Einführung

Das Nasopharynxkarzinom (NPC) ist eine der häufigstenhäufigste Malignität im Kopf und Nacken (1). NPC hat eine einzigartige geografische Verteilung und ist in Südostasien, dem Nahen Osten und Nordafrika weit verbreitet (1). In Endemiegebieten kann die NPC-Inzidenz bis zu 35 Fälle pro 100.000 Personen erreichenunter Männern mittleren Alters (2)., Das 5-Jahres-Überleben von Patienten mit NPC im Frühstadium beträgt bis zu 95%, die Überlebensrate von Patienten mit NPC im fortgeschrittenen Stadium beträgt jedoch nur ~60% (3,4), und 70% der neu diagnostizierten Patienten mit NPC haben eine lokal fortgeschrittene Erkrankung (5). Daher ist die Untersuchung potenzieller Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit NPC im Frühstadium wichtig, um die Patientenergebnisse zu verbessern.

Das Vorhandensein von Epstein-Barr-Virus (EBV) – DNA Inplasma wird derzeit zum Screening asymptomatischer Patienten MITNPC, sein positiver prädiktiver Wert für das Tumorscreening ist jedoch relativ niedrig (11%) (6).,Darüber hinaus deuten akkumulierende Beweise darauf hin, dass Polygene und Zellwege, einschließlich des transformierenden Wachstumsfaktors-β-Signalwegs und des Kerbsignalwegs, zur Entwicklung und Progression von NPC beitragen können (7-9).

Die genauen molekularen Mechanismen, die der Progression von NPC zugrunde liegen, sind noch unklar, und die frühzeitige Diagnose und Behandlung von NPC ist derzeit begrenzt (10,11).Daher sind für ein umfassendes Verständnis der NPC-Karzinogenese weitere Studien erforderlich, um die molekularen Mechanismen aufzuklären, die an der NPC-Proliferation und-progression beteiligt sind.,

Gen-Mikroarrays, die High-Throughput-Plattformen für die Analyse der Genexpression sind, ermöglichen Dieidentifikation von Hunderten von differentiell exprimierten Genen (DEGs), die an verschiedenen Signalwegen, molekularen Funktionen undbiologischen Prozessen beteiligt sind (12-14). Bei der vergleichenden Analyse der DEGs in unabhängigen Studien wurden jedoch nur begrenzte Überschneidungen festgestellt (15,16). Die Kombination von Microarray-Technologien Undbioinformatik-Tools verbessert die Effizienz und Genauigkeit der Analyse (15,16)., Wang et al (15) und Jiang et al (16) analysierten den GSE12452-Datensatz, der 31 NPC-Proben und 10 normale Kontrollproben enthielt, um die Schlüsselgene zu identifizieren, die an NPC beteiligt sind. Die Anzahl der Proben, die in diese beiden Studien einbezogen wurden, war jedoch relativ gering, und die an der NPC-Karzinogenese beteiligten molekularen Wege bleiben bestehen unclear.In the present study, the GSE12452 (17), GSE34573 (18) and GSE64634 (19) datasets were downloaded from the GeneExpression Omnibus database (GEO; www.ncbi.nlm.nih.gov/geo; GPL570 Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array) zur Identifizierung von DEGs inNPC Geweben., Anschließend Gen Ontologie (GO; www.geneontology.org) und die Analyse der Signalanreicherung wurden durchgeführt, um die biologischen Funktionen und Signalwege von Schlüsselgenen zu identifizieren (20). Die Ergebnisse der vorliegenden Studie liefern neue Einblicke in potenzielle Biomarker für NPC und können zum gegenwärtigen Verständnis der molekularen Mechanismen beitragen, die der NPC-Proliferation und-progression zugrunde liegen.

Materialien und Methoden

Mikroarray-Daten

Drei Genexpressionsprofile (GSE12452,GSE34573 und GSE64634) wurden aus der GEO-Datenbank heruntergeladen., GSE12452, das auf der Affymetrix GPL570-Plattform basierte, wurde von Ahlquist et al. (17). Der GSE12452-Datensatz enthielt 31 NPCsamples und 10 normale NPC-Samples. Die Analyse auf unterschiedliche Expressionen zwischen Tumor und normalem Gewebe erfolgte mit der Software Agilent Technologies, Inc., SantaClara, CA, USA). GSE34573, eingereicht von Hu et al (18), basierte auf der Affymetrix GPL570platform und bestand aus 16 NPC-Proben und 3 normalen Kontrollsamples., GSE64634, eingereicht von Xiong et al., basierte auf der Affymetrix GPL570-Plattform und bestand aus 12 NPC-Stichproben und 4 normalen Kontrollen (19). Der T-Test von AStudent wurde verwendet, um DEGs mit einer Veränderung von≥2-fach zu identifizieren. P<0.05 wurde als Indiz für ein statisticallysignificant Unterschied.

