Diskussion
MCL gilt als Lymphom mit mäßig aggressivem Verhalten und betroffene Personen haben ein mittleres Überleben von nur 3-5 Jahren.2 Die Beteiligung des peripheren Blutes an der MCL ist variabel, aber häufig, hängt von den angewandten anfänglichen Inszenierungstechniken ab und tritt Berichten zufolge bei 13-92% der Patienten mit neu diagnostizierter Knotenerkrankung auf.,15-18 Frühe Studien fanden heraus, dass eine leukämische Beteiligung mit einer aggressiven Erkrankung und einer schlechten Prognose verbunden war;13-19 Ein wachsendes Forschungsteam hat jedoch Patienten mit einer indolenten Form von MCL mit relativ langem Überleben auch ohne Therapie identifiziert.Zu den 4-5,7, 9-10 Merkmalen, die diese Patienten identifizieren können, gehören Nichtknoten-Erkrankungen und ein Mangel an klinischen Symptomen.6,10 Detaillierte pathologische Merkmale und Knochenmarkbefunde bei diesen indolenten MCL-Patienten fehlen., Wir berichten über unsere Erfahrungen mit acht Patienten mit isolierter Lymphozytose aufgrund von MCL-Zellen und beschreiben deren Immunphänotyp und Muster der Knochenmarkbeteiligung.
Das mittlere Alter in unserer Serie und die leichte männliche Dominanz dieser Patienten mit isolierter Lymphozytose ähneln denen in MCL im Allgemeinen.15 Alle Patienten mit Ausnahme eines Patienten lebten nach 26 Monaten ohne klinische Beweise für ein Fortschreiten der Krankheit (mediane Nachsorge überlebender Patienten). Alle untersuchten Patienten hatten eine subtile, niedrige Knochenmarkbeteiligung., Daher handelt es sich bei diesen Patienten um eine Kohorte mit indolentem MCL, die eine zufällig entdeckte systemische Erkrankung mit geringer Tumorlast aufweist. In den letzten Jahren wurde erkannt, dass trotz der allgemein beobachteten schlechten Prognose von MCL eine Untergruppe von Patienten eine Trägheit und ein langes Überleben haben kann. Die Merkmale unserer Kohorte ähneln denen einer früheren Reihe von Fällen von Nichtknoten-MCL.10 In dieser Studie betrug das Verhältnis von Mann zu Frau 2, 0 und das Durchschnittsalter der Patienten 65 Jahre., Im Gegensatz zu unseren Patienten hatte die Mehrheit dieser Patienten (75%) jedoch eine Splenomegalie und/oder gastrointestinale Beteiligung bei der Präsentation. Solche Patienten wurden aus unserer Serie ausgeschlossen. Ein von den Forschern festgestelltes Merkmal war die somatische Hypermutation der IGVH-Gene, die bei chronischer lymphozytischer Leukämie berichtet wurde, um eine günstige Prognose zu ermöglichen.21 Wir hatten nicht genügend Proben, um diese Analyse durchzuführen.
Es wurde auch über eine weitere Reihe von indolenten Nichtknoten-leukämischen MCL berichtet, die durch hypermutierte IGVH-Gene und einen nicht komplexen Karyotyp gekennzeichnet sind.,9 Wiederum war eine Splenomegalie oder gastrointestinale Beteiligung häufig.
Um diese spezifische und einzigartige Untergruppe leukämischer MCL zu charakterisieren, suchten wir in der Cleveland Clinic nach zusätzlichen Fällen, die möglicherweise aufgrund von Splenomegalie oder gastrointestinaler Beteiligung ausgeschlossen wurden. Zusätzliche Fälle wurden identifiziert,indem nach allen Nichtknoten-Fällen als Ersatz für indolente Krankheiten gesucht wurde, wie von Orchard et al.10 Mit diesem Suchparameter wurden zwei weitere Fälle (Vergleichsgruppe) identifiziert., Somit, Es scheint, dass die vorherrschende „indolente“ MCL-Patientenpopulation, die in unserem Zentrum beobachtet wird, aus Patienten mit einer leichten leukämischen Präsentation besteht, denen Splenomegalie und gastrointestinale Beteiligung fehlen, im Gegensatz zu den zuvor beschriebenen Patienten mit indolenter MCL.9 Dies kann die konsolidierte Natur und integrierte (Knochenmark, Blut und Gewebe) Verwendung der Durchflusszytometrie innerhalb des hämatopathologischen Dienstes an unseren Einrichtungen widerspiegeln.
