eine Behandlung. Jedes Subjekt wurde mit allen 3 Studienmedikamenten (STENDRA 200 mg, Sildenafilcitrat 100 mg und Placebo) in zufälliger Reihenfolge dosiert. Den Probanden wurde eine Einzeldosis von 0 verabreicht.,4 mg sublinguales Nitroglycerin (NTG) zu vorbestimmten Zeitpunkten nach der Dosis des Arzneimittels (0,5, 1, 4, 8 oder 12 Stunden). Insgesamt hatten 14 (15%) Probanden, die mit Placebo behandelt wurden, und 28 (28%) Probanden, die mit Avanafil behandelt wurden, nach Verabreichung von Glyceryltrinitrat eine klinisch signifikante Abnahme des stehenden SBP, definiert als eine Abnahme des SBP um mehr als oder gleich 30 mmHg. Mittlere maximale Abnahmen sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Mittlere maximale Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im Sitzen und Stehen Systolischer Blutdruck / diastolischer Blutdruck (mmHg) nach Placebo oder 200 mg STENDRA mit 0.,4 mg sublinguales Nitroglycerin

Wie andere PDE5-Inhibitoren ist die STENDRA-Verabreichung mit Nitraten kontraindiziert. Bei einem Patienten, der STENDRA eingenommen hat und bei dem die Verabreichung von Nitrat in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 12 Stunden nach der letzten Dosis von STENDRA vergehen, bevor die Verabreichung von Nitrat in Betracht gezogen wird. Unter solchen Umständen sollten Nitrate immer noch nur unter enger ärztlicher Aufsicht mit entsprechender hämodynamischer Überwachung verabreicht werden.,

Auswirkungen von STENDRA auf den Blutdruck Bei Verabreichung mit Alpha-Blockern

Es wurde eine einzelzentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit zwei Perioden durchgeführt, um die potenzielle Wechselwirkung von STENDRA mit Alpha-Blockern bei gesunden männlichen Probanden zu untersuchen, die aus zwei Kohorten bestand:

Kohorte A (N=24): Probanden erhielten einmal täglich morgens orale Dosen von Doxazosin bei 1 mg für 1 Tag (Tag 1), 2 mg für 1 Tag (Tag für 2 Tage (Tage 2-3), 4 mg für 4 Tage (Tage 4-7) und 8 mg für 11 Tage (Tage 8-18)., An den Tagen 15 und 18 erhielten die Probanden gemäß dem Randomisierungscode der Behandlung auch eine orale Einzeldosis von entweder 200 mg STENDRA oder Placebo. Die STENDRA-oder Placebo-Dosen wurden 1,3 Stunden nach der Doxazosin-Verabreichung an den Tagen 15 und 18 verabreicht. Die gleichzeitige Anwendung wurde so konzipiert, dass Doxazosin (Tmax ~2 Stunden) und STENDRA (Tmax ~0,7 Stunden) gleichzeitig ihre höchsten Plasmakonzentrationen erreichen.Kohorte B (N=24): Die Probanden erhielten an 11 aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1 – 11) morgens 0, 4 mg Tamsulosin zum Einnehmen., An den Tagen 8 und 11 erhielten die Probanden gemäß dem Randomisierungscode der Behandlung auch eine orale Einzeldosis von entweder 200 mg STENDRA oder Placebo. Die STENDRA-oder Placebo-Dosen wurden 3,3 Stunden nach der Verabreichung von Tamsulosin an den Tagen 8 und 11 verabreicht. Die gleichzeitige Anwendung wurde so konzipiert, dass Tamsulosin (Tmax ~4 Stunden) und STENDRA (Tmax ~0,7 Stunden) gleichzeitig ihre höchsten Plasmakonzentrationen erreichen.

