KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Losartan Kalium

Angiotensin II , ist ein potenter Vasokonstriktor, das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Komponente in der Pathophysiologie der Hypertonie. Es stimuliert auch die Aldosteronekretion durch die Nebennierenrinde., Losartan und sein hauptsächlicher aktiver Metabolit blockieren die vasokonstriktorischen und aldosteronsekretierenden Wirkungen von Angiotensin II, indem sie selektiv die Bindung von Angiotensin II an den in vielen Geweben vorkommenden 1-Rezeptor blockieren (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere). Es gibt auch einen AT2rezeptor, der in vielen Geweben gefunden wird, aber es ist nicht bekannt, dass er mit kardiovaskulärer Homöostase assoziiert ist.Weder Losartan noch sein hauptaktiver Metabolit zeigen eine partielle Agonistenaktivität am AT1-Rezeptor, und beide haben eine viel größere Affinität (etwa 1000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.,In-vitro-Bindungsstudien zeigen, dass Losartan ein reversibler, kompetitiver Inhibitor des AT1-Rezeptors ist. Der aktive Metabolit ist 10-bis 40-mal stärker als Losartan und scheint ein reversibler, nicht kompetitiver Inhibitor des AT1-Rezeptors zu sein.

Weder hemmt Losartan noch sein aktiver Metabolit ACE (Kininase II, das Enzym, das Angiotensin Ito Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut), noch binden oder blockieren sie andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation wichtig sind.,

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytereabsorption und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr äquivalenten Mengen.Indirekt reduziert die harntreibende Wirkung von Hydrochlorothiazid das Plasmavolumen, was zu einer Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität, einer Erhöhung der Aldosteronsekretion, einer Erhöhung des Kaliumverlusts im Urin und führt zu einer Verringerung des Serumkaliums., Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II vermittelt, wobei die Verwaltung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten dazu neigt, den mit diesen Diuretika verbundenen Kaliumverlust umzukehren. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziden ist unbekannt.

Pharmakodynamik

Losartan Kalium

Losartan hemmt die Druckwirkung von Angiotensin II (sowie Angiotensin I) Infusionen. Eine Dosis von 100 mginhibiert den Druckeffekt um etwa 85% in der Spitze mit 25-40% Hemmung, die für 24 Stunden anhält., Die Entfernung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II führt zu einer Verdoppelung der Plasma-Renin-Aktivität und einem gleichzeitigen Anstieg der Angiotensin-II-Plasmakonzentration bei hypertensiven Patienten. Losartan beeinflusst nichtdie Reaktion auf Bradykinin, während ACE-Hemmer die Reaktion auf Bradykinin erhöhen. Die Aldosteroneplasma-Konzentrationen fallen nach Losartan-Verabreichung. Trotz der Wirkung von Losartan Aufaldosteronsekretion wurde sehr wenig Wirkung auf Serumkalium beobachtet.,

Die Wirkung von Losartan ist im Wesentlichen innerhalb einer Woche vorhanden, aber in einigen Studien trat der maximale Effekt in 3-6 Wochen auf. In langfristigen Follow-up-Studien (ohne Placebokontrolle) Die Wirkung von Losartanerscheint für bis zu einem Jahr beibehalten zu werden. Es gibt keinen offensichtlichen Rebound-Effekt nach dem abrupten Rückzug von Losartan. Es gab im Wesentlichen keine Änderung der durchschnittlichen Herzfrequenz bei mit Losartan behandelten Patienten inkontrollierten Studien.,

Hydrochlorothiazide

After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours,and lasts about 6 to 12 hours.

Drug Interactions

Hydrochlorothiazide

Alcohol, barbiturates, or narcotics – potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Other antihypertensive drugs – additive effect or potentiation.

Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) – possible increased responsiveness tothe muscle relaxant.,

Kortikosteroide, ACTH oder Glycyrrhizin (in Lakritz gefunden) – verstärkter Elektrolytabbau, Besondershypokaliämie.

Pressor-Amine (z. B. Noradrenalin) – mögliche verminderte Reaktion auf Pressor-Amine, aber nicht ausreichend, um ihre Verwendung auszuschließen.

