Randomisierung

Randomisierung bezieht sich auf den Prozess der zufälligen Zuweisung von Studienteilnehmern zu experimentellen oder Kontrollgruppen, sodass jeder Teilnehmer die gleiche Wahrscheinlichkeit hat, einer bestimmten Gruppe zugeordnet zu werden.10 Der Hauptzweck der Randomisierung besteht darin, Selektionsverzerrungen zu beseitigen und bekannte und unbekannte Störfaktoren auszugleichen, um eine der Behandlungsgruppe möglichst ähnliche Kontrollgruppe zu bilden.,

Methoden zum zufälligen Zuweisen von Teilnehmern zu Gruppen, die die Verzerrung begrenzen, umfassen die Verwendung einer Tabelle mit Zufallszahlen und eines Computerprogramms, das Zufallszahlen generiert. Zuweisungsmethoden, die anfällig für Verzerrungen sind, umfassen abwechselnde Zuweisung oder Zuweisung nach Geburtsdatum oder Krankenhauseingangsnummer.10

In sehr großen klinischen Studien kann eine einfache Randomisierung zu einem Gleichgewicht zwischen Gruppen in der Anzahl der Patienten führen, die jeder der Gruppen zugeordnet sind, und in den Patientenmerkmalen. In „kleineren“ Studien ist dies jedoch möglicherweise nicht der Fall., Block Randomisierung und Schichtung sind Strategien, die verwendet werden können, um ein Gleichgewicht zwischen Gruppen in Größe und Patienteneigenschaften zu gewährleisten.11

Block Randomisierung

Die Block Randomisierung kann verwendet werden, um ein Gleichgewicht in der Anzahl der Patienten zu gewährleisten, die jeder der Gruppen in der Studie zugeordnet sind. Die Teilnehmer werden in Blöcken von beispielsweise vier gleichzeitig betrachtet., Die Verwendung einer Blockgröße von vier für zwei Behandlungsarme (A und B) führt zu sechs möglichen Anordnungen von zwei As und zwei Bs (Blöcken):

AABB BBAA ABAB BABA ABBA BAAB

Zur Auswahl eines bestimmten Blocks wird eine Zufallszahlenfolge verwendet, die die Zuordnungsreihenfolge für die ersten vier Probanden bestimmt. In derselben Vene wird die Behandlungsgruppe den nächsten vier Patienten in der Reihenfolge zugewiesen, die durch den nächsten zufällig ausgewählten Block angegeben wird.,

Schichtung

Während die Randomisierung dazu beitragen kann, Selektionsverzerrungen zu beseitigen, garantiert sie nicht immer, dass die Gruppen in Bezug auf wichtige Patientenmerkmale ähnlich sind.12 In vielen Studien sind wichtige prognostische Faktoren vor der Studie bekannt. Eine Möglichkeit, sicherzustellen, dass die Gruppen so identisch wie möglich sind, besteht darin, separate Blockzufallslisten für verschiedene Kombinationen prognostischer Faktoren zu generieren. Diese Methode wird als Schichtung oder geschichtete Blockabtastung bezeichnet., In einer Studie zur enteralen Ernährung zur Induktion einer Remission bei aktivem Morbus Crohn können beispielsweise mögliche Schichtungsfaktoren die Krankheitsaktivität sein (paediatric Crohn ‚ s disease activity Index (PCDAI) ⩽25 v >25) und Krankheitsort (Dünndarmbeteiligung v keine Beteiligung am Dünndarm)., Eine Reihe von Blöcken könnte für jene Patienten erzeugt werden, die PCDAI ⩽25 haben und eine Dünndarmkrankheit haben; diejenigen, die PCDAI ⩽25 haben und keine Dünndarmkrankheit haben; diejenigen, die PCDAI >25 haben und eine Dünndarmkrankheit haben; und diejenigen, die PCDAI >25 haben und keine Dünndarmkrankheit haben.

Allocation concealment

Allocation concealment ist eine Technik, die verwendet wird, um Selektionsverzerrungen zu verhindern, indem die Zuordnungssequenz von denen, die Teilnehmern Interventionsgruppen zuweisen, bis zum Zeitpunkt der Zuweisung verborgen wird., Die Technik verhindert, dass Forscher bewusst oder unbewusst beeinflussen, welche Teilnehmer einer bestimmten Interventionsgruppe zugeordnet sind. Wenn beispielsweise die Randomisierungssequenz zeigt, dass Patient Nummer 9 die Behandlung A erhält, wird diese Verschleierung die Fähigkeit von Forschern oder anderen Angehörigen der Gesundheitsberufe, einen anderen Patienten auf Position 9 zu manövrieren, beeinträchtigen.,