Rücken-und sitzende BP-und Pulsfrequenzmessungen wurden vor und nach der STENDRA-oder Placebo-Dosierung aufgezeichnet.,

Insgesamt sieben Probanden in Kohorte A (Doxazosin) erlebten potenziell klinisch wichtige absolute Werte oder Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im SBP oder DBP. Drei Probanden hatten stehende SBP-Werte unter 85 mmHg. Ein Subjekt erlebte eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im Stehen SBP größer als 30 mmHg nach STENDRA. Zwei Probanden hatten nach STENDRA stehende DBP-Werte von weniger als 45 mmHg. Bei vier Probanden wurde nach STENDRA eine Abnahme des stehenden DBP von mehr als 20 mmHg gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Ein Subjekt erlebte solche Abnahmen nach Placebo., Während der Studie wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Hypotonie berichtet. Es gab keine Fälle von Synkope.

Insgesamt fünf Probanden in Kohorte B (Tamsulosin) erlebten potenziell klinisch wichtige absolute Werte oder Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im SBP oder DBP. Zwei Probanden hatten nach STENDRA stehende SBP-Werte von weniger als 85 mmHg. Ein Subjekt erlebte eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im Stehen SBP größer als 30 mmHg nach STENDRA. Zwei Probanden hatten nach STENDRA stehende DBP-Werte von weniger als 45 mmHg., Vier Probanden erlebten nach STENDRA eine Abnahme des DBP im Stehen von mehr als 20 mmHg gegenüber dem Ausgangswert; Ein Subjekt erlebte eine solche Abnahme nach Placebo. Während der Studie wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Hypotonie berichtet. Es gab keine Fälle von Synkope.

Tabelle 6 zeigt die Placebo-subtrahierten mittleren maximalen Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert (95% CI) bei den systolischen Blutdruckergebnissen für die 24 Probanden, die STENDRA 200 mg und passendes Placebo erhielten.,

Table 6: Placebo-Subtracted Mean (95% CI) Maximum Decreases from Baseline in Standing and Supine Systolic Blood Pressure (mmHg) with 200 mg STENDRA

Doxazosin
Supine	-6.0 (-9.1, -2.9)
Standing	-2.5 (-6.5, 1.5)
Tamsulosin
Supine	-3.1 (-6.4, 0.1)
Standing	-3.6 (-8.1, 0.,9)

Blutdruckeffekte (stehender SBP) bei normotensiven Männern mit stabiler Dosis Doxazosin (8 mg) nach Verabreichung von STENDRA 200 mg oder Placebo sind in Abbildung 2 dargestellt. Blutdruckeffekte (stehendes SBP) bei normotensiven Männern auf stabile Dosis Tamsulosin (0.4 mg) nach Verabreichung von STENDRA 200 mg oder Placebo sind in Abbildung 3 gezeigt.,Dosis 200 mg Dosis von STENDRA mit Doxazosin

Abbildung 3: Mittlere (SD) Änderung des systolischen Blutdrucks im Stehen über die Zeit nach der Verabreichung einer Einzeldosis 200 mg Dosis von STENDRA mit Tamsulosin

Auswirkungen von STENDRA auf den Blutdruck Bei Verabreichung mit Enalapril

Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Wechselwirkung von Enalapril (20 mg täglich) und STENDRA 200 mg zu bewerten., Einzeldosen von 200 mg STENDRA, die gleichzeitig mit Enalapril verabreicht wurden, verursachten eine mittlere maximale Abnahme des systolischen/diastolischen Blutdrucks in Rückenlage von 1, 8/3, 5 mmHg (im Vergleich zu Placebo), begleitet von einem mittleren maximalen Anstieg der Pulsfrequenz von 1, 0 bpm.