GO and pathway enrichment analysis ofDEGs

GO analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes andGenomes (KEGG; www.genome.jp/kegg/pathway.html) die Weganalyse wurde durchgeführt, um DEGs auf biologisch funktioneller Ebene zu identifizieren (21)., Die Datenbank für Annotation, Visualisierung und integrierte Erkennung (DAVID; david.abcc.ncifcrf.gov) wurde verwendet, um funktionelle genomische Anmerkungen zu integrieren (22). P<0.05 wurde als Hinweis auf einen statistisch signifikanten Unterschied angesehen (23).

Integration des Protein-Proteininteraction (PPI) Netzwerks

Das Suchwerkzeug für den Abruf von InteractingGenes Version 10.0 (STRING; string-db.org) wurde für die Erforschung potenzieller DEG-Wechselwirkungen auf Proteinebene verwendet (24). Die PPI-Netzwerke von DEGs durch stringwurden aus validierten Experimenten abgeleitet (25)., Eine PPI-score von >0.4 war consideredsignificant. Die PPI-Netzwerke wurden mit Cytoscapesoftware (http://www.cytoscape.org) visualisiert (26). P<0.05 wurde als zu zeigen astatistically signifikanten Unterschied.

Ergebnisse

Identifizierung von DEGs

NPC-und Normalproben (59 bzw. GeneSpring Software wurde verwendet, um theseries jedes Chips zu analysieren und die DEGs zu identifizieren., Nach der Analyse von GSE12452 -, GSE34573 -, GSE64634-Datensätzen wurden 1.301 (553 upregulierte und748 downregulierte), 1.232 (348 upregulierte und 884 downregulierte)und 1.218 (555 upregulierte und 663 downregulierte) Gene identifiziert. Die Ergebnisse der Clusteranalyse vondegs zeigten signifikante Unterschiede zwischen dem normalnasopharyngealen Gewebe und NPC-Proben (Abb. 1). Unter Verwendung der Venn-Diagrammanalyse wurden 268DEGs (59 hochreguliert und 209 herunterreguliert) im Schnittpunkt der oben genannten drei Datensätze für die weitere Analyse ausgewählt(Abb. 2).,

GO term enrichment analysis

Die identifizierten DEGs wurden für GO-und KEGG-Weganalysen in die Onlinesoftware DAVID hochgeladen. Die Ergebnisse der Datenanalyse zeigten, dass hochregulierte DEGs in biologischen Prozessen, einschließlich „Zelladhäsion“, „Zellteilung“, „Mitose“ und „mitotischer Zellzyklus“, signifikant angereichert waren (Tabelle I; Abb.3A). Die herunterregulierten DEGs wurden hauptsächlich durch „mikrotubulusbasierte Bewegung“, „Ciliumbewegung“, „Cilium axonemassembly“ und „Epithelzelldifferenzierung“ angereichert (Tabelle I; Abb.3B)., In Bezug auf die molekulare Funktion wurden die hochregulierten DEGs mit „Phosphatidylinositol-vermittelten Signalen“ angereichert und die herunterregulierten DEGs mit „axonemal dynein complexassembly“ angereichert (Tabelle I).

KEGG pathway analysis

Die KEGG pathway analysis ergab, dass die upregulatedDEGs in hohem Maße mit Pfaden assoziiert waren, einschließlich „ECM-receptorinteraction“, „humane Papillomavirus-Infektion“, „arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie“ und „fokale haftung“ (Tabelle II; Abb.4A). Die herunterregulierten DEGs wurden mit „Stoffwechselwegen“, „Huntington-Krankheit“, „Flüssigkeitsscherstress“, „Atherosklerose“ und „chemischer Karzinogenese“ angereichert (Tabelle II; Abb.4B).,

