Ergebnisse

Viele Strategien werden von Onkologen verwendet, um die nachteiligen Auswirkungen der Krebstherapie zu minimieren, einschließlich Dosisreduktion und Verschreibung anderer therapeutischer und präventiver Optionen (2,7). Nachfolgend werden die wichtigsten Strategien zur Behandlung von oraler Mukositis aufgrund einer Chemotherapie erläutert, die in der Literatur der letzten 10 Jahre beschrieben wurden.,

– Mundhygieneprotokolle

Die meisten veröffentlichten Artikel berichten von einigen Vorteilen der Verwendung von Mundhygieneprotokollen zur Vorbeugung von Mundschleimhautentzündungen, da die daraus resultierende Abnahme der mikrobiellen Präsenz das Risiko von Sekundärinfektionen verringert (1,3,5,6). Die Studie, veröffentlicht von Hickey et al. (3) bei Patienten mit Hodenkrebs wurde eine Gruppe von Personen, die vor der Chemotherapie eine Zahnbehandlung erhielten, zusammen mit Anweisungen zur Mund-und Zahnhygiene mit einer Gruppe verglichen, in der kein Mundhygieneprotokoll verwendet wurde., In der ersten Gruppe wurde eine Abnahme der Prävalenz einer moderaten oralen Mukositis um 29% beobachtet. Andere Studien haben ähnliche Ergebnisse erzielt (5-7). Obwohl die Auswirkungen solcher Maßnahmen zur Vorbeugung von Mukositis fraglich sind (5-7), schlagen die meisten Autoren vor, dass Mundhygieneprotokolle (sorgfältiges Bürsten und die Verwendung von Zahnseide und Spülungen) die Dauer und den Schweregrad der Mukositis reduzieren und dazu beitragen können bakterielle Besiedlung im Zusammenhang mit Mukositis (3,5,6).,

– Antimikrobielle Mittel

In Bezug auf die Verwendung von Chlorhexidin sind die Ergebnisse in der Literatur widersprüchlich. Nashwan (8) führte eine Überprüfung klinischer Studien mit Chlorhexidin bei pädiatrischen Patienten durch, die eine Chemotherapie erhalten sollten. Von den 5 Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten, berichteten vier über eine wichtige vorbeugende Wirkung in Bezug auf die Entwicklung und Schwere der oralen Mukositis., Andere Studien zeigen jedoch, dass Chlorhexidin bei der Verringerung der Schwere der Mukositis nicht wirksam ist (2,6), und es wurde sogar beschrieben, dass Spülungen mit Kochsalzlösung oder Bikarbonat gleichermaßen wirksam und kostengünstiger sein können (2,6-8). Die systematische Überprüfung von Potting et al. (9) fand keine vorteilhaften Wirkungen von Chlorhexidin im Vergleich zu Spülungen in Form von sterilem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer systematischen Überprüfung von Worthington et al., (10), die die Verwendung von Chlorhexidin zur Vorbeugung von Mukositis nicht empfohlen haben, da sich herausstellte, dass es nicht wirksamer ist als Placebo. Spülungen mit Povidon-Jod reduzierten jedoch die Schwere der Mundschleimhaut um 30% im Vergleich zu sterilen Wasserspülungen (9). Im Gegensatz zu anderen Antiseptika schädigt Povidon-Jod die Mundschleimhaut nicht. Es wurden auch Studien zu Isegananhydrochlorid durchgeführt, obwohl keine signifikanten Auswirkungen auf die Prävention von Mukositis aufgezeichnet wurden (6,7,10). Die rezension veröffentlicht von Rubenstein et al., (7) kam zu dem Schluss, dass die Verwendung von antimikrobiellen Mitteln zur Vorbeugung von Mundschleimhautentzündungen nicht gerechtfertigt ist, da ein gewisser Nutzen nur bei Patienten mit ulzerativer Mukositis im Spätstadium zu erwarten ist, wenn das Risiko einer bakteriellen Überinfektion größer ist.

