Epstein-Barr-Virus (EBV) ist ein allgegenwärtiges Virus, das mindestens 95% der Bevölkerung infiziert. Die meisten Personen sind im Säuglingsalter und in der frühen Kindheit infiziert und asymptomatisch oder haben unspezifische Symptome (1). Die Infektion von Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit EBV führt häufig zu infektiöser Mononukleose mit Fieber, Lymphadenopathie, Halsschmerzen und Splenomegalie. Zusätzliche Anzeichen und Symptome können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hepatomegalie und Hautausschlag sein., EBV ist auch mit einer Reihe von Malignomen assoziiert, darunter Morbus Hodgkin, B-Zell-Lymphome und Nasopharynxkarzinom. Mit Ausnahme der letzteren Krankheit ist EBV in B-Zellen vorhanden, wo es zu einer lytischen Infektion mit der Produktion von Viruspartikeln oder einer latenten Infektion mit verschiedenen Mustern der viralen Genexpression führen kann. EBV kann bei einigen Wirten zu tödlichen Infektionen führen. Männer mit der X-linked lymphoproliferative Krankheit entwickeln oft tödliche infektiöse Mononukleose während der primären EBV-Infektion., Diejenigen, die die Krankheit überleben, haben oft Hypogammaglobulinämie und haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von B-Zell-Lymphomen.

Die chronisch aktive EBV-Krankheit (CAEBV) ist in den USA und Europa eine sehr seltene Krankheit, tritt jedoch häufiger in Asien und Südamerika auf. Im Gegensatz zu den meisten EBV-Erkrankungen ist die überwiegende Mehrheit der Fälle von CAEBV in Asien und Südamerika auf EBV zurückzuführen, das entweder in T-Zellen oder in NK-Zellen vorliegt. Im Gegensatz dazu ist EBV häufig in B-Zellen bei Patienten mit CAEBV in den Vereinigten Staaten., Diese Krankheit ist definiert als (a) beginnend mit einer akuten EBV-Infektion, mit deutlich erhöhten Antikörpern gegen EBV oder mit einem deutlich erhöhten EBV-DNA-Spiegel im Blut (<300 Kopien/ug DNA), (b) histologischer Nachweis einer Organinfiltration mit virusinfizierten Zellen und (c) Nachweis von EBV-Protein oder Nukleinsäure im Gewebe (2, 3). Es wurde berichtet, dass CAEBV eine klonale, oligoklonale oder polyklonale Erkrankung ist (4).

Die meisten Patienten mit CAEBV haben Fieber, Leberfunktionsstörungen und Splenomegalie., Etwa die Hälfte der Patienten hat Lymphadenopathie, Thrombozytopenie und Anämie (3). Andere häufige Symptome (die bei 20-40% der Patienten auftreten) sind Überempfindlichkeit gegen Mückenstiche, Hautausschlag, hämophagozytisches Syndrom und Aneurysmen der Koronararterien. Weniger häufige Merkmale sind Verkalkung von Basalganglien, oralen Geschwüren, Lymphomen, interstitieller Pneumonie und Erkrankungen des Zentralnervensystems. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie, Beginn ab 8 Jahren und Infektion von T-Zellen mit EBV war mit einer schlechteren Prognose verbunden (5)., Der Tod ist häufig auf Leberversagen, malignes Lymphom oder opportunistische Infektionen zurückzuführen.