PPI network

Die DEG-Ausdrucksprofile in NPC wurden entsprechend den Informationen in der STRING-Datenbank erstellt. Nach der Elimination von isolierten und teilweise verbundenen Knoten wurde ein Netzwerk vondegs aufgebaut (Abb. 5)., Thetop 10 hub-Gene, die die Gene Ausstellung der mostsignificant Interaktion, enthalten axonemal dynein lightintermediate Kette 1 (DNALI1), axonemal dynein intermediate chain 2(DNAI2), calmodulin 1 (CALM1), coiled-coil domain-containing 114(CCDC114), axonemal dynein heavy chain 5 (DNAH5), radial spoke head9 homolog (RSPH9), radial spoke head component 4A (RSPH4A), NDC80kinetochore komplexe Komponente (NDC80), thymidylate synthetase(TYMS) und coiled-coil-Domäne mit 39 (CCDC39). dnali1demonstrierte den höchsten Knotengrad von 18.,

Diskussion

NPC ist einer der häufigsten Plattenepithelkarzinome im Kopf und Nacken (1). Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit Stadium I beträgt 95% (3). Die 5-Jahres-Überlebensrate beiPatienten mit Stadium IV-Krankheit beträgt jedoch etwas mehr als 60% (27). Daher ist das Verständnis der ätiologischen Faktoren und molekularen Mechanismen der NPC-Progression für Diagnose und Behandlung von entscheidender Bedeutung. Die Mikroarray-Technologie wurde weithin angewendet, um die potenziellen therapeutischen Ziele für Karzinome, einschließlich Darmkrebs (12-14), vorherzusagen.,Zuvor analysierten Wang et al (15)den GSE12452-Datensatz und zeigten, dass Cyclin B1, Mitoticarrest deficient 2 like 1,proliferierendes Zellkern-Antigen, Mucin 1, zelloberflächenassoziierte und Aldehyddehydrogenase 1familienmitglied A1 an EBV-assoziierten NPC beteiligt sein können (15). Eine Studie, die die GSE12452-Datensätze analysierte, zeigte, dass C-X-C-Chemokinligand (CXCL) 9, ZIC familymember 2, Prostaglandin-Endoperoxidsynthase 2, Fibronektin 1,CXCL10 und ovo wie Transkriptionsrepressor 1 als inNPC dienen können (16)., Die Anzahl der Stichproben aus einzelnen Datensätzen war jedoch relativ gering (15,16). In der aktuellen Studie wurden 3 Datensätze analysiert und 53 hochregulierte und 209 herunterregulierte DEGs durch Bioinformatikanalyse untersucht.,

Die Ergebnisse der Analyse der KEGG-Signalanreicherung und der GO-Funktionsanmerkung zeigten, dass hochregulierte DEGs hauptsächlich in den Bereichen“Zelladhäsion“, „Zellteilung“, „Mitose“, „mitotischer Zellzyklus“, „ECM-Rezeptor-Interaktion“ und „humane Papillomavirus-Infektion“ angereichert waren, wohingegen herunterregulierte DEGs hauptsächlich an der „axonämischen Dyneinkomplexanordnung“, „mikrotubulusbasierten Bewegung“, „Stoffwechselwegen“, „Huntington-Krankheit“, „“das ist ein ganz normaler Vorgang“, sagte er der „Frankfurter allgemeinen Sonntagszeitung“ (fas).,Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Hochregulierung oder Herunterregulierung spezifischer Gene die Invasion,Metastasierung, Proliferation und Apoptose von NPC-Zellen beeinflussen kann (28-30).Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der Tatsache, dass Karzinomzelleninvasion und Metastasierung eng mit abnormaler Zelladhäsion und Zellteilung verbunden sind (28-30).Darüber hinaus sind Krebszellproliferation und Apoptose engassoziiert mit Anomalien im mitotischen Zellzyklus (28-30)., Eine aktuelle Studie zeigte, dass Darmkrebszellen mit Stromzellen interagieren, indem sie ECM-Komponenten produzieren, direkten Zellkontakt vermitteln und Wachstumsfaktoren sezernieren (31). Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass die Modifikation von zellulärer DNA und Histonen durch Zwischenprodukte zellulärer Stoffwechselwege verursacht wird (32). Daher kann die Analyse der beteiligten Signalwege neue Erkenntnisse für das Verständnis der Krebszellenproliferation liefern.