Studien von SOX11 in MCL haben eine komplexe Rolle für diesen Transkriptionsfaktor vorgeschlagen., SOX11 wird aberrantly in mehreren hämatologischen Malignitäten einschließlich MCL ausgedrückt, aber der genaue molekulare Mechanismus, der für seine Hochregulation und/oder pathogene Funktion verantwortlich ist, ist unklar. Funktionelle Daten haben eine Teilmenge von SOX11-responsiven Genen in MCL-Zelllinien identifiziert22 und haben eine mögliche Tumorsuppressorrolle für SOX11 in MCL gezeigt.23 Wang und Kollegen zeigten ein kürzeres Überleben bei 5/53 Patienten mit SOX11-zytoplasmatischer Proteinexpression im Vergleich zu 48/53 mit SOX11-Kernproteinexpression.,24 Im Einklang mit anderen Berichten, die besagten, dass 78-93% der Fälle positiv sind, stellten wir fest, dass die große Mehrheit (91%) der Knoten-MCL-Fälle SOX11 exprimiert; In unserer Kohorte indolenter leukämischer MCL-Fälle zeigte jedoch nur einer von fünf eine niedrige Positivität.9,11,21,25 Dies war statistisch anders als typische Knoten MCL. Interessanterweise identifizierte die Genexpressionsanalyse eine Reihe von Genen, die bei der Identifizierung von indolenten MCL-Fällen nützlich sein können. Insbesondere SOX11 kann ein wichtiger Biomarker sein, da SOX11-negative Tumoren tendenziell Nichtknoten mit besserem Überleben sind.,9 Unsere Ergebnisse entsprechen eher denen der Studie von Fernandez et al., die in SOX11-negativen Fällen ein günstiges Ergebnis zeigten.9 Diese Daten unterstützen weiter SOX11 als potenziellen prognostischen Biomarker in MCL, der durch Immunhistochemie beurteilt werden kann. Während wir unsere Daten nicht vollständig mit einer mutmaßlichen Tumorsuppressorrolle für SOX11 in Einklang bringen können, kann man spekulieren, dass in experimentellen Systemen und Zelllinien nicht physiologische hohe SOX11-Expressionsniveaus antiproliferativ wirken könnten., Auf physiologischeren Ebenen in reifen Zellen ist SOX11 jedoch kein primärer Treiber eines malignen Phänotyps, und ein niedriges Niveau oder ein Mangel an Expression als günstiger Marker könnte ein Epifenomen sein, wenn auch ein nützliches, um den günstigen Phänotyp zu erkennen.
Muster der Knochenmarkbeteiligung im Stadium IV konventioneller MCL sind ziemlich variabel, treten jedoch normalerweise in der Routinehistopathologie mit Hämatoxylin-und Eosinfärbung auf. Nicht-paratrabekulare Aggregate werden häufiger als diffuse oder paratrabekulare Infiltrate gesehen.,15,17,26 Knochenmarkbeteiligung in Fällen, die als Indolent-Behavior MCL eingestuft werden, ist Berichten zufolge häufig (76-92%.)7,9 Das Muster wurde nicht gut charakterisiert, scheint aber keine prognostische Relevanz zu haben.24 Knochenmarkbefunde wurden bei der Art der Patienten mit leukämischer, nicht-knotenbezogener Erkrankung, die hier vorgestellt werden, nicht beschrieben. Wir zeigen, dass es im Knochenmark eine gleichmäßig geringe Tumorbelastung mit dünn verteilten interstitiellen Einzelcyclin D1+ Lymphozyten oder, selten, subtilen interstitiellen Aggregaten gibt, die weniger als 5% der Zellularität ausmachen., Diese geringe Tumorbelastung entspricht der allgemein trägen Natur des Krankheitsverlaufs.
