G&H beschreiben Sie die Pathophysiologie der alkoholischen hepatitis?
TM Die Pathophysiologie der alkoholischen hepatitis ist nicht gut verstanden. Es gibt jedoch mehrere Anomalien, die zur Leberverletzung beitragen könnten. Die erste ist die Produktion von oxidativem Stress als Nebenprodukt des Ethanolstoffwechsels. Die zweite ist das „Austreten“ von Endotoxin durch die Darmwand und in den Portalkreislauf. Endotoxin bindet an Rezeptoren auf Kupffer-Zellen und aktiviert eine Entzündungsreaktion., Die Entzündungsreaktion in der Leber führt zu Leberfunktionsstörungen und zum Tod. Zu den wichtigsten entzündlichen Zytokinen gehört der Tumornekrosefaktor (TNF)-alfa, dessen erhöhte Spiegel mit dem Schweregrad der Lebererkrankung korrelieren. Neuere Studien haben gezeigt, dass Hepatozytenapoptose mit der klinischen und histologischen Schwere der alkoholischen Hepatitis korreliert.
Aus klinischer Sicht wissen wir, dass man jahrzehntelang täglich mehr als 60-80 g Ethanol pro Tag (entspricht 5-8 Getränken Alkohol ) trinken muss, um ein Risiko für alkoholische Hepatitis oder alkoholische Zirrhose zu haben., Bei Frauen kann die erforderliche Alkoholaufnahme etwas niedriger sein als bei Männern. Allerdings entwickeln nur etwa 25% der Menschen, die diese Menge Alkohol trinken, jemals eine signifikante Lebererkrankung. Es ist unklar, was Patienten, die eine Lebererkrankung entwickeln, von denen unterscheidet, die keine alkoholische Lebererkrankung oder Zirrhose entwickeln. Es ist auch nicht bekannt, warum alkoholische Hepatitis eine so lange Exposition erfordert oder welcher genaue Mechanismus zu einem bestimmten Zeitpunkt den Ausbruch auslöst.,
G&H Was sind die Symptome und die Attribute von Patienten mit alkoholischer hepatitis?
TM Das Markenzeichen der alkoholischen Hepatitis ist Gelbsucht (Erhöhung insgesamt und direktes Bilirubin). Schwere alkoholische Hepatitis ist durch Bilirubinspiegel über 10-15 mg/dl gekennzeichnet. Die Aspartataminotransferase-Spiegel (AST) liegen normalerweise zwischen 100 und 200 U / L und liegen fast immer unter 400 U / L. Alaninaminotransferase (ALT) beträgt normalerweise ungefähr 25-50% der Wert von AST, irgendwo im Bereich von 50-150 U / L., Weitere typische Befunde sind Fieber, Leukozytose (weiße Blutkörperchen >10,000/µL), Aszites und zarte Hepatomegalie.
In den USA führen die meisten Kliniker keine Leberbiopsie durch, oder zumindest eine Leberbiopsie wird nicht als Voraussetzung für eine positive Diagnose angesehen. Eine Studie hat vorgeschlagen, dass Patienten mit Neutrophilenzahlen über 5,500/µL höchstwahrscheinlich an alkoholischer Hepatitis leiden und keine Biopsie bestätigen müssen. In Europa ist es ziemlich üblich, eine transjuguläre Leberbiopsie durchzuführen, um die Diagnose einer alkoholischen Hepatitis zu stellen., Fibrose ist auf Leberbiopsie bei allen Patienten mit alkoholischer Hepatitis vorhanden. Etwa 50% der Patienten mit alkoholischer Hepatitis haben zum Zeitpunkt der Diagnose ebenfalls eine Zirrhose.
In meiner eigenen Praxis kann ich die Diagnose einer alkoholischen Hepatitis anhand einer langen Alkoholkonsumgeschichte, eines über 10 mg/dl erhöhten Bilirubins, charakteristischer AST-und ALT-Werte und ohne Hinweise auf andere Lebererkrankungen (z. B. Hepatitis B, Arzneimitteltoxizität, Autoimmunerkrankung) stellen Lebererkrankung)., Es sollte jedoch beachtet werden, dass etwa 20-50% der Menschen mit alkoholischer Hepatitis auch eine chronische Hepatitis-C-Virusinfektion haben. In der Praxis ist es normalerweise nicht schwierig, schwere alkoholische Hepatitis von akuter Hepatitis C zu unterscheiden
Maddrey ‚ s Discriminant Function (DF) ist der Standardtest zur Bestimmung der Schwere der Leberverletzung. DF wird als Gesamtbilirubin in mg/dl berechnet, das dem 4,6-fachen der Prothrombinverlängerung in Sekunden zugesetzt wird (dh + 4,6 × )., Wenn der DF größer als 32 ist, besteht der allgemeine Konsens darin, dass der Patient eine schwere alkoholische Hepatitis hat und ein Kandidat für die Behandlung ist. In jüngerer Zeit haben Kliniker begonnen, das Modell für den MELD-Score (End-Stage Liver Disease) zur Bewertung der alkoholischen Hepatitis zu verwenden. Ein MELD-Score über 20-21 bei Aufnahme ist etwas analog zu einem DF größer als 32.
