Das Dorf von Mesilla aufgenommen wurde 1848, nach dem Vertrag von Guadalupe Hidalgo zog der US–mexikanischen Grenze südlich des Dorfes Doña Ana, indem es in den Vereinigten Staaten. Eine kleine Gruppe von Bürgern, die unglücklich waren, Teil der Vereinigten Staaten zu sein, beschloss, südlich der Grenze zu ziehen. Sie ließen sich zu dieser Zeit in Mesilla nieder.,

Bis 1850 war Mesilla eine etablierte Kolonie. Zu dieser Zeit waren seine Leute ständig von Angriffen der Apachen bedroht. 1851 veranlassten die Angriffe die Vereinigten Staaten, Maßnahmen zum Schutz ihrer Bevölkerung nördlich der Grenze im Mesilla-Tal zu ergreifen. Sie taten dies, indem sie Fort Fillmore gründeten. Als Ergebnis des Forts erklärten die Vereinigten Staaten die Mesilla Valley Region zu einem Teil der Vereinigten Staaten. Mexiko beanspruchte auch diesen Landstreifen, wodurch es als „No Mans Land“bekannt wurde., Dieser Grenzstreit, der offiziell durch einen Kartenfehler verursacht wurde, wurde 1853 mit dem Gadsden-Kauf gelöst. Mesilla wurde ein Teil der Vereinigten Staaten sowie des südlichen Teils von New Mexico und Arizona.

Während des Bürgerkriegs wurden in oder in der Stadt zwei Schlachten ausgetragen. Mesilla diente als Hauptstadt des Konföderierten Territoriums von Arizona in 1861-1862 und wurde als „Hub“ oder Hauptstadt für die gesamte Region bekannt. Von den Freiwilligen der kalifornischen Kolonne zurückerobert, wurde es bis 1864 zum Hauptquartier des Militärbezirks von Arizona.,

Während der Ära des“ Wilden Westens “ war Mesilla für seine Kantinen und Festivals bekannt. Die Gegend zog Figuren wie Billy the Kid, Pat Garrett und Pancho Villa an. Das Dorf war auch die Kreuzung von zwei großen Postkutschen -, Post-und Handelsrouten: der Butterfield Stagecoach und dem Camino Real de Tierra Adentro. Das Dorf Mesilla war bis 1881 die wichtigste Stadt der Region.

Im Jahr 1881 war die Santa Fe Railway bereit, durch die Gadsden Purchase Region des Landes zu bauen. Mesilla wurde natürlich als die Stadt gesehen, durch die die Eisenbahn fahren würde., Die Bevölkerung von Mesilla bat jedoch um zu viel Geld für die Landrechte, und ein Grundbesitzer im nahe gelegenen Las Cruces, einem viel kleineren Dorf als Mesilla, trat ein und bot freies Land an. Die Stadt Mesilla ist seitdem nicht mehr viel gewachsen, und Las Cruces ist auf eine Bevölkerung von geschätzten 101,000 Menschen (2014) angewachsen und ist derzeit die zweitgrößte Stadt in New Mexico.

La Mesilla Historic District, die umfasst Mesilla Plaza, erklärt wurde, ein National Historic Landmark im Jahr 1961.

Das Fountain Theatre ist bis auf 12 Jahre seit den frühen 1900er Jahren in Betrieb.,

2008 wurde die römisch-katholische Pfarrkirche San Albino vom Heiligen Stuhl in den Status einer kleinen Basilika erhoben.

Der Pavillon in der Mitte des Platzes wurde abgerissen und aufgrund unbemerkter struktureller Probleme, die den Pavillon unsicher machten, wieder aufgebaut. Der Abriss begann im Oktober 2013 und der Wiederaufbau endete im Mai 2014 für die jährliche“ Cinco de Mayo “ Feier.