– Entzündungshemmende Mittel

Benzidamin besitzt entzündungshemmende, analgetische, anästhetische und antimikrobielle Eigenschaften und wurde sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung von Mundschleimhautentzündungen mit widersprüchlichen Ergebnissen verwendet (2,10,11)., Andere entzündungshemmende Medikamente zur Vorbeugung von oraler Mukositis aufgrund einer Chemotherapie sind Misoprostol-Spülungen, Histamin im Gelformat und die intravenöse / intramuskuläre Verabreichung von Immunglobulinen (11,12). Jedoch, die Studie, veröffentlicht von Dueñas-Gonzalez et al. (12) verzeichnete eine erhöhte Inzidenz und Schwere der Mukositis in der mit Misoprostol in Tabletten behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Eine weitere neuere Studie von Lalla et al. (11) ebenso keine positive Wirkung bei der Anwendung von Misoprostol in Spülungen (200 µg in 15 ml Wasser) bei einer Reihe von 22 Patienten festgestellt., Diphenhydraminspülungen und Mesalazin im Gelformat wurden ebenfalls untersucht, und obwohl die Ergebnisse der verschiedenen Veröffentlichungen darauf hindeuten, dass solche Produkte wirksam sein können, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um ihre wahre Wirksamkeit zu bestimmen (12).

– Zytoprotektive Mittel

Es wird angenommen, dass Amifostin durch Unterdrückung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) wirkt, die eine Schlüsselrolle bei der Ätiopathogenese der oralen Mukositis spielen., Aufgrund von methodischen Mängeln oder der Verwendung einer kleinen Stichprobengröße haben die verschiedenen Studien jedoch keine Amifostin gefunden, um die Dauer oder Schwere der durch Chemotherapie induzierten Mukositis zu verringern (2,6). Wie in der Literatur beschrieben, ist Sucralfat ein weiteres weniger häufig verwendetes zytoprotektives Mittel mit geringem Einfluss auf die Behandlung von oraler Mukositis aufgrund einer Chemotherapie – zu deren Nebenwirkungen Übelkeit und andere gastrointestinale Störungen wie rektale Blutungen gehören (5,6)., Eine weitere vorgeschlagene Behandlung ist die topische Anwendung von Prostaglandinen E1 (Misoprostol) und E2 (zum Schutz der Verdauungsschleimhaut) mit widersprüchlichen Ergebnissen (2,10,11). Vitamin E (α-Tocopherol) ist ein Antioxidans, das ROS-vermittelte Gewebeschäden begrenzen und somit die Schwere der Mukositis während der Krebstherapie verringern kann (2,3,13). El-Housseiny et al. (13) bewertete die Wirkung von topischem gegen systemischem Vitamin E bei Patienten mit oraler Mukositis aufgrund einer Chemotherapie und kam zu dem Schluss, dass die topische Anwendung von 100 mg Vitamin E zweimal täglich zum Verschwinden der Mukositisläsionen führt., Jedoch, Sung et al. (14) fand nicht die prophylaktische Anwendung von Vitamin E, um das Auftreten von Mundschleimhaut bei Kindern, die mit Doxorubicin behandelt wurden, zu verringern. Weitere Studien sind erforderlich, da sich gezeigt hat, dass diese Substanz bei der Behandlung etablierter Läsionen wirksam ist, die Entwicklung neuer Läsionen jedoch nicht verhindert (3,13,14). Glutamin wurde sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung von Mukositis verwendet, die über den oralen Weg, als Spülungen und über den enteralen und intravenösen Weg verabreicht wurde. Eine der Studien, die in der von Rubenstein et al., (7) untersuchte die Wirkung von Glutamin, das parenteral verabreicht wurde, bei 24 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die mit 5-Fluorouracil behandelt wurden, und verzeichnete eine signifikante Abnahme von Mukositis und Magengeschwüren in der Gruppe der Patienten, denen Glutamin verabreicht wurde, im Vergleich zu Placebo (p<0.01). Andere Autoren haben jedoch widersprüchliche Ergebnisse erzielt, darunter Pytlik et al. (15), die nicht nur Glutamin als unwirksam bei der Vorbeugung von Mukositis empfanden, sondern auch vorschlugen, dass das Medikament die Mukositis verschlimmern und sogar das Risiko eines Tumorrückfalls erhöhen könnte., Die randomisierte, doppelblinde, kontrollierte multizentrische klinische Phase-III-Studie von Peterson et al. (16) bei Brustkrebspatientinnen, die einer Chemotherapie unterzogen wurden, wurde die Wirksamkeit von Saforis® (orales Glutamin) in einer Dosis von 2,5 g/5 ml, die dreimal täglich im Vergleich zu Placebo verabreicht wurde, untersucht und eine signifikante Abnahme der Häufigkeit und Schwere der oralen Mukositis bei den mit Saforis®behandelten Patienten festgestellt. Ein weiteres Medikament zur Vorbeugung von Mukositis ist Irsogladinmaleat, das in Spanien nicht vermarktet wird., In der Literatur wird nur eine Studie gefunden, die die Verabreichung von 4 mg Irsogladin pro Tag über den oralen Weg während 14 Tagen ab dem ersten Tag des Chemotherapiezyklus bei Patienten, die mit 5-Fluorouracil behandelt wurden, umfasst. Das Medikament wurde gesehen, erheblich reduzieren die Inzidenz der oralen Mukositis versus der Kontrollgruppe (17).,