Bei CAEBV wurden mehrere immunologische Anomalien festgestellt. Patienten mit T-oder NK-Zellerkrankungen weisen häufig erhöhte Spiegel an pro-und entzündungshemmenden Zytokinen auf, einschließlich Interleukin (IL)-1β, Interferon (IFN)-γ, IL-10, IL-13, IL-15, Tumornekrosefaktor (TNF)-α und transformierender Wachstumsfaktor (TGF)-β (4, 6)., Bei 11 Patienten mit CAEBV wurde im Vergleich zu Kontrollen über eine beeinträchtigte natürliche Killer-(NK) – Zellaktivität, lymphokinaktivierte Killer – (LAK) – Aktivität und EBV-spezifische zytotoxische T-Lymphozytenaktivität berichtet (7). EBV-spezifische CD8+ T-Zellen sind bei CAEBV häufig sehr niedrig oder nicht nachweisbar (8) und es wurde über beeinträchtigte zytotoxische T-Zell-Reaktionen auf EBV-infizierte NK-Zellen berichtet (9). In einem Bericht war die EBV-spezifische zytotoxische T-Lymphozytenaktivität sowohl bei Kindern mit CAEBV als auch bei ihren Eltern beeinträchtigt (10).

Die Ätiologie des chronisch aktiven EBV ist unbekannt., Frühe Arbeiten deuteten darauf hin, dass die Krankheit auf mutierte EBV-Stämme zurückzuführen sein könnte, die latenzbedingt beeinträchtigt sind und nur zu einer lytischen Infektion führen können (11). Eine Follow-up-Studie zeigte jedoch, dass bei Kontrollen derselbe lytische Stamm vorhanden war (12). Die Aufmerksamkeit hat sich auf eine genetische Anomalie der Wirtszelle konzentriert. In einer großen Studie hatten 50% der Patienten Chromosomenanomalien (3). CAEBV teilt einige Merkmale mit X-linked lymphoproliferative disease, die auf eine Mutation in SAP (SLAM Associated Protein) zurückzuführen ist., Viele Patienten mit CAEBV entwickeln ein hämophagozytisches Syndrom; Einige Patienten mit familiärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose haben Mutationen im Perforin. Daher hat sich die Aufmerksamkeit auf die SAP-und Perforin-Gene als mögliche Ursachen von CABEV konzentriert. Bisher wurden keine Fälle von CAEBV mit Mutationen in SAP assoziiert (3, 13, Cohen et al unveröffentlichte Daten), während ein Fall berichtet wurde, der auf Mutationen in beiden Allelen des Perforin-Gens zurückzuführen war (14)., In diesem letzteren Fall wurde ein hämophagozytisches Syndrom festgestellt, und der Patient hatte eine unreife Form von Perforin und eine gestörte zytotoxische T-Lymphozytenaktivität (CTL) auf der Grundlage eines In-vitro-Assays. Die Transkriptionsprofilierung von Zellen von Patienten und Kontrollen zeigte, dass 3 Gene-guanylatbindende Proteine 1 und 5 sowie Tumornekrosefaktor-induziertes Protein 6 – bei Patienten mit CAEBV hochreguliert waren (15).

Zur Behandlung von CAEBV wurden zahlreiche Mittel ausprobiert. Während anekdotische Berichte darauf hindeuteten, dass eine antivirale Therapie (z., acyclovir, Ganciclovir, Vidarabin) kann in einigen Fällen von CAEBV (16, 17, 18) wirksam sein, antivirale Therapie ist in der Regel unwirksam für diese Krankheit. Diese Mittel hemmen die virale DNA-Polymerase und hemmen daher die Replikation von EBV in lytisch infizierten Zellen, die die virale Polymerase exprimieren. EBV-infizierte NK – oder T-Zellen von Patienten mit CAEBV exprimieren im Allgemeinen latente (EBV-nukleares Antigen -1, latentes Membranprotein -1, LMP2A), jedoch nicht lytische (EBV BZLF1, Glykoprotein 350) virale Gentranskripte (4)., Die Replikation von latentem EBV in proliferierenden B-Zellen erfordert keine virale DNA-Polymerase, und daher ist eine antivirale Therapie normalerweise unwirksam. Die Immunglobulintherapie, die zellfreie Viren neutralisieren kann, war nicht erfolgreich.