In einer aktuellen Beobachtungsstudie, Schulz et al zeigten, dass in Studien, in denen die Zuteilung war nicht verborgen bleibt, schätzt die Wirkung der Behandlung wurden übertrieben durch ungefähr 41% im Vergleich mit denjenigen, die berichteten adäquate zuteilungsverdeckung.13

Eine gängige Methode zum Verbergen der Zuordnung besteht darin, jede einzelne Zuordnung in einem undurchsichtigen Umschlag zu versiegeln.10 Dieses Verfahren kann jedoch Nachteile haben, und die Randomisierung“ Entfernung “ wird im Allgemeinen bevorzugt.14. Randomisierung bedeutet, dass die Zuweisungssequenz vollständig von denen entfernt werden sollte, die die Zuweisungen vornehmen., Bei der Rekrutierung eines Patienten ruft der Ermittler einen zentralen Randomisierungsdienst an, der die Behandlungszuteilung ausstellt.

Obwohl ein RCT theoretisch Selektionsverzerrungen beseitigen sollte, gibt es Fälle, in denen Verzerrungen auftreten können.15 Sie sollten nicht davon ausgehen, dass eine Testmethode nur deshalb gültig ist, weil sie als RCT angegeben wird. Jede Selektionsverzerrung in einem RCT macht das Studiendesign ungültig und macht die Ergebnisse nicht zuverlässiger als eine Beobachtungsstudie., Wie Torgesson und Roberts vorgeschlagen haben, können die Ergebnisse einer vermeintlichen RCT, deren Randomisierung durch beispielsweise eine schlechte Zuteilungsverhüllung beeinträchtigt wurde, schädlicher sein als eine explizit nichtdominierte Studie, da die Verzerrung in letzterem anerkannt wird und die statistische Analyse und nachfolgende Interpretation dies berücksichtigt haben könnten.14

Blendendend

In klinischen Studien besteht immer das Risiko, dass Wahrnehmungen über die Vorteile einer Behandlung gegenüber einer anderen die Ergebnisse beeinflussen und zu voreingenommenen Ergebnissen führen., Dies ist besonders wichtig, wenn subjektive Ergebnismaße verwendet werden. Patienten, die sich bewusst sind, dass sie das erhalten, was sie für eine teure neue Behandlung halten, berichten möglicherweise, dass sie besser sind als sie wirklich sind. Das Urteil eines Arztes, der erwartet, dass eine bestimmte Behandlung wirksamer ist als eine andere, kann zugunsten dessen getrübt sein, was er als wirksamere Behandlung ansieht. Wenn Personen, die Daten analysieren, wissen, welche Behandlungsgruppe welche war, kann die Tendenz bestehen, die Daten für geringfügige Unterschiede, die eine Behandlung unterstützen würden, zu „überanalysieren“.,

Die Kenntnis der erhaltenen Behandlung könnte auch das Management der Patienten während der Studie beeinflussen, und dies kann eine Quelle der Voreingenommenheit sein. Zum Beispiel könnte es die Versuchung für einen Arzt geben, Patienten, die das erhalten, was er für die weniger wirksame Behandlung hält, während der Studie mehr Sorgfalt und Aufmerksamkeit zu schenken, um wahrgenommene Nachteile auszugleichen.

Um diese Verzerrungen zu kontrollieren, kann eine „Blendung“ vorgenommen werden., Der Begriff Blendend (manchmal auch Maskierung genannt) bezieht sich auf die Praxis, Studienteilnehmer, Angehörige der Gesundheitsberufe und diejenigen, die Daten sammeln und analysieren, daran zu hindern, zu wissen, wer sich in der Versuchsgruppe befindet und wer sich in der Kontrollgruppe befindet, um zu vermeiden, dass sie von solchen beeinflusst werden Wissen.16 Es ist wichtig, dass die Verfasser von RCTs beschreibenden Artikeln klar angeben, ob den Teilnehmern, Forschern oder Datenbewertern die zugewiesene Behandlung bekannt war oder nicht.,

In einer Studie, bei der die Teilnehmer nicht wissen, die details der Behandlung, aber die Forscher tun, der Begriff „single blind“ verwendet. Wenn sowohl Teilnehmer als auch Datensammler (Angehörige der Gesundheitsberufe, Ermittler) die zugewiesene Behandlung nicht kennen, wird der Begriff „doppelblind“ verwendet. Wenn selten Studienteilnehmer, Datensammler und Datenbewerter wie Statistiker geblendet werden, wird die Studie als „dreifach blind“bezeichnet.5

Neuere Studien haben gezeigt, dass das Blenden von Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe Verzerrungen verhindert., Studien, die nicht doppelblind waren, ergaben größere Schätzungen der Behandlungseffekte als Studien, in denen Autoren über Doppelblindung berichteten (Odds Ratios übertrieben im Durchschnitt um 17%).17