– Biologische Ansprechmodifikatoren

Bei der Behandlung von Krebs sind Wachstumsfaktoren angezeigt, um die Dauer der Neutropenie bei Patienten mit nicht-myeloischen Malignomen, die einer Chemotherapie unterzogen wurden, zu verkürzen und die myeloische Genesung bei Patienten, die einer Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, zu beschleunigen., Viele Studien, die größtenteils vor dem Jahr 2004 veröffentlicht wurden (was zu einer unabhängigen Suche führte), haben ergeben, dass Spülungen, die Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) enthalten, die Dauer und Schwere der Mukositis signifikant reduzieren können (18-23). In dieser Hinsicht in der Studie von Crawford et al., veröffentlicht im Jahr 1999 (18), bei denen Patienten mit Lungenkrebs diagnostiziert und mit Cyclophosphamid, Etoposid und Doxorubicin behandelt wurden, war der Prozentsatz der Patienten, die eine orale Mukositis entwickelten, in der mit subkutanem G-CSF behandelten Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe (53% gegenüber 70%). Die 1995 von Katano veröffentlichte Studie (19), an der G-CSF über den subkutanen Weg beteiligt war, und der 1998 von Karthaus veröffentlichte Artikel (20) mit G-CSF-Spülungen haben ähnliche Ergebnisse erzielt. Die randomisierte, kontrollierte klinische Studie von Patte et al., im Jahr 2002 (24) wurde die Verabreichung von G-CSF über den subkutanen Weg nicht als wirksam bei der Verhinderung einer oralen Mukositis eingestuft. In Bezug auf die Verwendung von GM-CSF veröffentlicht die Studie von Chi et al. 1995 (23) fand die systemische Verabreichung von GM-CSF bei Patienten mit Kopf-und Halskrebs, die einer Chemotherapie unterzogen wurden (5-Fluorouracil und Cisplatin), um die Schwere und Dauer der oralen Mukositis zu reduzieren., Ähnliche Daten wurden in anderen Studien unter Verwendung von GM-CSF-Spülungen mit Verringerung der Schwere, Morbidität und Dauer der durch Chemotherapie induzierten oralen Mukositis erhalten (Ibrahim 1997 (21) und Hejna 2001 (22))). Cartee et al. 1995 (25) fanden keine Spülungen, die GM-CSF enthielten, um das Auftreten von Mundschleimhautentzündung bei Patienten mit Brustkrebs zu reduzieren, die einer Chemotherapie unterzogen wurden (5-Fluorouracil, Adriamycin und Methotrexat). Palifermin ist eine humane verkürzte rekombinante Form des Keratinozyten-Wachstumsfaktors (KGF), die durch rekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli produziert wird., Es ist indiziert bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die einer myeloablativen Therapie unterzogen werden, die mit einer hohen Inzidenz schwerer Mukositis verbunden ist, da das Medikament die Proliferation von Epithelzellen stimuliert und die Dicke der nicht keratinisierten Schichten der Mund-und Magen – Darm-Schleimhaut erhöht-wodurch die Inzidenz, Dauer und Schwere der Mukositis verringert wird. Palifermin wird über den intravenösen Weg in einer Dosis von 60 µg/kg/Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen vor und nach der myelosuppressiven Therapie für insgesamt 6 Dosen verabreicht., Die dritte Dosis wird 24-48 Stunden vor der Knochenmarksuppression verabreicht (2,10,26). Nach der überprüften Literatur reduziert die Verabreichung von Palifermin in Dosen zwischen 1-180 µg/kg/Tag die Häufigkeit und Schwere der oralen Mukositis ( Tabelle 1) (26-30). Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen insbesondere die Haut und die Mundschleimhaut, unter anderem mit Dysgeusie, Parästhesien, Hypertrophie der Mundschleimhaut und Zungenpapillen, Farbveränderungen der Mundschleimhaut, Hautausschlag, Pruritus, Erythem und Hyperpigmentierung der Haut Veränderungen (26,30)., Andere unerwünschte Wirkungen sind Husten, Rhinitis und Arthralgie. Diese Probleme sind normalerweise mild oder mäßig intensiv, treten in den letzten drei Behandlungstagen auf und erfordern nach einigen Studien keine Unterbrechung des Arzneimittels (2,6,26,30).

