Zusammenfassung

Infiltrative Herzerkrankungen werden durch eine heterogene Gruppe von Störungen verursacht; Amyloidose und Sarkoidose sind zwei häufige Ursachen für Myokardinfiltration, die sich in klinischen und biologischen Ergebnissen und Behandlungsproblemen unterscheiden. Das Vorhandensein eines hohen Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) bei einem Patienten mit infiltrativer Herzerkrankung kann den Verdacht auf Sarkoidose erhöhen., Dennoch ist keine Erwähnung über erhöhte ACE-Spiegel bei extrazerebraler primärer systemischer Amyloidose verfügbar. Wir präsentieren zwei Fälle von primärer systemischer Amyloidose, nämlich Herzbeteiligung und erhöhte ACE-Werte.

1. Einführung

Restriktive Kardiomyopathien (RCMs) bilden eine heterogene Gruppe von Herzmuskelzuständen, die durch eine erhöhte Steifheit des Myokards gekennzeichnet sind und eine Abnahme der ventrikulären Füllung und des Herzzeitvolumens verursachen., Die meisten restriktiven Kardiomyopathien sind sekundär zu einer systemischen Erkrankung wie Amyloidose, Sarkoidose, Sklerodermie, Hämochromatose, eosinophiler Herzkrankheit, Malignitätsinfiltration oder als Folge einer Strahlenbehandlung .

Die Symptome einer Herzinsuffizienz sind Dyspnoe und geringe Belastungstoleranz. Bei der körperlichen Untersuchung können Beinödeme, Aszites, Hepatomegalie und erhöhter zentralvenöser Druck vorliegen.

Die Veränderungen im Elektrokardiogramm sind oft unspezifisch., Diastolische Dysfunktion mit erhaltener systolischer Funktion ist oft die einzige echokardiographische Anomalie, die festgestellt werden kann. Restriktive Kardiomyopathie wird basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung und Tests wie Blutuntersuchungen, Elektrokardiogramm, Röntgenaufnahme des Brustkorbs, Echokardiographie und Magnetresonanztomographie diagnostiziert., Obwohl es einige typische bildgebende Merkmale der verschiedenen Zustände gibt, die die Füllung des Herzens unter der generischen Klassifikation restriktiver Kardiomyopathien beeinflussen können, sind bildgebende Befunde oft unspezifisch und jede Erkrankung weist ein Spektrum kardialer Manifestationen auf, von einer sehr frühen Beteiligung an leichten und subklinischen Erkrankungen bis zu einem sehr schweren Auftreten mit großen pathologischen Befunden. Die Echokardiographie ist eine multimodale Bildgebungstechnik, die, wenn sie angemessen und fachmännisch in ihrer vollen Kapazität verwendet wird, eine umfassende Beschreibung der Herzbeteiligung ermöglicht., Weitere bildgebende Verfahren sollten an den wahrgenommenen klinischen Verdacht angepasst werden: In den meisten Fällen wird eine Herz – Magnetresonanztomographie durchgeführt, um Kardiomyopathien zu bestätigen und zu beschreiben. In seltenen Fällen erfordert die endgültige Diagnose der Ätiologie eine invasive Endomyokardbiopsie aufgrund der jüngsten Entwicklungen bei bildgebenden Verfahren und extrakardialen Gewebebiopsien .

Hohe plasmatische Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) in Gegenwart eines RCM deuten auf eine zugrunde liegende Sarkoidose hin ., Erhöhungen des Plasma-ACE treten jedoch nicht nur bei dieser Krankheit auf, sondern auch bei anderen granulomatösen Erkrankungen wie Tuberkulose, granulomatöser Hepatitis, Lepra, Silikose und Asbestose und sogar bei gesunden Personen.

Wir berichten von zwei Patienten mit RCM, bei denen hohe Plasmaass-Spiegel vorhanden waren; Die endgültige Diagnose war in beiden Fällen die kardiale Amyloidose als klinische Manifestation der primären systemischen Amyloidose, die mit der Überproduktion von Immunglobulin-Leichtketten verbunden war.