Es ist anzumerken, dass die Blendung zwar dazu beiträgt, Verzerrungen vorzubeugen, ihre Wirkung jedoch schwächer ist als die der Verdeckung.17 Darüber hinaus ist eine Blendung im Gegensatz zur Verschleierung nicht immer angemessen oder möglich., Zum Beispiel kann es in einer randomisierten kontrollierten Studie, in der enterale Ernährung mit Kortikosteroiden bei der Behandlung von Kindern mit aktivem Morbus Crohn verglichen wird, unmöglich sein, Teilnehmer und Angehörige der Gesundheitsberufe für eine Intervention zu blenden, obwohl es immer noch möglich sein kann, diejenigen, die die Daten analysieren, wie Statistiker, zu blenden.

Absicht, Analyse zu behandeln

Wie bereits erwähnt, hängt die Gültigkeit eines RCT stark vom Randomisierungsprozess ab., Die Randomisierung stellt sicher, dass bekannte und unbekannte Baseline-Störfaktoren in den Behandlungs-und Kontrollgruppen ausgeglichen werden. Nach der Randomisierung ist es jedoch fast unvermeidlich, dass einige Teilnehmer die Studie aus irgendeinem Grund nicht abschließen würden. Die Teilnehmer können aufgrund von Fehldiagnosen, Nichteinhaltung oder Entzug vom beabsichtigten Protokoll abweichen. Wenn solche Patienten von der Analyse ausgeschlossen werden, können wir nicht mehr sicher sein, ob wichtige prognostische Ausgangsfaktoren in den beiden Gruppen ähnlich sind. Somit ist der Hauptgrund für die zufällige Zuordnung besiegt, was zu einer möglichen Verzerrung führt.,

Um diese Verzerrung zu verringern, sollten die Ergebnisse auf einer „intention to treat“ – Basis analysiert werden.

Intention to treat analysis ist eine Strategie bei der Durchführung und Analyse randomisierter kontrollierter Studien, die sicherstellt, dass alle Patienten, die entweder der Behandlung oder den Kontrollgruppen zugeordnet sind, zusammen als repräsentativ für diesen Behandlungsarm analysiert werden, unabhängig davon, ob sie die vorgeschriebene Behandlung erhalten oder nicht die Studie abgeschlossen.,5 Intention to treat führt die klinische Realität in die Forschung ein, indem anerkannt wird, dass aus mehreren Gründen nicht alle randomisierten Teilnehmer die beabsichtigte Behandlung erhalten oder das Follow-up abschließen.18

Laut der überarbeiteten CONSORT Statement for reporting RCTs sollten Verfasser von Beiträgen klar angeben, welche Teilnehmer in ihre Analysen einbezogen werden.19 Für alle zusammenfassenden Informationen sollte der Stichprobenumfang pro Gruppe oder der Nenner angegeben werden, wenn Anteile gemeldet werden. Die Hauptergebnisse sollten auf der Grundlage der Behandlungsabsicht analysiert werden., Erforderlichenfalls können auch zusätzliche Analysen gemeldet werden, die nur auf Teilnehmer beschränkt sind, die das beabsichtigte Protokoll (pro Protokollanalysen) erfüllt haben.

Berechnung von Leistung und Stichprobengröße

Die statistische Leistung eines RCT ist die Fähigkeit der Studie, einen Unterschied zwischen den Gruppen zu erkennen, wenn ein solcher Unterschied besteht. Die Leistung einer Studie wird durch mehrere Faktoren bestimmt, darunter die Häufigkeit des untersuchten Ergebnisses, das Ausmaß des Effekts, das Studiendesign und die Stichprobengröße.,5 Damit ein RCT eine angemessene Chance hat, die Forschungsfrage zu beantworten, muss die Stichprobengröße groß genug sein—das heißt, es müssen genügend Teilnehmer in jeder Gruppe vorhanden sein.

Wenn die Stichprobengröße einer Studie zu klein ist, kann es unmöglich sein, echte Unterschiede im Ergebnis zwischen den Gruppen zu erkennen. Eine solche Studie könnte eine Verschwendung von Ressourcen und möglicherweise unethisch sein. Häufig werden jedoch kleine Studien veröffentlicht, die keinen Unterschied im Ergebnis zwischen Gruppen angeben, ohne die Wirksamkeit der Studien zu melden., Die Forscher sollten in der Planungsphase sicherstellen, dass genügend Teilnehmer vorhanden sind, um sicherzustellen, dass die Studie eine hohe Wahrscheinlichkeit hat, den kleinsten Effekt, der als klinisch wichtig angesehen wird, statistisch signifikant zu erkennen.20