Ein Mangel an CD5-Expression wurde bei einer kleinen Untergruppe von Patienten mit indolenter Erkrankung berichtet, die alle eine assoziierte Beteiligung von Gewebe (Knoten) aufwiesen.4,5,10 Wir fanden die CD5-Expression in allen Fällen, begleitet von CD19, CD20 (hell), FMC7 und CD79b. Es wurde gezeigt,dass die CD38-Expression eine Lymphknotenbeteiligung an MCL vorhersagt, da sie bei Patienten mit Lymphadenopathie seltener positiv ist, 10 und bei allen unseren Patienten mit verfügbaren Daten negativ war (n=3)., Während Durchflusszytometriedaten für eine vorherige Serie berichtet wurden, wurde die Verwendung von 10 Immunglobulin-Leichtketten nicht beschrieben. Im Gegensatz zu der typischen Lambda-Dominanz in MCL fanden wir in unserer Serie eine auffällige Kappa-Leichtketten-Dominanz (7 von 8, wobei der achte Fall negativ für Oberflächenimmunglobulin war). Während dies in diesen leukämischen, nichtknoten -, klinisch indolenten Fällen ein nahezu einheitliches Merkmal zu sein scheint, sind wir uns unsicher über die zugrunde liegende Biologie, die für Kappa über Lambda-Lichtketten auswählen würde. Ob dies eine Antigen-gesteuerte Präferenz widerspiegelt, ist ebenfalls ungewiss., Eine weitere Analyse der Verwendung des IGH@ V-Gens könnte Aufschluss darüber geben.
Aus praktischer Sicht haben klinische Prognosesysteme wie der International Prognostic Index wiederholt Einschränkungen bei der Anwendung auf MCL gezeigt. Für diese Grund, das mantelzell-International Prognostic Index (MIPI)27 entwickelt wurde. Unter unserer Kohorte würden fünf der acht Patienten als mittel – bis Hochrisiko eingestuft, mit einem erwarteten medianen Überleben von 29 bis 51 Monaten. Die Anwendung des MIPI auf diesen Subtyp der Krankheit ist jedoch wahrscheinlich nicht angemessen, obwohl unsere Nachbeobachtungszeit relativ kurz ist., Ob die Lymphozytenverdopplungszeit für die Überwachung von Patienten nützlich ist, ist ebenfalls nicht bekannt. Interessanterweise ist bei drei von acht Patienten keine Verdoppelung der Lymphozytenzahl ohne Behandlung aufgetreten, und dies kann ein relevanter prognostischer Marker sein.
Kürzlich wurde gezeigt, dass einige gesunde Individuen (bis zu 7%) sehr niedrige (10-7) Spiegel monoklonaler B-Zellen mit einer IGH@ – CCND1-Fusion aufweisen.,28 Diese Zellen können im Laufe der Zeit stabil bleiben oder zunehmen, aber trotz des Vorhandenseins genetischer Merkmale wie der Verwendung von IGHV-Genen und Fusionsbrechpunkten, die denen in MCL ähnlich oder identisch sind, nicht zu einer offenen MCL gelangen. Daher könnte man auch in Betracht ziehen, das Konzept des Screenings und der klinischen monoklonalen B-Zell-Lymphozytose vom MCL-Typ (MBL) zumindest auf einige unserer Fälle anzuwenden, wie dies für chronische lymphatische Leukämie-Typ-MBL vorgeschlagen wurde. In der Tat, Patient n., 1 könnte als eine MBL vom MCL-Typ angesehen werden, da dieser Patient eine relativ niedrige monoklonale B-Zellzahl (<5.0×109/L) aufwies, die über 7 Jahre andauerte, ohne dass ein Fortschreiten erkennbar war. Natürlich würden aktuelle Definitionen ausschließen, dass diese Fälle als MBL betrachtet werden, da eine IGH@-CCND1-Translokation vorhanden war., Es ist jedoch interessant zu berücksichtigen, dass einige Fälle zuvor beschriebener MBL tatsächlich Fälle von indolenter leukämischer MCL sein können, da die Analyse für IGH@-CCND1 im normalen Arbeitsablauf für MBL (hauptsächlich aus technischen Gründen geringer Beteiligung) nicht Routine ist.,
Zusammenfassend berichten wir über eine indolente Leukämievariante von MCL, die anhand der Konstellation zufällig entdeckter Lymphozytose mit peripherer MCL-Blutmorphologie, mangelnder Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie, niedrigem Niveau (normalerweise <5%) interstitieller Knochenmarksbeteiligung, Kappa-Lichtkettenrestriktion, mangelnder SOX11-Expression und einem einfachen Karyotyp erkannt werden kann., Das Ergebnis erscheint innerhalb der Grenzen unseres aktuellen Follow-ups recht günstig, und das Bewusstsein für diese Variante wird eine zukünftige Charakterisierung solcher Fälle ermöglichen und eine Überbehandlung solcher Patienten vermeiden.