In der vorliegenden Studie wurde ein PPI-Netzwerk aufgebaut, um die 10 bedeutendsten Hub-Gene zu identifizieren., Diese waren wie folgt: DNALI1, DNAI2, CALM1, CCDC114, DNAH5, RSPH9, RSPH4A,NDC80, TYMS und CCDC39. DNALI1 war das Hub-Gen, das den höchsten Grad an Konnektivität aufweist. Peng et al (33) zeigten, dass die mRNA-Spiegel von DNALI1 bei Patienten mit allergischer Nasenschleimhaut im Vergleich zu Kontrollen signifikant reduziert waren (P<0.05). Parris et al. (34) berichteten,dass mehrere bösartige Tumorenmit normalen Gendosierungsniveaus eine DNALI1-Downregulation zeigten, was darauf hindeutet, dass DNALI1 ein neuartiges therapeutisches Ziel für die Entwicklung von Krebsmedikamenten sein könnte., Das zweite identifizierte Hub-Gen, DNAI2, istauch proteinkodierend, ist mit primärer Ciliarydyskinesie (PCD) assoziiert (35). DNAI2 und Forkhead Box J1 sind Flimmerzellmarker (36). Das dritte Hub-Gen, CALM1, ist eines vongene, die das Calmodulinprotein kodieren (37). Kim et al (38) führten groß angelegte Genomanalysen für Brustkrebs durch, und die Ergebnisse zeigten, dass CALM1 als potenzieller Regulatorder Proteinkinase B stark exprimiert Wirdphosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat-3-Kinase-katalytische Untereinheit-mutierter Brustkrebs., Weiterhin wurden Calcium-bindende proteinsCALM1, Calumenin und Reticulocalbin 1 signifikant in bestrahlten Tumorzellen reguliert, die einer Hypoxie ausgesetzt waren, was darauf hinweist, dass diese Mediatoren eine wichtige Rolle bei der Förderung des Überlebens von Tumorzellen während der Hypoxie spielen (39). Ähnlich wie DNAI2 ist CCDC114 eines der PCD-assoziierten Gene, in denen Funktionsverlustmutationen bei PCD mit Lateralitätsfehlbildungen mit Herzfehlern resultieren(40). Das Fehlen Ormislokalisierung eines anderen Hub-Gens, DNAH5, ist ein charakteristischer Marker für motile Ziliaranomalien bei Nasenpolypen (41)., Die restlichen fünf Hub-Gene in dervorgestellten Studie waren RSPH9, RSPH4A, NDC80, TYMS und CCDC39. Yoonet al (42) berichtete, dass das Methylierungsmuster von theRSPH9 ein prognostischer Indikator bei Patienten mit nichtmuskelinvasivem Blasenkrebs ist. RSPH9 und RSPH4A sind Radialspoke-Head-Protein-Gene, bei denen Mutationen primäre Ciliarydyskinesien mit Zentral-Mikrotubulär-Paar-Anomalien verursachen (43). TYMS ist ein Schlüsselenzym bei der Denovo-Synthese von 2′ – Desoxythymidin-5′ – Monophosphat aus2′ – Desoxyuridin-5′ – Monophosphat (44)., CCDC39 und CCDC40 wurden erstmals als ursächliche Mutationen bei Patienten mit primärer ciliarydyskinesia identifiziert und sind wahrscheinlich an der Rekrutierung von Inulinglutamylase(s) zu den Flagellen (45) beteiligt, von denen nicht festgestellt wurde, dass sie mit der Entwicklung von NPC in Verbindung stehen.

Abschließend führte die vorliegende Studie eine umfassende bioinformatische Analyse von DEGs durch, die möglicherweise an der NPC-Progression beteiligt sind. Die Ergebnisse liefern möglicherweise neue Erkenntnisse über Ziele, die für die zukünftige Untersuchung molekularer Mechanismen, die NPC zugrunde liegen, verwendet werden können., Die spezifischen Funktionen der identifizierten Gene in NPC sollten jedoch durch weitere molekularbiologische Experimente bestätigt werden.

Bestätigungen

Nicht zutreffend.

Förderung

Es wurde keine Förderung erhalten.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die in der vorliegenden Studie verwendeten Datensätze stehen dem entsprechenden Autor auf Anfrage zur Verfügung.

Beiträge der Autoren

HMZ und QF konzipierten und gestalteten die Studie. HMZ, QF, LXQ, BLL, LY und XH führten die Bioinformatik-Analyse durch. LXQand BLL analysierte die Daten. HMZ und QF schrieben das Manuskript., LY andXH überprüfte und überprüfte das Manuskript. Alle Autoren lesen undgenehmigten das endgültige Manuskript.

Ethische Genehmigung und Einwilligung zur Teilnahme

Nicht anwendbar.

Einwilligung des Patienten zur Veröffentlichung

Nicht zutreffend.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie kein konkurrierendes Interesse haben.,ochore complexcomponent

TYMS

thymidylate synthetase

CCDC39

coiled-coil domain containing 39

PCD

primary ciliary dyskinesia

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