8.12.5.3 Pulmonale Sauerstofftoxizität
Sauerstofftoxizität ist eine anerkannte klinische Einheit bei Menschen (Gould et al. 1972; Kapanci et al. 1972). Zellkinetische Studien zu den Auswirkungen der Sauerstofftoxizität bei Tieren haben uns drei potenziell wichtige Beobachtungen gegeben: (1) das allgemeine Reparaturmuster in der Lunge nach diffuser Alveolarschädigung, (2) die kritische Rolle des Lungenepithels bei der normalen Gewebereparatur und (3) ein Hinweis auf potenziell wichtige Artenunterschiede.,
Die mehrtägige Exposition der Tiere gegenüber Hyperoxie (95-100% Sauerstoff in der eingeatmeten Luft) führt zu ausgedehnten diffusen Alveolarschäden. Eine frühe Beobachtung bei der Untersuchung der Auswirkungen von Hyperoxie auf die Lungenstruktur bezog sich auf die zytotoxischen Wirkungen von Sauerstoff (Evans et al. 1969). Es wurde festgestellt, dass Sauerstoff die Zellteilung in der Lunge unterdrücken konnte. Die Kennzeichnungsindizes wurden in den Epithel-und Endothelzellpopulationen vom Typ II signifikant verringert., Als die Tiere jedoch zuerst sublethalen Sauerstoffkonzentrationen ausgesetzt wurden und sich dann in der Luft erholen konnten, zeigte die Analyse der Lungenzellkinetik ein deutliches Reparaturmuster (Adamson und Bowden 1974; Bowden und Adamson 1974). Beginnend 2-3 Tage nach der Entfernung von Mäusen aus einer hyperoxischen Umgebung nahm die Gesamtzahl der sich teilenden Zellen im Alveolarparenchym dramatisch zu., Die Identifizierung der markierten Zellen zeigte, dass in der Epithelzellpopulation des Alveolartyps II ein anfänglicher Ausbruch proliferativer Aktivität auftrat, etwa 24 h später folgte ein proliferativer Ausbruch der kapillaren Endothelzellen. Dieses Muster von Zellverletzungen und sequentiellen Reparaturprozessen wurde zu einem wichtigen Paradigma für die zellulären Ereignisse nach diffusen Alveolarschäden, die durch mehrere andere toxische Inhalationsmittel oder durch Blut übertragene Mittel wie BHT verursacht wurden (Adamson et al. 1977), cadmium chloride (CdCl2) (Martin und Witschi 1985), 3-methylfuran (3-MF) (Haschek et al., 1984) und Methylcyclopentadienylmangantricarbonyl (MMT) (Hakkinen und Haschek 1982). Es sollte hinzugefügt werden, dass in all diesen Experimenten eine Reparatur des Alveolarepithels nur dann erfolgte, wenn die Tiere dem toxischen Agens nicht mehr ausgesetzt waren und sich in der Luft erholen konnten.
Die negativen Auswirkungen von Sauerstoff auf die Zellteilung in der Lunge wurden in mehreren späteren Studien, die geeignete experimentelle Modelle verwendeten, gründlicher untersucht., Witschi und Cote (1977) folgerten aus biochemischen Messungen der DNA-Synthese in der Lunge von Mäusen, die mit BHT behandelt wurden, dass sich teilende epitheliale Typ-II-Zellen im Gegensatz zu ruhenden Zellen besonders anfällig für Sauerstofftoxizität sein könnten. Dies wurde direkt durch die Feststellung verminderter Typ-II-Zellmarkierungsindizes bestätigt, wenn Lungen mit aktiv proliferierenden Typ-II-Zellpopulationen einer Hyperoxie ausgesetzt waren (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983)., Darüber hinaus wurde festgestellt, dass in Lungen, die durch ein Inhalationsmittel oder durch ein blut übertragenes Mittel geschädigt und einer hyperoxischen Umgebung ausgesetzt sind, Sauerstoff die weitere Epithelzellproliferation stören kann (Hackney et al. 1981; Haschek et al. 1983). Offensichtlich ist eine geschädigte Lunge empfindlicher gegenüber Sauerstoff als eine normale Lunge, eine potenziell wichtige Überlegung für die menschliche Sauerstofftherapie. Leider sind die Beziehungen zwischen Verletzungen, Krankheitsstadium und Sauerstoffkonzentrationen in der inspirierten Luft komplex (Witschi et al. 1981).,
Ein besonders wichtiges Ergebnis einer Interferenz der Epithelzellproliferation nach diffuser Alveolarverletzung ist die Entwicklung fibrotischer Veränderungen in der Lunge (Haschek und Witschi 1979), die bis zu 1 Jahr und länger andauern können (Haschek et al. 1982; Witschi et al. 1980). Es scheint, dass die Wechselwirkung zwischen einem intakten Alveolarepithel und der zugrunde liegenden Population von Fibroblasten ein entscheidendes Element bei der Kontrolle der Entwicklung fibrotischer Veränderungen ist (Adamson und Bowden 1976; Adamson et al. 1990; Brody et al. 1981)., Warum sich teilende Alveolarzellen vom Typ II besonders anfällig für Sauerstoff sind, bleibt unklar. Ein möglicher Wirkungsmechanismus für Sauerstofftoxizität in teilenden Zellen könnte eine mitotische Verzögerung sein, dh eine Verlängerung der G2-Phase des Zellzyklus und eine erhebliche Abnahme der Gesamtwachstumsfraktion (Margareten und Witschi 1988).