Auswirkungen von STENDRA auf den Blutdruck Bei Verabreichung mit Amlodipin

Es wurde eine Studie zur Beurteilung der Wechselwirkung von Amlodipin (5 mg täglich) und STENDRA 200 mg durchgeführt. Einzeldosen von 200 mg STENDRA, die zusammen mit Amlodipin verabreicht wurden, verursachten eine mittlere maximale Abnahme des systolischen Blutdrucks in Rückenlage von 1.,2 mmHg (im Vergleich zu Placebo), begleitet von einem mittleren maximalen Anstieg der Pulsfrequenz von 1,0 bpm; Die mittlere maximale Abnahme des diastolischen Blutdrucks war geringer als in der Placebogruppe beobachtet. Es wurde keine Wirkung von STENDRA auf Amlodipin-Plasmaspiegel. Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin war mit einem Anstieg von Avanafil Cmax um 22% bzw.

Auswirkungen von STENDRA auf den Blutdruck bei Verabreichung mit Alkohol

Alkohol und PDE5-Inhibitoren, einschließlich STENDRA, sind milde systemische Vasodilatatoren., Die Wechselwirkung von STENDRA mit Alkohol wurde in einer klinischen pharmakologischen Studie untersucht. Alkohol wurde in einer Dosis von 0,5 g/kg verabreicht,was ungefähr 3 Unzen 80-prozentigem Wodka bei einem 70-kg-Mann entspricht, und STENDRA wurde in einer Dosis von 200 mg verabreicht. Alle Patienten konsumierten die gesamte Alkoholdosis innerhalb von 15 Minuten nach Beginn. Blutalkoholwerte von 0,057 Promille wurden bestätigt. Es gab keine Berichte über orthostatische Hypotonie oder Schwindel. Zusätzlicher maximaler systolischer/diastolischer Blutdruck in Rückenlage sinkt um 3,5/4,5 mm Hg und zusätzlicher maximaler Pulsfrequenzanstieg um 9.,3 bpm wurden beobachtet, wenn Avanafil mit Alkohol im Vergleich zu Alkohol allein eingenommen wurde. Avanafil beeinflusste die Alkoholplasmakonzentrationen nicht.

Auswirkungen von STENDRA auf die Spermatogenese

Die Wirkung von STENDRA auf die Spermatogenese wurde bei 181 gesunden männlichen Freiwilligen untersucht, die STENDRA erhielten 100 mg oder Placebo täglich für 26 Wochen., Die Ergebnisse dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 137 Probanden, die die Studie bis Woche 26 abgeschlossen und 2 Samenproben zu Studienbeginn und in Woche 26 zur Verfügung gestellt hatten, zeigten keine nachteiligen Auswirkungen von STENDRA auf die Spermienkonzentration, die Gesamtspermienzahl, die Spermienmotilität, die normale Morphologie der Spermien und das Samenvolumen.,

Auswirkungen von STENDRA auf das Sehvermögen

Einzelne orale Dosen von Phosphodiesterase-Inhibitoren vom Typ 5 haben eine vorübergehende dosisbedingte Beeinträchtigung der Farbdiskriminierung (blau / grün) unter Verwendung des Farnsworth-Munsell-100-Farbton-Tests mit Spitzeneffekten nahe dem Zeitpunkt der Spitzenplasmaspiegel gezeigt. Dieser Befund stimmt mit der Hemmung von PDE6 überein, das an der Fototransduktion in der Netzhaut beteiligt ist.

Pharmakokinetik

Mittlere STENDRA-Plasmakonzentrationen, die nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 50 oder 200 mg an gesunde männliche Freiwillige gemessen wurden, sind in Abbildung 4 dargestellt., Die Pharmakokinetik von STENDRA ist dosisproportional von 12,5 bis 600 mg.