2., Fall 1

Eine 57-jährige Frau wurde wegen eines ischämischen Brustschmerzes im Zusammenhang mit linksventrikulärer Hypertrophie mit asymmetrischer Dicke und diastolischer Dysfunktion, die auf eine infiltrative Kardiomyopathie hindeutet, untersucht. Die Patientin litt 27 Jahre lang seit ihrer zweiten Schwangerschaft an Bluthochdruck und an primärer Hypothyreose aufgrund von Hashimotos Thyreoiditis, und bei ihr wurde vor zwei Jahren eine hypertensive Kardiomyopathie diagnostiziert. Sie war vorgeschrieben, Furosemid, aspirin, atorvastatin, enalapril, atenolol, und Levothyroxin., Die körperliche Untersuchung war normal, mit Ausnahme des Vorhandenseins von Rasseln in beiden Lungenbasalsegmenten und bilateralen Malleolarödemen.

Alle komplementären Studien waren normal, einschließlich Hämogramm, Gerinnung, Eisenstoffwechsel sowie Nieren -, Leber-und Schilddrüsenfunktionen. Tumormarker, Serologie für antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA), antinukleäre Antikörper (ANA), Rheumafaktor (RF), β2-Mikroglobulin und Erythrozytensedimentationsrate (ESR) waren ebenfalls normal. Die Spiegel von B-natriuretischem Peptid und von ACE waren erhöht, der zweite mit einem Wert von 112 IE / L., Serumproteinogramm und Protein-Immunglobuline waren normal, aber die monoklonale IGGIB-Band wurde durch Immunfixierungselektrophorese nachgewiesen. Die Konzentrationen von Kappa-Lambda – Leichtketten im Urin waren erhöht (: 124 mg/l, κ: 137,5 mg/l). Proteinurie von 2.500 mg pro Tag wurde gefunden.

Elektrokardiogramm registriert verringerte QRS komplexe Spannung. Die Röntgenaufnahme der Brust zeigte Kardiomegalie und leichte bilaterale Pleuraergüsse. Die Echokardiographie zeigte eine schwere und asymmetrische linksventrikuläre Hypertrophie, die in apikalen, posterioren und vorderen Segmenten deutlicher war., Ejektionsfraktion war normal sowie Myokardgeschwindigkeitsgradienten, Ventile und Kontraktilitätsfunktion.

Es wurde eine Herzmagnetresonanzstudie durchgeführt, die linksventrikuläre Hypertrophie und Verdickung des interatrialen Septums und der rechten vorhoffreien Wand zeigte. Nach Gadolinium-Verabreichung wurde eine diffuse, verzögerte und schwache Verstärkung beobachtet, an der alle vier Kammern vorwiegend in subendokardialen Bereichen beteiligt waren, Befunde, die eindeutig mit einem infiltrativen Prozess korrelieren und sehr auf eine kardiale Amyloidose hindeuten (Abbildung 1)., An abdominal sonography showed bilateral kidney enlargement with an adequate corticomedullar differentiation.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

(a) Cardiac MRI shows diffuse infiltration with endomyocardial fibrosis including interatrial septum. Pericardial and pleural effusions demonstrate heart failure., (b) Diffuses und globales Muster der späten Gadolinium-Verstärkung, das der Verteilung von Amyloid in der Histologie entspricht (verlässt auch die Verstärkung am interaurikulären Septum).

Die ätiologische Diagnose wurde durch Nierenbiopsie erreicht. Histopathologische Untersuchungen ergaben Amyloidablagerungen durch kongorote Färbung und Betrachtung unter polarisiertem Licht eine ausgeprägte apfelgrüne Doppelbrechung. Tamm-Horsfall-Proteine waren in Tubuli vorhanden. Lambda war durch Immunochemie hoch positiv, aber AA Amyloid und Kappa waren in der Studie negativ.,

Die endgültige Diagnose war primäre systemische Amyloidose (AL) mit Herz-und Nierenbeteiligung.

