Zusammenfassung

Multiple Sklerose (MS) ist eine autoimmune, demyelinisierende Erkrankung unbekannter ätiologie, in welche Viren wurden vorgeschlagen, die als ätiologische/triggering agents. Die Aufmerksamkeit für den Zusammenhang zwischen Viren und MS wurde durch die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie bei mit Natalizumab behandelten MS-Patienten wieder entfacht., Hier berichten wir über den Fall einer Frau mit JC-Virus (JCV) – Replikation in der Zerebrospinalflüssigkeit, Blut und Urin, die bei den ersten MS-Symptomen und bei mehreren Nachuntersuchungen gesammelt wurden. Diese Beobachtung zeigt, dass JCV ohne Zusammenhang mit der Behandlung mit Natalizumab mit MS assoziiert werden kann, obwohl die auslösende Rolle von JCV in einigen Fällen von MS weitere Studien erfordert.

© 2015 S., Karger AG, Basel

Einleitung

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische neurologische Erkrankung, die durch einen variablen klinischen Verlauf und pathologisch durch die fortschreitende Anhäufung von Plaques der Demyelinisierung innerhalb der weißen Substanz des Zentralnervensystems (ZNS) gekennzeichnet ist. Die Ätiologie dieser Autoimmunerkrankung ist noch unbekannt, aber es wird angenommen, dass genetische und Umweltfaktoren eine bedeutende Rolle bei ihrer Pathogenese spielen ., Unter den Umweltfaktoren stammen die Hinweise darauf, dass Viren die Pathogenese von MS verursachen oder daran teilnehmen können, aus vielen epidemiologischen Studien, die darauf hindeuteten, dass mögliche exogene Faktoren mit MS in Verbindung gebracht werden können . Die Möglichkeit, dass MS durch Infektionserreger ausgelöst werden könnte, wurde bereits von Pierre Marie, einem Charcot-Assistenten, zum Zeitpunkt seiner klinischen Definition im 19., Das humane Polyomavirus, JC-Virus (JCV), ist der anerkannte ätiologische Erreger einer anderen demyelinisierenden Erkrankung des ZNS, der progressiven multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Einige Ähnlichkeiten zwischen MS und PML und auch die spezifischen Merkmale von JCV, das neurotrop ist, kann im Wirt persistent sein und einer asymptomatischen periodischen Reaktivierung unterzogen werden, haben eine Untersuchung der Assoziation von MS mit JCV-Reaktivierung ausgelöst ., Darüber hinaus hat die Assoziation der Behandlung mit MS Natalizumab mit der Entwicklung von mehr als 500 Fällen von PML weltweit das wissenschaftliche Interesse an der Beziehung zwischen JCV und MS geweckt . Hier berichten wir über den Fall eines Patienten mit typischer klinischer und neurologischer MS im Zusammenhang mit JCV-Virämie, Virurie und aktiver Replikation im ZNS zum Zeitpunkt des klinischen Beginns. Diese fast einzigartige Beobachtung zeigt, dass JCV ohne eine Beziehung zur Behandlung mit Natalizumab mit MS assoziiert werden kann, was die Hypothese einer Implikation von JCV bei der Auslösung von MS erneuert.,