Abbildung 4: Plasma-Avanafil-Konzentrationen (Mittelwert ± SD) Nach einer Einzeldosis von 50 mg oder 200 mg STENDRA

Absorption und Verteilung

STENDRA wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, mit einem mittleren Tmax von 30 bis 45 Minuten im nüchternen Zustand. Wenn STENDRA (200 mg) mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird, wird die Absorptionsrate reduziert, mit einer mittleren Verzögerung in Tmax von 1, 12 bis 1.,25 stunden und eine mittlere Reduktion der Cmax von 39% (200 mg). Es gab einen ungefähren 3.8% Rückgang der AUC. Die kleinen Veränderungen in Avanafil Cmax und AUC gelten als von minimaler klinischer Bedeutung; Daher kann STENDRA mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Das mittlere Akkumulationsverhältnis beträgt ungefähr 1,2. Avanafil ist zu etwa 99% an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Gesamtkonzentrationen des Arzneimittels, dem Alter, der Nieren-und Leberfunktion.

Basierend auf Messungen von Avanafil im Samen von gesunden Freiwilligen 45-90 Minuten nach der Dosierung, weniger als 0.,0002% der verabreichten Dosis erschienen im Samen von Patienten.

Metabolismus und Ausscheidung

Avanafil wird vorwiegend durch den Leberstoffwechsel, hauptsächlich durch das CYP3A4-Enzym und in geringerem Maße durch CYP2C-Isoform, geklärt. Die Plasmakonzentrationen der wichtigsten zirkulierenden Metaboliten M4 und M16 betragen ungefähr 23% bzw. Der M4-Metabolit hat eine in vitro hemmende Potenz für PDE5 18% von der von Avanafil und M4 macht ungefähr 4% der pharmakologischen Aktivität von Avanafil aus. Der M16-Metabolit war gegen PDE5 inaktiv.,

Avanafil wurde beim Menschen weitgehend metabolisiert. Nach oraler Verabreichung wird Avanafil als Metaboliten vorwiegend im Kot (etwa 62% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Maße im Urin (etwa 21% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden. STENDRA hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 5 Stunden.

Geriatrisch

Die Pharmakokinetik einer einzelnen 200 mg STENDRA, die vierzehn gesunden älteren männlichen Freiwilligen (65-80 Jahre) und achtzehn gesunden jüngeren männlichen Freiwilligen (18-43 Jahre) verabreicht wurde, wurde verglichen. AUC0-inf um 6 erhöht.,8% andCmax verringerte sich in der älteren Gruppe um 2,1% im Vergleich zur jüngeren Gruppe. Bei einigen älteren Personen sollte jedoch eine größere Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten in Betracht gezogen werden .

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik eines einzelnen 200 mg STENDRA, der neun Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 und weniger als 90 ml/min) und zehn Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 bis weniger als 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung verabreicht wurde, wurde bewertet. AUC0-inf verringerte sich um 2,9% und Cmax erhöhte sich um 2.,8% bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Freiwilligen mit normaler Nierenfunktion. AUC0-inf stieg um 9,1% und die Cmax sank bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung um 2,8% im Vergleich zu gesunden Freiwilligen mit normaler Nierenfunktion. Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Nierenerkrankung im Endstadium zur Hämodialyse vor .,

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik einer einzelnen 200 mg STENDRA, die acht Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) und acht Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) verabreicht wurde, wurde untersucht. AUC0-inf stieg um 3,8% und Cmax sank um 2,7% bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Freiwilligen mit normaler Leberfunktion. AUC0-inf stieg um 11,2% und Cmax sank um 51% bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Freiwilligen mit normaler Leberfunktion., Es liegen keine Daten für Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) vor .

Arzneimittelwechselwirkungen

Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren auf Avanafil

Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von STENDRA. Die Wirkung von starken CYP3A4-Inhibitoren, Ketoconazol und Ritonavir sowie moderatem CYP3A4-Inhibitor Erythromycin auf die Pharmakokinetik von Avanafil wurde in einer offenen, randomisierten Crossover-Drei-Wege-Parallelstudie mit einer Sequenz untersucht.,