G&H Können Sie den typischen Behandlungsverlauf bei Patienten mit alkoholischer Hepatitis beschreiben?
TM Der grundlegende Behandlungsalgorithmus für diese Patienten ist wie folgt., Zunächst muss die Diagnose einer alkoholischen Hepatitis anhand von Anamnese, körperlicher Untersuchung und Blutuntersuchungen gestellt werden. Dann muss der Schweregrad der alkoholischen Hepatitis anhand der Maddrey-Diskriminanzfunktion oder möglicherweise des MELD-Scores gemessen werden. Darüber hinaus sollten Patienten auf spontane hepatische Enzephalopathie (Verwirrung oder Asterixis) untersucht werden. Wenn Patienten eine diskriminante Funktion von mehr als 32 oder eine spontane hepatische Enzephalopathie haben, gelten sie als schwere alkoholische Hepatitis und sind Kandidaten für die Behandlung., Wenn ein Patient eine diskriminante Funktion von weniger als 32 hat, würden die meisten Hepatologen eine Behandlung nicht empfehlen, da sich der Patient wahrscheinlich spontan ohne Behandlung erholt.
Vor ungefähr 10 Jahren veröffentlichte das American College of Gastroenterology (ACG) Richtlinien zur Behandlung von alkoholischer Hepatitis, in denen die Verabreichung von oralem Prednisolon 40 mg täglich für 1 Monat bei Patienten mit einer diskriminanten Funktion von mehr als 32 oder mit spontaner hepatischer Enzephalopathie empfohlen wurde., Diese Richtlinien basierten auf mehreren randomisierten klinischen Studien und einer Metaanalyse dieser Studien und wurden vom ACG nicht geändert. Kontraindikationen für die Behandlung mit Prednisolon sind das Vorhandensein einer Infektion.
Im Jahr 2000 wurde ein Artikel veröffentlicht, der zeigt, dass Pentoxifyllin in einer Dosis von 400 mg dreimal täglich für einen Monat das Überleben im Vergleich zur Placebo-Behandlung verbesserte. Infolgedessen verwendet eine beträchtliche Anzahl von Klinikern jetzt Pentoxifyllin als Primärbehandlung bei Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis., Insbesondere Pentoxifyllin ist eine vernünftige Alternative für Patienten mit einer Kontraindikation für Kortikosteroide (z. B. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder anderen aktiven Infektionen). Das Anti-TNF-Alfa-Mittel Infliximab wurde ebenfalls getestet, war jedoch mit erhöhten Infektionen und erhöhter Mortalität verbunden. Zukünftige Forschungen mit Infliximab oder anderen Anti-TNF-Mitteln können Daten liefern, die ihre Verwendung bei der Behandlung von alkoholischer Hepatitis unterstützen, aber vorerst sollten sie nur in Forschungssituationen berücksichtigt werden.,
Alle Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis sind unterernährt und die Bereitstellung einer angemessenen Ernährung ist unerlässlich. Nahrungsergänzung wurde als primäre Behandlung für alkoholische Hepatitis verwendet und in einigen Studien wurde festgestellt, dass sie im Vergleich zur Kortikosteroidbehandlung ein gleiches, wenn nicht besseres Überleben bietet. Gegenwärtig wird die Ernährungsunterstützung allein von den meisten Hepatologen nicht als Erstbehandlung angesehen. Viele dieser Patienten sind jedoch magersüchtig und wollen nicht essen. In diesen Fällen kann ein nasogastrischer Fütterungsschlauch erforderlich sein, um eine ordnungsgemäße Ernährung sicherzustellen., Historisch gesehen gab es Bedenken hinsichtlich der hepatischen Enzephalopathie, die mit diätetischem Protein assoziiert ist. Die meisten Hepatologen, die sich derzeit mit dieser Erkrankung befassen, halten es jedoch für wichtiger, dass die Patienten ordnungsgemäß gefüttert und auf Anzeichen einer Enzephalopathie überwacht werden.