Fallbeschreibung

Im November 2013 wurde am Istituto Clinico Città Studi, Mailand, Italien, ein Patient untersucht, der über eine 1-monatige Dysästhesie, motorische Schwäche der vier Gliedmaßen und Ermüdbarkeit beim Gehen klagte. Neurologische Untersuchungen mit dem manuellen Muskeltest ergaben keine motorische Schwäche und keine sensorischen Defizite. Der Patient präsentierte Hyperreflexie der unteren Extremitäten und multifokale weiße Substanz Krankheitsbereiche mit erhöhtem T2-Signal in beiden Gehirnhälften, um das Corpus callosum, ohne Kontrast., Rückenmark-MRT zeigte eine Läsion innerhalb des Halsmarks C2-Ebene, mit Kontrast (Abb. 1a). Oligoklonale Banden wurden in der Liquor cerebrospinalis (CSF) beobachtet, jedoch nicht im Serum; Blutzellen im Liquor waren 6/mm3. HIV-Antikörper und Vaskulitis-Screening-Tests waren negativ, und die Immunglobulinzahl und die lymphozytische Typisierung lagen im normalen Bereich. Eine Diagnose des klinisch isolierten Syndroms wurde nach McDonald ‚ s-Kriterien gestellt ., Die Patientin hatte eine kontinuierliche Nachsorge und war asymptomatisch, ohne neue Läsionen im MRT, bis Februar 2014, als sie an lumbaler Dysästesie litt, ohne motorische Schwäche. Zu dieser Zeit wurden neue Läsionen in der Halswirbelsäule und Conus medullaris festgestellt, und verstärkte Läsionen mit Kontrast im Thalamus nahmen neben den anderen Wirbelsäulenläsionen kein Gadolinium auf (Abb. 1b). Im September 2014 waren weitere neue Läsionen bei der MRT vorhanden (Abb. 1c). Die Diagnose MS wurde endgültig gestellt ., Die PML-Diagnose wurde aus folgenden Gründen sowohl radiologisch als auch klinisch ausgeschlossen: (1) MS-Läsionen treten normalerweise sowohl in der grauen als auch in der weißen Substanz und an juxtakortikalen Stellen auf, und die überwiegende Mehrheit verstärkt sich zu einem bestimmten Zeitpunkt nicht ; (2) PML-Läsionen zeigen eine schwache Kontrastverstärkung und haben weniger gut definierte Ränder, die sich entlang grauweißer Stoffübergänge innerhalb des Kortex erstrecken; (3) PML ist durch einen progressiven monophasischen klinischen Verlauf gekennzeichnet, während der Patient an einer Rückfall – /remittierenden Erkrankung leidet, und (4) oligoklonale Banden, die im Liquor beobachtet werden, sind typisch für MS., Im November 2013 wurde das Vorhandensein von neurotropen Viren im Liquor, einschließlich Herpes-simplex-Viren 1/2, Varicella-Zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus, humanen Herpesviren 6 A/B und humanen Polyomaviren JCV und BKV, durch spezifische quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktionstests bewertet. JCV-DNA wurde gefunden und als 210 Kopien/ml quantifiziert, während keine Beweise für die Genome der anderen Viren vorhanden waren. Zusätzlich wurde JCV-DNA in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs, 12 Kopien/ml), Serum (160 Kopien/ml) und Urinproben (4.900 Kopien/ml) gefunden., Anschließend wurden die klinischen Proben regelmäßig analysiert (November 21, 2013; Februar 4, 2014; August 6, 2014; September 30, 2014), nachdem die Einwilligung des Patienten eingeholt wurde; Urinproben waren immer positiv für das Vorhandensein des JCV-Genoms, während PBMCs und Serum alternativ positiv und negativ waren (Tabelle 1). Der JCV-Stamm wurde als Archetyp IS-Stamm mit einigen Deletionen und Punktmutationen und als Genotyp 1A sowohl in den Liquor-als auch in den Urinproben definiert (Abb. 2). Darüber hinaus wurden Antikörper gegen JCV in den gesammelten CSF und Seren nachgewiesen (Tabelle 1).,

Diskussion

Die Fragen zu den Auswirkungen von Infektionserregern auf die Ätiologie von MS haben keine endgültigen Antworten gefunden, obwohl Theorien und Hypothesen seit mehr als 150 Jahren formuliert wurden., Die am meisten begründete Definition von MS besagt, dass es sich um ein Autoimmunphänomen handelt, das bei genetisch prädisponierten Individuen auftritt, dies schließt jedoch nicht die mögliche Wirkung eines oder mehrerer Infektionserreger, einschließlich eines Virus, als ätiologische oder auslösende Faktoren aus. Im Jahr 1884 war Pierre Marie sicher, dass die Ursache von MS ein noch unbekanntes infektiöses Mittel war, das mit einem Impfstoff bekämpft werden konnte ., Seit dieser Zeit wurde eine lange Liste von Kandidatenviren produziert, die potenzielle Auslöser für den Ausbruch oder das Wiederauftreten von MS sein könnten – humane Herpesviren, das HIV – Virus, Paramyxovirus, Coronavirus, Cardiovirus, Enteroviren und humane Retroviren-aber bisher wurde keiner von ihnen als direkt an der Pathogenese von MS beteiligt identifiziert .

1991 machte Gerard Stoner als erster wichtige Beobachtungen zum humanen Polyomavirus JCV, von dem bekannt war, dass es sich um den ätiologischen Erreger der demyelinisierenden Krankheit PML handelt., Insbesondere schlug er vor, dass „die pathogenetische Immunantwort in einem MS-Gehirn vorwiegend auf Antigene von JCV gerichtet sein kann, die in Gliazellen latent sind“. JCV ist in vitro schwer zu kultivieren, und dies entspricht dem „nicht kultivierbaren“ Kriterium für einen MS-Wirkstoff . Es kann sich in den Oligodendrozyten replizieren und Zellen Lyse und anschließende Demyelinisierung verursachen. Es ist allgegenwärtig und sehr häufig in der Weltbevölkerung, hauptsächlich im Zusammenhang mit asymptomatischen Infektionen und Reaktivierungen, und kann eine Latenz in Nieren – und Lymphozyten-potenziellen Reservoirs des Virus im Wirt-feststellen ., All diese oben genannten Merkmale, die in ihrer eigenen Biologie intrinsisch sind, machen JCV zu einem der besten Kandidaten für die Assoziation mit MS.