Pharmakokinetik

Losartan Kalium

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem erheblichen First-Passmetabolismus. Die systemische Bioverfügbarkeit von losartan beträgt etwa 33%., Mittlere Spitzenkonzentrationen Vonlosartan und sein aktiver Metabolit werden in 1 Stunde bzw. in 3-4 Stunden erreicht. Während die maximalen Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten ungefähr gleich sind, ist die AUC (Fläche unter der Kurve) des Metaboliten etwa viermal so groß wie die von Losartan. Eine Mahlzeit verlangsamt die Absorption Vonlosartan und verringert seine Cmax, hat aber nur geringe Auswirkungen auf Losartan AUC oder auf die AUC von Themetabolit (~10% Abnahme). Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten ist linear mit den Losartan-Dosen bis zu 200 mg und ändert sich mit der Zeit nicht.,

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Losartan und dem aktiven Metaboliten beträgt etwa 34 Liter bzw. Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind stark an Plasmaproteine,hauptsächlich Albumin, mit plasmafreien Fraktionen von 1,3% bzw. Plasmaproteinbindung istkonstant über den Konzentrationsbereich, der mit empfohlenen Dosen erreicht wird. Studien an Ratten weisen darauf Hinlosartan überquert die Blut-Hirn-Schranke schlecht, wenn überhaupt.,

Metabolismus

Losartan ist ein oral wirksames Mittel, das einen wesentlichen First-Pass-Metabolismus durch Zytochrom P450-Enzyme durchläuft. Es wird teilweise in einen aktiven Carbonsäuremetaboliten umgewandelt, der für den größten Teil des Angiotensin-II-Rezeptorantagonismus, der der Losartan-Behandlung folgt, verantwortlich ist. Etwa 14%einer oral verabreichten Losartan-Dosis werden in den aktiven Metaboliten umgewandelt. Neben dem Aktivcarbonsäuremetaboliten werden mehrere inaktive Metaboliten gebildet., In-vitro-Studien zeigen daszytochrom P450 2C9 und 3A4 sind an der Biotransformation von Losartan zu seinen Metaboliten beteiligt.

Elimination

Die Gesamtplasmaclearance von Losartan und des aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min und50 ml/min, mit einer renalen Clearance von etwa 75 ml/min bzw. Die determinale Halbwertszeit von Losartan beträgt etwa 2 Stunden und des Metaboliten beträgt etwa 6-9 Stunden. Nach Einzeldosierungen von Losartan, die oral verabreicht werden, werden etwa 4% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden und etwa 6% werden im Urin als aktiver Metabolit ausgeschieden., Biliäre Ausscheidung trägt zur Beseitigung von Losartan und seinemmetaboliten. Nach oralem 14C-markiertem Losartan werden etwa 35% der Radioaktivität im Urin und etwa 60% im Kot zurückgewonnen. Nach einer intravenösen Dosis von 14C-markiertem Losartan, etwa 45% der Radioaktivitätwird im Urin und 50% im Kot zurückgewonnen. Weder Losartan noch sein Metabolit akkumulieren in Plasmaupon wiederholte einmal tägliche Dosierung.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern schnell von der Niere ausgeschieden., Wenn die Plasmaspiegel mindestens 24 Stunden lang beobachtet wurden, schwankte die Halbwertszeit des Plasmas zwischen 5,6 und 14,8 Stunden. Mindestens 61 Prozent der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert eliminiert.Hydrochlorothiazid überquert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Spezielle Populationen

Geriatrie und Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei älteren Menschen (65-75 Jahre) und bei beiden Geschlechtern untersucht.Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten sind bei älteren und Jungenpertensiva ähnlich., Die Plasmakonzentrationen von Losartan waren bei weiblichen Hypertonikern etwa doppelt so hoch wie bei männlichen Hypertonikern, aber die Konzentrationen des aktiven Metaboliten waren bei Männern und Frauen ähnlich.

Rasse

Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund von Rasse wurden nicht untersucht .