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Fünfzehn gesunde männliche Probanden erhielten 5 Tage lang (Tage 2-6) einmal täglich 400 mg Ketoconazol (2 Tabletten mit 200 mg Ketoconazol) und an den Tagen 1 und 6 50 mg Avanafil. Vierundzwanzig Stunden Pharmakokinetik von Avanafil an den Tagen 1 und 6 wurden verglichen. Die gleichzeitige Verabreichung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem ungefähr 13-fachen Anstieg der AUC0-inf und einem 3,1-fachen Anstieg der Cmax., Vierzehn gesunde männliche Freiwillige erhielten 300 mg Ritonavir (3 Tabletten mit 100 mg Ritonavir) zweimal täglich für 1 Tag (Tag 2), 400 mg zweimal täglich für 1 Tag (Tag 3), 600 mg zweimal täglich für 5 Tage (Tage 4-8) und eine einzelne 50 mg Avanafil an den Tagen 1 und 8. Vierundzwanzig Stunden Pharmakokinetik von Avanafil an den Tagen 1 und 8 wurden verglichen. Die gleichzeitige Anwendung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ritonavir führte zu einem ungefähr 13-fachen Anstieg der AUC0-inf und einem 2,4-fachen Anstieg der Cmax von Avanafil.,

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Fünfzehn gesunde männliche Probanden erhielten 5 Tage lang (Tage 2-6) alle 12 Stunden 500 mg Erythromycin (2 Tabletten mit 250 mg Erythromycin) und eine einzelne 200 mg Avanafil (2 Tabletten mit 100 mg Avanafil) an den Tagen 1 und 6. Vierundzwanzig Stunden Pharmakokinetik von Avanafil an den Tagen 1 und 6 wurden verglichen. Die gleichzeitige Verabreichung mit dem moderaten CYP3A4-Inhibitor Erythromycin führte zu einem ungefähr 3,6-fachen Anstieg der AUC0-inf und einem 2,0-fachen Anstieg der Cmax von Avanafil.,

Wirkung von Avanafil auf andere Arzneimittel

Warfarin

Die Wirkung von Avanafil auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten bidirektionalen Crossover-Studie untersucht. Vierundzwanzig gesunde männliche Freiwillige wurden randomisiert, um entweder 200 mg Avanafil oder ein Placebo für 9 Tage zu erhalten. Am Tag 3 jeder Periode erhielten Freiwillige eine einzelne 25 mg Warfarin. Die Pharmakokinetik von R-und S-Warfarin, PT und INR vor der Warfarin-Dosierung und bis zu 168 Stunden nach der Warfarin-Verabreichung wurden verglichen., Die Thrombozytenaggregation vor der Warfarin-Dosierung und bis zu 24 Stunden nach der Warfarin-Verabreichung wurden verglichen. PT, INR und Thrombozytenaggregation änderten sich bei Avanafil-Verabreichung nicht: 23,1 sek., 2,2 bzw. Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil führte zu einem ungefähren Anstieg der AUC0-inf um 1,6% und einer Abnahme der Cmax von S-Warfarin um 5,2%.,

Omeprazol, Rosiglitazon und Desipramin

Die Wirkung von Avanafil auf die Pharmakokinetik von Omeprazol (einem CYP2C19-Substrat), Rosiglitazon (einem CYP2C8-Substrat) und Desipramin (einem CYP2D6-Substrat) wurde in einer Open-Label-Crossover-Studie mit drei Kohorten untersucht. Neunzehn gesunde männliche Freiwillige erhielten eine einzelne 40 mg Omeprazol Delayed-Release-Kapsel einmal täglich für 8 Tage (Tage 1-8) und eine einzelne 200 mg Avanafil am Tag 8. Die zwölfstündige Pharmakokinetik von Omeprazol an den Tagen 7 und 8 wurde verglichen. Die gleichzeitige Anwendung mit Avanafil führte zu einer ungefähren 5.,9% Anstieg der AUC0-inf und 8,6% Anstieg der Cmax von Omeprazol. Zwanzig gesunde männliche Freiwillige erhielten eine einzelne 8 mg Rosiglitazon-Tablette, dann eine einzelne 200 mg Avanafil. Vierundzwanzig Stunden Pharmakokinetik von Rosiglitazon mit und ohne Avanafil wurden verglichen. Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil führte zu einem ungefähren Anstieg der AUC0-inf um 2,0% und einer Abnahme der Cmax von Rosiglitazon um 14%. Zwanzig gesunde männliche Freiwillige erhielten 2 Stunden nach Desipramin eine einzelne 50 mg Desipramin-Tablette und dann eine einzelne 200 mg Avanafil-Tablette., Sechsundneunzig Stunden Pharmakokinetik von Desipramin mit und ohne Avanafil wurden verglichen. Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil führte zu einem Anstieg der AUC0-inf um 5,7% und der Cmax von Desipramin um 5,2%.