Bei der ersten Behandlung wurde sie in das Programm zur autologen Stammzelltransplantation (ASCT) aufgenommen, dies war jedoch aufgrund der Nichtmobilisierung für hämatopoetische Stammzellen (HSC) nach Plerixafor nicht möglich, sodass sie eine Behandlung mit Melphalan erhielt, die mit der Kortikosteroidtherapie assoziiert war. Aufgrund von Komplikationen während der Evolution erlitt sie nach der Auflösung einen ischämischen Schlaganfall in der Arteria cerebral medium ohne neurologische Defizite., Trotz der Behandlung entwickelte sie ein nephrotisches Syndrom mit normaler Nierenfunktion, und aufgrund einer fortschreitenden Zunahme der Proteinurie wurde Melphalan nach dem siebten Chemotherapiezyklus durch Bortezomib ersetzt. Über die Herzbeteiligung wurde ein Jahr später durch Echokardiographie eine systolische und eine schwere diastolische progressive Dysfunktion gezeigt.

3. Fall 2

Ein 64-jähriger Mann wurde wegen eines Herzinfarkts untersucht. Restriktive Kardiomyopathie und interstitielle Pneumopathie wurden als zufällige Ergebnisse in der Studie entdeckt. Er war vor dem Schlaganfall asymptomatisch gewesen., Der Patient litt an Hyperlipidämie. Er rauchte zwanzig Zigaretten am Tag und trank gelegentlich Alkohol. Seine Medikamente enthalten omeprazol und atorvastatin. Er hatte keine bekannten Allergien gegen Medikamente. Die körperliche Untersuchung ergab nur wenige Rasselgeräusche in den Basalsegmenten der Lunge durch Lungenauskultation.

In den ergänzenden Studien fanden wir eine leichte Hypoproteinämie, eine bekannte Hypercholesterinämie und hohe ACE-Werte (83 UI/L, normal bis 55 UI/L)., Der Rest der Serumstudien war normal, einschließlich Hämogramm -, Nieren -, Leber-und Schilddrüsenfunktionen, Protein-Immunglobulinen, Serum-Leichtketten-Kappa-Lambda, Beta2-Mikroglobulin, antinukleären Antikörpern und Erythrozytensedimentationsrate (ESR). Verlängerte Inkubation Blutkulturen wurden ebenso wie HIV, HBV, HCV, Brucella und Syphilis Serologie gemacht.

Es gab erhöhte Spiegel von Immunglobulin-Lichtketten im Urin, insbesondere Lambda-Lichtkette (2,8 mg/dl, normal bis 0,39 mg/dl)., Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs zeigte ein bilaterales interstitielles Infiltrat mit Kerley-B-Linien und eine gewisse präkapilläre pulmonale Hypertonie. Dieses interstitielle Muster wurde auf einer Thorax-hochauflösenden Computertomographie bestätigt, die Typ-III-Sarkoidose oder systemische Amyloidose wie die meisten plausiblen Diagnosen nahelegte. Die Echokardiographie ergab eine linksventrikuläre Hypertrophie mit einer normalen Ejektionsfraktion. Die kardiale Magnetresonanztomographie zeigte ein restriktives Muster mit diffuser infiltrativer Kardiomyopathie, ausgedrückt durch die Wandstärke beider Ventrikel mit einer vorherrschenden subendokardialen Verteilung.,

Bei Verdacht auf eine systemische infiltrative Erkrankung wurde eine subkutane flache Bauchbiopsie durchgeführt, die normal war. Dann beschlossen wir, eine Bronchialbiopsie durch eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage durchzuführen, die gefärbt und kultiviert wurde, um Pneumocystis jirovecii und mykobakterielle Infektionen auszuschließen. Die pathologische Studie identifizierte extrazelluläre Amyloidablagerungen durch Kongo – rote Färbung und Betrachtung unter polarisiertem Licht, wo Amyloidablagerungen eine ausgeprägte apfelgrüne Doppelbrechung erzeugen (Abbildung 2)., Die Bestimmung von Para-Aminosalicylsäure (PAS) und AA-Amyloid in der Probe war negativ. Die Diagnose war also systemische AL Amyloidose.

Es wurde eine ASCT durchgeführt, eine vorherige Konditionierung mit Melphalan (140 mg/m2 in zwei Dosen pro Tag), die nicht wirksam genug war (anhaltend erhöhte Spiegel von Immunglobulin-Lichtketten im Urin). Der Patient erlitt eine kongestive Herzinsuffizienz (CHF) und eine leichte Mukositis als Nebenwirkungen, die mit pharmakologischer Behandlung gelöst wurden.