Die Abstinenz von Alkohol ist eine Voraussetzung für das langfristige Überleben. Diese Patienten sollten an eine Alkoholbehandlungsklinik oder ein Programm zur Alkoholentwöhnung überwiesen werden., Alle diese Patienten haben ernsthafte Alkoholprobleme, und obwohl die meisten Gastroenterologen nicht zur Behandlung von Alkoholismus ausgebildet sind, ist die Überweisung sicherlich Teil der Langzeitpflege.
GȆH Wird die Einstellung des Trinkens allein den Verlauf und die Auswirkungen der alkoholischen Hepatitis umkehren?
TM Die langfristigen Ergebnisse der alkoholischen Hepatitis variieren erheblich. Bei schwerer alkoholischer Hepatitis beträgt die Sterblichkeitsrate nach 6 Monaten selbst bei Kortikosteroidbehandlung etwa 40%., Obwohl viele Patienten weiterhin Aszites und Anzeichen einer signifikanten Lebererkrankung haben (niedriges Albumin, verlängerte Prothrombinzeit), zeigen einige Patienten eine dramatische Verbesserung. Nach 2 Jahren erscheinen einige Patienten normal, ohne Aszites und im Wesentlichen normale Blutarbeit. Die Leberbiopsie kann jedoch immer noch eine Zirrhose zeigen. Solche Patienten können gut funktionieren und oft viele Jahre leben. Wenn diese Patienten jedoch weiterhin trinken, schreitet ihre Lebererkrankung voran und sie kommen mit Zirrhose oder Aszites ins Krankenhaus zurück., Schließlich ist ein ungewöhnliches, aber anerkanntes Problem bei Langzeitüberlebenden mit Zirrhose die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Daher sollten diese Patienten regelmäßig durch Ultraschall auf Massen in der Leber überwacht werden.
G&H Was sind die Bedenken hinsichtlich der Kandidatur für eine Lebertransplantation bei Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis?
TM Bedenken hinsichtlich der Lebertransplantation bei alkoholischer Hepatitis sind zweifach., Erstens sind die Patienten schwer krank und ihre Prognose unmittelbar nach der Transplantation gilt als schlecht, obwohl sie nicht vollständig bekannt ist. Da die Prognose einer Lebertransplantation bei akuter alkoholischer Hepatitis nicht klar ist, startet eine Gruppe von Forschern in Frankreich eine kleine klinische Studie, um die frühe Transplantation ausgewählter Patienten mit alkoholischer Hepatitis prospektiv zu bewerten. Wie derzeit in den USA praktiziert, wird die Transplantation jedoch selten zur Behandlung akuter alkoholischer Hepatitis eingesetzt.,
Zweitens gibt es in Bezug auf die langfristigen Ergebnisse transplantierter Patienten Bedenken hinsichtlich einer Rückkehr zum Alkoholmissbrauch. Daten zum Rückfall bei transplantierten Patienten zeigen bei etwa 10-15% eine Rückkehr zu starkem Alkoholkonsum. Daher setzen die meisten Transplantationszentren eine Richtlinie durch, bei der alkoholische Patienten vor der Prüfung der Kandidatur mindestens 6 Monate lang abstinent sein müssen. Dies gilt auch für Drogenmissbrauch bei Transplantationspatienten mit Virushepatitis.,
G&H Gibt es in diesem Bereich neue Forschungen, die die Behandlung von Patienten mit alkoholischer Hepatitis verändern können?
TM Dr. Mathurin und seine Kollegen aus Lille, Frankreich, haben kürzlich Daten von mehr als 500 Patienten mit alkoholischer Hepatitis analysiert, die sie in den letzten 15 Jahren mit Kortikosteroiden behandelt haben., Ihre Daten, die zur Veröffentlichung in der Hepatologie akzeptiert wurden, zeigen, dass die Messung von 5 Variablen zum Zeitpunkt der Diagnose (Alter, Albumin, Kreatinin, Bilirubin, Prothrombinzeit) und 1 Variablen, die nach 1 Woche Kortikosteroidbehandlung (Veränderung des Bilirubinspiegels) gemessen wurden, besser ist als DF, MELD oder Veränderung des Bilirubinspiegels allein, um vorherzusagen, welche Patienten auf Kortikosteroide ansprechen und welche Patienten wahrscheinlich nicht ansprechen. Ich glaube, dieses Modell, das Lille-Modell genannt wird, wird die Art und Weise verändern, wie die Kortikosteroidbehandlung bei alkoholischer Hepatitis angewendet wird., Diesen Forschern zufolge sind bis zu 40% der Patienten mit alkoholischer Hepatitis gegen eine Kortikosteroidbehandlung resistent. Ein Bereich für zukünftige Forschung ist die Entwicklung einer wirksamen Behandlung für diese Patienten.