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Wiederholte orale Verabreichung von Avanafil bei mehreren Arten führte zu Anzeichen einer zentral vermittelten Toxizität, einschließlich Ataxie, Tremor, Krämpfen, Hypoaktivität, Liegerad und/oder Niederwerfung in Dosen, was zu einer Exposition von ungefähr dem 5-bis 8-fachen der MRHD auf der Basis von Cmax und dem 8-bis 30-fachen der MRHD auf der Basis von AUC führte.,

Klinische Studien

STENDRA wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten parallelen Studien von 2 bis 3 Monaten Dauer untersucht. STENDRA wurde nach Bedarf in Dosen von 50 mg, 100 mg und 200 mg (Studie 1) und 100 mg und 200 mg (Studie 2 und Studie 3) eingenommen. Die Patienten wurden angewiesen, ungefähr 30 Minuten (Studie 1 und Studie 2) oder ungefähr 15 Minuten (Studie 3) vor Beginn der sexuellen Aktivität 1 Dosis des Studienarzneimittels einzunehmen. Die Nahrungsaufnahme und der Alkoholkonsum waren nicht eingeschränkt.,

Darüber hinaus wurde eine Teilmenge von Patienten aus 2 dieser Studien in eine Open-Label-Verlängerungsstudie aufgenommen. In der Open-Label-Verlängerungsstudie wurden zunächst alle berechtigten Patienten Avanafil 100 mg zugewiesen. Zu jedem Zeitpunkt während der Studie konnten die Patienten verlangen, dass ihre Avanafil-Dosis auf 200 mg erhöht oder auf 50 mg verringert wird, basierend auf ihrem individuellen Ansprechen auf die Behandlung.

Die 3 primären Endpunkte in Studie 1 und 2 wurden der erektilen Funktion Domäne der Internationalen Index der Erektilen Funktion (IIEF) und die Fragen 2 und 3 von Sexual Encounter Profile (SEP)., Das IIEF ist ein 4-wöchiger Rückruffragebogen, der zu Studienbeginn und in 4-wöchigen Intervallen während der Behandlung verabreicht wurde. Die IIEF erektile Funktionsdomäne hat eine 30-Punkte – Gesamtpunktzahl, wobei die höheren Werte eine bessere erektile Funktion widerspiegeln. Das SEP umfasste tagebuchbasierte Messungen der erektilen Funktion. Die Patienten zeichneten Informationen über jeden sexuellen Versuch auf, der während der gesamten Studie unternommen wurde. Frage 2 der SEP fragt

“ Konnten Sie Ihren Penis in die Vagina Ihres Partners einführen?“Frage 3 der SEP fragt“ Hat Ihre Erektion lange genug gedauert, um erfolgreich Geschlechtsverkehr zu haben?,“

In Studie 3 war die primäre Wirksamkeitsvariable der pro-Subjekt-Anteil sexueller Versuche, der innerhalb von ungefähr 15 Minuten nach der Dosierung eine erektile Wirkung hatte, wobei eine erektile Wirkung definiert wurde als eine Erektion, die für die vaginale Penetration ausreicht und die einen zufriedenstellenden Abschluss des Geschlechtsverkehrs ermöglichte.