Dann folgte die Behandlung mit Bortezomib und Prednison ohne Melphalan., Der Patient hat sechs Zyklen dieser Behandlung erhalten und erhält eine vollständige Reaktion mit dem Verschwinden von Immunglobulin-Lichterketten im Urin. Während dieser Zyklen hat der Patient mehrere CHF-Episoden erlitten, die mit Furosemid behandelt wurden. Tatsächlich wird die Möglichkeit einer Herztransplantation aufgrund einer infiltrativen Kardiomyopathie mit symptomatischem CHF untersucht.

4., Diskussion

Unsere beiden Patienten stellten eine vermutete systemische infiltrative Erkrankung des Herzens mit Anzeichen, Symptomen und Ergebnissen von Tests vor, die sowohl mit Amyloidose als auch mit Sarkoidose kompatibel waren. Im ersten Fall litt der Patient an ischämischen Brustschmerzen mit einem hypertrophen linken Ventrikel in der Echokardiographie, und wir entdeckten ein nephrotisches Syndrom in den durchgeführten Tests. Im zweiten Fall war der Patient asymptomatisch, hatte aber ein Muster einer interstitiellen Lungenerkrankung im Thoraxröntgen und hypertrophen linken Ventrikel in der Echokardiographie als zufällige Befunde., Beide hatten erhöhte Serum-ACE-Spiegel, die mit Sarkoidose kompatibel waren, aber in beiden erhöhten Immunglobulinspiegeln wurden Lichtketten im Urin gefunden, die zum AL-Amyloidose-Verdacht führten. Die endgültige Diagnose beider Fälle erforderte extrakardiale Gewebebiopsien (Nierenbiopsie in Fall 1 und Bronchialbiopsie in Fall 2), die zur endgültigen Diagnose einer AL-Amyloidose führten.

RCM hat diagnostische Kriterien nicht einheitlich akzeptiert. Im Gegensatz zu anderen Kardiomyopathien ist RCM eine funktionelle Klassifikation., Die klassischen anatomischen Merkmale von RCM sind kleine linke Ventrikel mit ausgeprägter atrialer Dilatation und normaler systolischer Funktion. Die pathophysiologischen Merkmale sind die einer erhöhten ventrikulären Füllung und eines erhöhten Drucks mit einem Dip-and-Plateau-Muster in frühen diastolischen Druckspuren . RCMs werden basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Bluttest, Elektrokardiogramm, Röntgenaufnahme des Brustkorbs, Echokardiographie und Herz-Magnetresonanztomographie diagnostiziert., Diese letzten beiden komplementären Studien und extrakardialen Gewebebiopsien reichen normalerweise aus, um die Ätiologie der RCM zu diagnostizieren, so dass eine invasive Endomyokardbiopsie selten durchgeführt wird.

Amyloidose bezieht sich auf eine Vielzahl von Krankheiten, bei denen sich ein abnormales, unlösliches, extrazelluläres Proteinmaterial (Amyloid genannt) in Organen und Geweben ablagert. Dies führt zu einer Funktionsstörung des Organs, in dem es sich befindet. Es gibt verschiedene Formen der Amyloidose., Die primäre systemische Amyloidose (AL) entsteht durch die Ablagerung von Immunglobulin-Leichtketten (Kappa-Lambda), die aus einer monoklonalen Störung der Immunzellfunktion stammen. Es kann alle Arten von Geweben betreffen, mit Ausnahme des zentralen Nervensystems. Das am häufigsten betroffene Organ ist die Niere, die bei den meisten Patienten als nephrotisches Syndrom auftritt (wie in unserem Fall Nummer 1). Das zweite geschädigte Organ in der Häufigkeit ist das Herz, und dies kann bei 90% der Patienten mit AL Amyloidose auftreten. Es wird als RCM ausgedrückt und ist bei weitem die häufigste Ursache für RCM ., Die sekundäre reaktive systemische Amyloidose (AA-Amyloidose) entsteht durch die Ablagerung eines Akutphasenproteins in der Leber bei chronisch entzündlichen Erkrankungen. Bei dieser Form der Amyloidose ist die Beteiligung des Herzens selten und verursacht weniger strukturelle und funktionelle Beeinträchtigungen als bei der AL-Amyloidose. Amyloid-β-Peptid (Aß) wird in Hirnläsionen der Alzheimer-Krankheit gefunden, die eine zerebrale Amyloid-Angiopathie verursachen. Es ist eine lokalisierte Amyloidose-Form (Aß-Amyloidose), so dass es das Herz nicht beeinflusst.