– Physikalische Therapien (Kryotherapie und Laser)

Es hat sich gezeigt, dass die topische Anwendung von Eis (Kryotherapie) auf die Mundschleimhaut bei einigen Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, einen Nutzen bei der Vorbeugung von Mundschleimhautentzündung bietet. Der genaue zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch nicht klar, wie von Mahood et al., es wird angenommen, dass die Kryotherapie eine lokale Vasokonstriktion induziert – wodurch der orale Schleimhautblutfluss und die Exposition der Schleimhaut gegenüber dem Zytostatikum verringert werden, was zu einer Verringerung der direkten Toxizität führt (2). Da die Halbwertszeit von 5-Fluorouracil kurz ist (5-20 Minuten), haben verschiedene Studien festgestellt, dass die Anwendung der Kryotherapie während 5-10 Minuten vor der Verabreichung des Arzneimittels, 15-35 Minuten während der Verabreichung und bis zu 30 Minuten nach der Verabreichung die Mukositis signifikant reduziert (31-39)., Es wurden auch Studien an Patienten durchgeführt, denen eine konditionierende Behandlung mit hochdosiertem Melphalan mit guten Ergebnissen (35,36) verabreicht wurde. Die Ergebnisse bei Patienten, denen andere Zytostatika wie Methotrexat, Etoposid, Cisplatin, Mitomycin, Edatrexat und Vinblastin verabreicht wurden, sind jedoch nicht schlüssig (6,36,37,39) ( Tabelle 2). Darüber hinaus ist eine Kryotherapie bei Patienten, die mit bestimmten Chemotherapeutika wie Oxaliplatin behandelt werden, nicht indiziert, da sich akute neurologische Manifestationen in Form von Unterkiefersteifheit und Laryngopharynxdysästhesie entwickeln können (6)., Phototherapie mit Low-Power-Laser wurde auch sowohl zur Vorbeugung (10) als auch zur Behandlung von oraler Mukositis aufgrund einer Chemotherapie eingesetzt (38,40-43). Verschiedene Studien haben eine Abnahme der Inzidenz und Schwere der Mukositis beschrieben, offenbar aufgrund der Beschleunigung der Regeneration und Heilung des betroffenen Gewebes, wodurch die Entzündung und Schmerzen reduziert werden (10,38)., Eine Reihe von Autoren unterstützen die Verwendung von Low-Power-Laser zur Vorbeugung von oraler Mukositis bei Patienten, die einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen wurden und für eine hochdosierte Chemotherapie (mit oder ohne Ganzkörper-Bestrahlung) vorgesehen sind(10,38,40-44). Die klinische Studie von Cruz et al. (44) bei pädiatrischen Patienten ergaben sich keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von Low-Power-Laser erhöhte Vorteile bietet ( Tabelle 3).