Die Ergebnisse werden aus den beiden Phase-3-randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelstudien gezeigt, eine in der allgemeinen ED-Population (Studie 1) und die andere in der diabetischen Population mit ED (Studie 2).,

Ergebnisse in Tdie allgemeine ED-Population (Studie 1)

STENDRA wurde bei 646 Männern mit ED verschiedener Ätiologien (organisch, psychogen, gemischt) in einer randomisierten, doppelblinden, parallelen, placebokontrollierten Studie mit fester Dosis von 3 Monaten Dauer untersucht. Das Durchschnittsalter betrug 55,7 Jahre (Bereich 23 bis 88 Jahre). Die Bevölkerung war 85,6% Weiß, 13,2% Schwarz, 0,9% asiatisch und 0,3% anderer Rassen. Die mittlere Dauer von ED betrug ungefähr 6,5 Jahre., STENDRA in Dosen von 50 mg, 100 mg und 200 mg zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung aller 3 primären Wirksamkeitsvariablen im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für primäre Wirksamkeitsvariablen in der allgemeinen ED-Population (Studie 1)

Ergebnisse in der ED-Population mit Diabetes Mellitus (Studie 2)

STENDRA wurde bei ED-Patienten (n=390) mit Typ-1-oder Typ-2-Diabetes mellitus in einer randomisierten, doppelblinden, parallelen, placebokontrollierten Festdosis-Studie von 3 Monaten Dauer ausgewertet. Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre (Bereich 30 bis 78 Jahre)., Die Bevölkerung war 80,5% Weiß, 17,2% schwarz, 1,5% asiatisch und 0,8% anderer Rassen. Die mittlere Dauer von ED betrug ungefähr 6 Jahre. In dieser Studie zeigte STENDRA in Dosen von 100 mg und 200 mg eine statistisch signifikante Verbesserung aller 3 primären Wirksamkeitsvariablen, gemessen anhand der erektilen Funktionsdomäne des IIEF-Fragebogens; SEP2 und SEP3 (siehe Tabelle 8).,

Tabelle 8: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für primäre Wirksamkeitsvariablen in ED-Population mit Diabetes Mellitus (Studie 2)

Zeit bis Wirkungseintritt (Studie 3)

STENDRA wurde bei 440 Patienten mit ED einschließlich Diabetikern (16,4%) und Patienten mit schwerer ED (41,4%) in einer randomisierten doppelblinden, parallelen, placebokontrollierten Studie von 2 Monaten Dauer ausgewertet. Das Durchschnittsalter betrug 58,2 Jahre (Bereich 24 bis 86 Jahre). Die Bevölkerung war 75,7% Weiß, 21,4% Schwarz, 1,6% asiatisch und 1,4% anderer Rassen., Die Probanden wurden ermutigt, ungefähr 15 Minuten nach der Dosierung Geschlechtsverkehr zu versuchen, und verwendeten eine Stoppuhr zur Messung der Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung, definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten einer für den Geschlechtsverkehr ausreichenden Erektion.

STENDRA 100 mg und 200 mg zeigten statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo in der primären Wirksamkeitsvariablen, Prozentsatz aller Versuche, die zu einer für die Penetration ausreichenden Erektion führten, etwa 15 Minuten nach der Dosierung, gefolgt von erfolgreichem Geschlechtsverkehr (SEP3) (siehe Tabelle 9).,

Tabelle 9: Prozentsatz aller Versuche, die zu einer Erektion führen, die für die Penetration bei ungefähr 15 Minuten nach der Dosierung ausreicht, gefolgt von erfolgreichem Geschlechtsverkehr (SEP3) während des 8-wöchigen Behandlungszeitraums bis zum Beginn der Wirkung (Studie 3)