Sarkoidose ist eine multisystemische granulomatöse entzündliche Erkrankung unbekannter Ätiologie., Die sarkoiden Granulome treten am häufigsten in den Lungen und Lymphknoten auf, aber praktisch jedes Organ kann betroffen sein. Häufige Anfangssymptome sind Husten, Müdigkeit, Nachtschweiß und Gewichtsverlust, aber etwa die Hälfte der Patienten ist asymptomatisch. Symptomatische Herzbeteiligung ist bei 5% der Patienten vorhanden, aber Herzgranulome werden in etwa 25% der Autopsiestudien gefunden . Sarkoidale Granulome produzieren ACE, das bei 60% der Patienten mit Sarkoidose erhöht ist . Der Wert der Serum-ACE-Spiegel bei der Diagnose oder Behandlung von Sarkoidose bleibt jedoch umstritten., Normale Werte wurden bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter Sarkoidose gefunden, und erhöhte ACE-Werte können bei anderen granulomatösen Erkrankungen wie Tuberkulose, Silikose, Lepra, Asbestose und granulomatöser Hepatitis vorliegen. Nichtsdestotrotz haben wir keine Beschreibung erhöhter ACE-Spiegel bei AL-Amyloidose gefunden. Mindestens 5% der erhöhten ACE-Spiegel haben keine Sarkoidose, daher muss eine andere Diagnose in Betracht gezogen werden . Die Serum-ACE-Spiegel wurden verwendet, um den Fortschritt der Sarkoidose als Reaktion auf die Therapie zu überwachen .,

In Bezug auf das Problem des gleichzeitigen Auftretens von Amyloidose und erhöhten ACE-Spiegeln wurden erschreckende Beweise angegeben. Es scheint, dass ACE-1 eines der Enzyme ist, die das Amyloid-β-Peptid im Zentralnervensystem abbauen, ebenso wie endothelinkonvertierende Enzyme (ECE 1 und 2), Neprilysin, Matrixmetalloproteinasen und insulinabbauendes Enzym (IDE) . Berichten zufolge ist die Aktivität von ACE-1 bei der Alzheimer-Krankheit in direktem Zusammenhang mit der parenchymalen Aß-Amyloid-Belastung erhöht, was die Möglichkeit erhöht, dass der intrazerebrale ACE-Spiegel als Reaktion auf die Aß-Akkumulation im Gehirn hochreguliert wird ., Wir haben jedoch keine Beziehung zu AL-Amyloidose-und Serum-ACE-Spiegeln gefunden, und wir wissen nicht, ob diese Tatsache die gleiche pathophysiologische Bedeutung haben würde wie bei Aß-Amyloidose. Die tatsächliche pathophysiologische Beziehung zwischen hohen Serum-ACE-Spiegeln und AL-Amyloidose ist also unbekannt. Es wäre sehr interessant zu beurteilen, wie oft dieser Befund bei Patienten mit primärer Amyloidose vorliegt, um seine pathophysiologischen Wege und Bedeutung für die Diagnose und den Krankheitsverlauf festzustellen.,

Nach diesen Befunden und der möglichen pathophysiologischen Erklärung empfehlen wir Ärzten, primäre systemische Amyloidose in die Differentialdiagnose einer vermuteten infiltrativen multiorganischen Erkrankung einzubeziehen, auch wenn erhöhte Serum-ACE-Spiegel vorhanden sind.,

Abbreviations

Conflict of Interests

The authors have no conflict of interests to report.,

Beitrag der Autoren

Alle Autoren haben wesentlich zur Arbeit beigetragen.