-Anästhetika und Analgetika (Schmerzbehandlung)

Obwohl gezeigt wurde, dass kein Medikament Mukositis erfolgreich eliminiert, die Behandlung der Schmerzsymptome mit anästhetischen Lösungen (Diphenhydramin, viskoses Xylocain und Lidocain) und potente Analgetika wie Morphinspülungen, die Anwendung von sublingualen Methadon-oder Fentanylpflastern, könnte eine Linderung der oralen Beschwerden und eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten ermöglichen (6,7,10,38)., Es wurde ein sogenanntes „magisches Mundwasser“ beschrieben, das variable Mengen an Diphenhydramin, viskosem Lidocain, Wismutsubsalicylat und Kortikosteroiden enthält, um die Schmerzlinderung zu erleichtern und die Entzündung zu lindern. Einige Studien haben jedoch keine signifikante Verbesserung der Schmerzen festgestellt (6,7,10,38). Die Anwendung von Capsaicin und die Verwendung von Colchicin-Spülungen wurden auch als Behandlungen für Schmerzen im Zusammenhang mit Mukositis beschrieben (6,38). Laut der von Worthington et al., (10) gibt es keine Hinweise darauf, dass eine patientenkontrollierte Analgesie besser ist als eine kontinuierliche Infusion, obwohl pro Stunde weniger Opioid verabreicht wird und die Dauer der Schmerzen kürzer ist. Dennoch empfehlen verschiedene Studien eine patientenkontrollierte Analgesie anstelle einer kontinuierlichen Infusion oder Verabreichung, die vom Pflegepersonal überwacht wird (7,10,38).,

– Andere Mittel

Allopurinol, das in Spülungen, Eisstücken oder über den systemischen Weg verabreicht wird, wurde zur Vorbeugung von Mukositis bei Patienten untersucht, die eine Chemotherapie mit 5-Fluorouracil oder Methotrexat erhalten, obwohl die erzielten Ergebnisse nicht schlüssig sind (6,10,12,38). Andererseits reduziert Propanthelin den Speichelfluss und kann somit die Exposition der Mundschleimhaut gegenüber Chemotherapeutika, die im Speichel ausgeschieden werden, verringern (2)., Laut einigen Veröffentlichungen mit kleinen Probengrößen und Designmängeln kann Propantheline Mukositis im Zusammenhang mit der Verabreichung von Etoposid oder der Kombination verschiedener Chemotherapeutika (Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid) bei Patienten, die einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen wurden, reduzieren (2). Einige Studien befürworten die Verwendung von Caphosol® – Spülungen zur Vorbeugung und Behandlung von Mukositis (10,38,45)., Diese Spülungen bestehen aus zwei wässrigen elektrolytischen Lösungen in getrennten Behältern – einer Phosphatlösung (Caphosol A) und einer Calciumlösung (Caphosol B) -, die in gleichen Mengen eine übersättigte Lösung von Calcium-und Phosphationen bilden, die die Mundschleimhaut befeuchten und schmieren. Waśko-Grabowska et al. (45) fand die Verabreichung von Caphosol® – Spülungen zur Verringerung der Inzidenz, des Schweregrads und der Dauer der Mukositis bei Patienten, die mit Strahlschemata (Carmustin, Cytarabin, Etoposid und Melphalan) behandelt wurden, im Gegensatz zu der mit Melphalan 200 behandelten Gruppe. Arbabi-kalati et al., (46) verabreicht 220 mg Zinksulfat täglich in Kapselform an Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, und beobachtete eine Abnahme der Intensität der Mukositis. Die Inzidenz in der Kontrollgruppe war jedoch ähnlich. Einige Studien haben die Nützlichkeit von Honig und Propolis bei der Behandlung von Mukositis im Hinblick auf ihre antibakteriellen und regenerativen Eigenschaften untersucht. Obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind, an denen eine größere Anzahl von Patienten beteiligt ist (6,7,10,38), kann Honig eine gültige Alternative sein, um die Symptome zu verbessern und die Dauer der Mukositis zu verkürzen.