Immunsuppressiva wie Kortikosteroide und Cyclosporin werden häufig verwendet, um die Symptome bei Patienten mit CAEBV vorübergehend zu reduzieren. Diese Mittel waren erfolgreich bei der Behandlung des hämophagozytischen Syndroms, das eine häufige Komplikation von CAEBV darstellt (19)., Die Grunderkrankung muss jedoch auch behandelt werden, und diese Mittel waren bei der Heilung von Patienten mit CAEBV nicht erfolgreich (20). Immunsuppressiva können die Immunantwort auf EBV hemmen und es virusinfizierten Zellen ermöglichen, sich weiter zu vermehren.

Zur Behandlung von CAEBV wurde auch eine immunmodulatorische Therapie versucht. Es wurde berichtet, dass IFN-α (21) und IFN-γ (22) bei einigen Patienten mit CAEBV Remissionen induzieren; Langfristige Follow-ups wurden jedoch nicht berichtet. Es wurde berichtet, dass ein Patient auf IL-2 ansprach (23). Die meisten Patienten haben jedoch nicht auf diese Therapien angesprochen (20)., Zytotoxische Chemotherapie wurde auch zur Behandlung von CAEBV eingesetzt. Eine Vielzahl von Mitteln wurde verwendet, einschließlich Cyclophosphamid, Anthracycline, Vincristin, Etoposid und Prednison. In den meisten Fällen führen diese Mittel bestenfalls zu einer vorübergehenden Wirkung, sind aber nicht heilend und die Krankheit schreitet mit der Zeit fort.

Die Immunzelltherapie wurde erfolgreich bei der Behandlung von EBV-lymphoproliferativen Erkrankungen eingesetzt, die nach einer Transplantation fester Organe oder hämatopoetischer Stammzellen auftreten., Autologe LAK-Zellen, Lymphozyten von HLA-identischen Geschwistern und autologe EBV-spezifische CTLs wurden erfolgreich zur Behandlung von Patienten mit posttransplantärer lymphoproliferativer Erkrankung bei soliden Organtransplantationsempfängern eingesetzt. Autologe EBV-spezifische zytotoxische T-Zellen wurden zur Behandlung persistierender aktiver EBV in einer Studie verwendet (24). Diese Krankheit wurde als Fieber, Müdigkeit, Lymphadenopathie, erhöhte EBV-Antikörpertiter und erhöhte EBV-DNA-Spiegel im Blut definiert., Für eine Diagnose war jedoch keine Gewebepathologie erforderlich, die Erkrankung war wahrscheinlich auf EBV in B-Zellen zurückzuführen und der Verlauf war viel weniger schwerwiegend als die meisten Fälle von CAEBV. Autologe EBV-spezifische CTLs waren in 4 von 5 Fällen mit einem Follow-up von 6 bis 36 Monaten erfolgreich.

Infusionen von EBV-spezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten von einem HLA-identischen Geschwister in einen Jungen mit CAEBV führten zu einer vorübergehenden Abnahme der EBV-DNA im Plasma und zu einer Abnahme der Serumspiegel von TNF-α; Der Patient starb jedoch 4 Wochen nach der letzten Infusion an einer Infektion (25)., In einem anderen Bericht (26) erhielt ein Patient mit CAEBV 13 Dosen LAK-Zellen, gefolgt von 4 Dosen autologem CTLs. Während der Patient eine vorübergehende Besserung mit reduziertem Fieber und Verringerung der Viruslast hatte, blieb die Panzytopenie bestehen. Ein zweiter Patient mit NK-Zell-CAEBV erhielt 4 Dosen autologes CTLs; Die Viruslast und die Leberfunktionsstörung verbesserten sich jedoch nicht (26). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Wirkung dieser Therapien sehr begrenzt war.,