Ein anderes Muster der Zellproliferation entwickelt sich in Lungen, die kontinuierlich nichtethalen Sauerstoffkonzentrationen ausgesetzt sind., In einer Atmosphäre von 65-70% Sauerstoff waren die kumulativen Kennzeichnungsindizes in der Lunge der Maus, die während der ersten 4 Wochen gemessen wurden, 4-8 mal höher als bei Kontrollen. Die Kennzeichnungsindizes fielen dann auf etwa das Doppelte von Kontrollen. Es ist möglich, dass dies die Anpassung widerspiegelt, ähnlich der bei Tieren, die chronisch Ozon ausgesetzt sind. In den leitenden Atemwegen war das Muster anders. Die kumulativen Kennzeichnungsindizes blieben während der gesamten Expositionsdauer etwa 25-mal so hoch wie bei den Kontrollen, was auf einen kontinuierlich hohen Umsatz hindeutet., Sobald die Tiere aus dem Sauerstoff in die Luft entlassen wurden, verringerten sich die Kennzeichnungsindizes sowohl in der Alveolarzone als auch in den Atemwegen fast sofort auf Kontrollwerte (Lindenschmidt et al. 1986a,b).
Die Analyse des Musters der Zellproliferation nach sauerstoffinduzierter Lungenverletzung zeigt, dass verschiedene Spezies auf im wesentlichen unterschiedliche Weise auf dasselbe toxische Inhalationsmittel reagieren können., Es wurde zuerst von Crapo und Tierney (1974) beobachtet, dass Ratten durch Vorbehandlung mit 85% Sauerstoffkonzentrationen gegenüber 100% Sauerstoff tolerant gemacht werden können, während Mäuse und Hamster normalerweise keine Toleranz entwickeln, wenn sie einem niedrigen Sauerstoffgehalt ausgesetzt sind. Dies deutete darauf hin, dass die Reaktion der Ratten eindeutig sein könnte. Um diese Möglichkeit zu untersuchen, wurden vier Arten, Ratten, Mäuse, Hamster und Murmeltiere, 48 Stunden lang 100% Sauerstoff ausgesetzt., Die Analyse des Musters der Zellreplikation nach Entfernung der Tiere aus Sauerstoff zeigte signifikante Unterschiede zwischen Ratten auf der einen Seite und Mäusen, Hamstern und Murmeltieren auf der anderen Seite (Tryka und Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Zellmarkierungsstudien zeigten, dass bei Ratten die vorherrschende Zellpopulation, die sich nach einer Sauerstoffverletzung regenerierte, die kapillare Endothelzellpopulation war. Dies stimmt mit der Beobachtung überein, dass Endothelzellschäden ein herausragendes Merkmal der pulmonalen Sauerstofftoxizität von Ratten sind (Crapo et al. 1980)., Wie durch das Gesamtausmaß der Läsion beurteilt, Ratten waren auch die sauerstoffempfindlichsten Arten. Bei Mäusen, Hamstern und Murmeltieren waren die meisten Zellen, die Thymidin enthielten, überwiegend Typ-II-Epithelzellen (Tryka und Witschi 1991; Tryka et al. 1986). Die Sauerstofftoxizität beim Menschen ist durch eine ausgedehnte anfängliche Schädigung der alveolären Zellpopulation vom Typ II gekennzeichnet, gefolgt von einer Proliferation dieser Zellpopulation mit einer gewissen Reparatur des beschädigten Epithels (Bachofen und Weibel 1977; Gould et al. 1972)., Die Beobachtungen deuteten darauf hin, dass die Reparatur von Verletzungen speziesspezifisch sein könnte und dass die Maus ein gutes Modell für die Untersuchung der Toxizität von menschlichem Sauerstoff darstellen könnte.