Es gibt jedoch zwei Hauptfragen, die angegangen werden müssen, um die potenzielle Rolle von JCV beim Auftreten von MS zu definieren: (1) Spielt das JCV im GFK eine relevante Rolle bei der Entwicklung der MS-demyelinisierenden Läsionen? und (2) ist das JCV bereits latent im Gehirn oder wird es von den Nieren getragen?,

Die faszinierende wissenschaftliche Debatte über die Rolle der frühen JCV-Infektion bei der Entwicklung von MS ist breit und dauert noch an, und die Antwort auf die erste Frage ist noch lange nicht gefunden. Einige Studien haben keine Virus-DNA bei MS-Patienten nachgewiesen, aber einige andere haben das virale Genom erfolgreich in ZNS-Proben von MS-Patienten nachgewiesen . Alvarez-Lafuente et al. sammelte CSF-Proben von MS-Patienten beim ersten demyelinisierenden Ereignis und fand JCV-DNA in zwei CSF-Proben.,

In Bezug auf die Stelle der JCV-Latenz wird allgemein angenommen, dass JCV PML verursacht, nachdem es in einer immungeschwächten Umgebung reaktiviert wurde, von der Niere, ihrer Haupt-Host-Latenzstelle, bis zum ZNS. Es gibt jedoch auch viele Hinweise, die die Hypothese einer asymptomatischen JCV-persistierenden Infektion des ZNS stützen können, wobei das Vorhandensein des viralen Genoms und die selektive Expression einiger Proteine im Liquor und im Hirngewebe von Patienten mit nicht-PML-neurologischen Erkrankungen und auch von gesunden Probanden berichtet werden .,

Aus der Natalizumab-Lektion haben wir gelernt, dass der Block des Zellverkehrs zum Gehirn aufgrund der Infektion/Reaktivierung von JCV mit der Entwicklung von PML verbunden sein kann. In diesem Fall kann die Abnahme der Immunschwäche im ZNS die Ursache für die Reaktivierung des Virus sein, die bereits im Gehirn latent ist .

Folglich kann, wie Stoner vorschlug, die Immunantwort des Wirts auf Antigene, die während der Latenzzeit oder nach abortiver Reaktivierung produziert werden, zu Beginn von MS einen immunvermittelten Prozess der Demyelinisierung auslösen.,

Der hierin beschriebene Anfangsfall von MS fügt weitere Elemente zur Unterstützung der Idee hinzu, dass JCV als einer der besten Kandidaten für die Assoziation mit der Pathogenese von MS angesehen werden kann.Es ist interessant zu unterstreichen, dass JCV-DNA im Liquor des Patienten gleichzeitig mit dem ersten klinischen und radiologischen Auftreten der Krankheit nachgewiesen wurde, aber 9 Monate später wurde das virale Genom nicht im Liquor gefunden, was auf einen möglichen Hit-and-Run-Wirkungsmechanismus von JCV hindeutet., Es ist wahrscheinlich, dass die JCV-DNA-Belastung während der Zeit in den Blutproben sowohl in PBMCs als auch im Serum abnahm, in den Urinproben jedoch immer auf hohem Niveau nachgewiesen wurde. Das Vorhandensein von insgesamt zunehmenden Titern im Serum-Anti-JCV-IgG und von abnehmenden Titern im Liquor kann darauf hindeuten, dass bei dem Patienten eine primäre JCV-Infektion auftrat. Leider verhinderte das Fehlen eines Assays zum Testen von JCV-IgM-Antikörpern die Etablierung., Zusammengenommen lassen die Beobachtungen zu Antikörpertitern und Viruslasten jedoch vermuten, dass sich das Virus in allen Körperbereichen gleichzeitig mit dem Ausbruch der Krankheit replizierte und die Replikation dann in den Nieren kompartimentiert wurde, wo JCV durchgehend verbleibt, abwechselnd Latenz und aktive Replikation.

Die molekulare Charakterisierung des im Liquor gefundenen JCV-Stammes zeigte das Vorhandensein der gleichen molekularen Organisation., Diese Beobachtung ist, auch wenn sie selten ist, nicht eindeutig, da sie zuvor bei einer Teilmenge von PML-Patienten mit einem relativ guten immunologischen Status berichtet wurde, wie für den MS-Fall, über den wir hier berichten .

Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Beobachtungen, auch wenn wir das Vorhandensein des viralen Genoms im Liquor und in allen anderen Körperflüssigkeiten, die als einfacher Zuschauer untersucht wurden, nicht ausschließen können, dass JCV zumindest in einigen klinischen Fällen ein wichtiger Faktor für die Auslösung von MS und/oder in seiner Ätiologie sein kann, und daher sollten weitere Versuche unternommen werden, um die Rolle dieses faszinierenden Mittels bei MS zu klären.,

Danksagungen

Wir danken der Patientin dafür, dass sie der Veröffentlichung ihrer Krankengeschichte zugestimmt hat. Diese Arbeit wurde teilweise durch ein Stipendium des italienischen Ministeriums für Bildung, Universität und Forschung (PRIN 2010-2011) an Pasquale Ferrante unterstützt.

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