Übereinstimmende verwandte myeloablative (27, 28), übereinstimmende verwandte nichtmyeloablative (29, 30, 31), übereinstimmende nicht verwandte myeloablative (31, 32) und Nabelschnurblutstammzelltransplantationen (33, 34) wurden alle als erfolgreich gemeldet Fallberichte von CAEBV. Es ist wichtig zu beachten, dass die meisten Berichte über eine Transplantation für CAEBV Fallberichte sind, die einen oder mehrere Patienten beschreiben, und als solche oft erfolgreiche Fälle berichten. In der größten Serie einer einzelnen Einrichtung lebten 8 von 15 Patienten mit CAEBV in einem medianen Follow-up von 40 Monaten (31)., Sieben Patienten starben im Median von 3 Monaten nach der Transplantation; Drei Patienten starben an transplantationsbedingten Ursachen, 3 starben an rezidivierten Erkrankungen und 1 starb an Enzephalomyelitis. Älteres Alter bei der Diagnose, höhere EBV-DNA-Belastung im Plasma bei der Diagnose und eine längere Zeit zwischen dem Beginn der Infektion und der Diagnose von CAEBV korrelierten mit einer schlechteren Prognose nach der Transplantation.

Die Arbeit in dieser Ausgabe der pädiatrischen Transplantation (35) beschreibt zwei Patienten mit CAEBV. Beide Patienten hatten eine niedrige EBV-spezifische CTL-Aktivität, aber normale NK-Zellaktivität vor der Transplantation., Ein Patient hatte EBV in T-Zellen und der andere hatte Virus in NK-Zellen. Beide Patienten wurden innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose von CAEBV transplantiert. Nach der Knochenmarktransplantation hatten beide Patienten ein hervorragendes Ansprechen mit einer schnellen Wiederherstellung der EBV-spezifischen CTL-Aktivität und einem steilen Abfall des EBV-DNA-Spiegels im Blut. Uehara et al. (29) und Yoshiba et al., (30) berichteten über Patienten, die sich allogenen nichtmyeloablativen Stammzelltransplantationen für CAEBV unterzogen; Während vor der Transplantation keine EBV-spezifische CTL-Aktivität berichtet wurde, wurden EBV-spezifische CTLs 120 Tage (30) und ein Jahr (29) nach der Transplantation nachgewiesen.

Wie kann eine Transplantation CAEBV heilen? Eine zytotoxische Chemotherapie könnte die Belastung durch EBV-infizierte Lymphozyten verringern, Suppressor – (oder regulatorische) T-Zellen abtöten oder Platz im Knochenmark für die neuen Stammzellen schaffen., Transplantierte Stammzellen können die verbleibenden EBV-infizierten Lymphozyten abtöten und ein neues Immunsystem schaffen, das das Virus kontrollieren kann.

Was hält die Zukunft für Patienten mit CAEBV bereit? Gotoh et al. (31) berichtete, dass Patienten mit CAEBV aufgrund von Multiorganversagen möglicherweise höhere Raten an transplantationsbedingten Komplikationen aufweisen als andere Patienten. Daher sollten sicherere Alternativen zur Transplantation entwickelt werden. Neuere Studien mit EBV-spezifischen CTLs zielen auf spezifische virale Proteine ab., T-oder NK-Zellen vieler Patienten mit CAEBV exprimieren EBV EBNA-1, LMP1 und LMP2; Die Zellen exprimieren jedoch möglicherweise nicht EBNA-2 (4) oder die EBNA-3-Proteine (36). Die EBNA-3-Proteine sind die immundominanten Epitope, die von den meisten EBV-spezifischen CD8+ T-Zellen bei gesunden Personen erkannt werden (37). Daher können CTLs, die für EBV LMP1 und LMP2 spezifisch sind, bei Patienten mit CAEBV wirksamer sein als gesamte EBV-spezifische T-Zellen (die überwiegend EBNA-3 erkennen). LMP2-spezifische T-Zellen wurden kürzlich zur Behandlung von Patienten mit EBV-positiven Lymphomen verwendet, die EBNA-1, LMP1, LMP2, aber nicht EBNA-2 oder EBNA-3 exprimieren (38)., Daher kann eine Behandlung, die gegen bestimmte EBV-Proteine gerichtet ist, in Zukunft eine sicherere und spezifischere Therapie für CAEBV bieten.