Leberinsuffizienz

Nach oraler Verabreichung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten jeweils 5-mal und etwa 1,7-fache diesein jungen männlichen Freiwilligen., Im Vergleich zu normalen Probanden war die Gesamtplasmaclearance von Losartan bei Patientenmit Leberinsuffizienz war etwa 50% niedriger und die orale Bioverfügbarkeit war etwa verdoppelt. Die zur Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfohlene niedrigere Anfangsdosis von Losartan kann nicht mithyzaar verabreicht werden. Seine Verwendung bei solchen Patienten als Mittel zur Losartan-Titration wird daher nicht empfohlen .,

Niereninsuffizienz

Losartan

Nach oraler Verabreichung werden die Plasmakonzentrationen und die AUCs von Losartan und seinem aktiven Metaboliten bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance von 50 bis 74 ml/min) oder mäßiger(Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml / min) Niereninsuffizienz um 50-90% erhöht. In dieser Studie wurde die renale Clearance sowohl für Losartan als auch für seinen aktiven Metaboliten bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz um 55-85% reduziert.Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.,

Hydrochlorothiazid

Nach oraler Verabreichung ist die AUC für Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Niereninsuffizienz um 70 bzw. In dieser Studie verringerte sich die renale Clearance Vonhydrochlorothiazid um 45 und 85% bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktionsstörung.

Verwenden Sie die üblichen Therapieschemata mit HYZAAR, solange die Kreatinin-Clearance des Patienten größer istals 30 ml / min., Die Sicherheit und Wirksamkeit von HYZAAR bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin von weniger als 30 ml/min) wurde nicht nachgewiesen .

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Losartan-Kalium

In Studien zu Losartan-Kalium Mithydrochlorothiazid, Digoxin, Warfarin, Cimetidin und Phenobarbital wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln gefunden. Es wurde jedoch gezeigt, dass Rifampindie AUC von Losartan und seinem aktiven Metaboliten um 30% bzw., Fluconazol, ein Inhibitor von Cytochrom P450 2C9, verringerte die AUC des aktiven Metaboliten um ungefähr 40%, erhöhte jedoch die AUC von Losartan nach Mehrfachdosen um ungefähr 70%. Umwandlung von Losartan inein aktiver Metabolit nach intravenöser Verabreichung wird nicht durch Ketoconazol, einen Inhibitor vonP-3A4, beeinflusst.Die AUC des aktiven Metaboliten nach oralem Losartan wurde nicht durch Erythromycin, einen Inhibitor von P450 3A4, beeinflusst, aber die AUC von Losartan war um 30% erhöht.,

Die pharmakodynamischen Folgen der gleichzeitigen Anwendung von Losartan und Inhibitoren von P450 2C9 wurden nicht untersucht. Es wurde gezeigt, dass Probanden, die Losartan nicht zum aktiven Metaboliten metabolisieren, einen spezifischen, seltenen Defekt im Cytochrom P450 2C9 aufweisen. Diese Daten legen nahe, dass die Umwandlung von Losartan in seineaktiver Metabolit wird hauptsächlich durch P450 2C9 und nicht P450 3A4 vermittelt.,

Klinische Studien

Losartan-Monotherapie

Verringerung des Schlaganfallrisikos

Die LIFE-Studie war eine multinationale Doppelblindstudie zum Vergleichlosartan und Atenolol bei 9193 hypertensiven Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie.Patienten mit Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von sechs Monaten vor der Randomisierung wurden ausgeschlossen.Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich losartan 50 mg oder atenolol 50 mg. Wenn der Zielblutdruck (<140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, Hydrochlorothiazid (12.,5 mg) wurde zuerst zugegeben und, falls erforderlich, diedose von Losartan oder Atenolol wurde dann einmal täglich auf 100 mg erhöht. Falls erforderlich, wurden dem Behandlungsschema andere blutdrucksenkende Behandlungen (z. B. Erhöhung der Dosis der Hydrochlorothiazidtherapie auf 25 mg oder Zugabe einer anderen Diuretikatherapie, Kalziumkanalblocker, Alpha-Blocker oder zentral wirkende Mittel, jedoch keine Aceinhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten oder Betablocker) hinzugefügt, um das zu Erreichenzielblutdruck.,

Bei den Bemühungen zur Kontrolle des Blutdrucks wurden die Patienten in beiden Armen der LIFE-Studie die meiste Zeit mit Hydrochlorothiazid behandelt (73,9% und 72,4% der Tage in Thelosartan und Atenolol Arme).

Von den randomisierten Patienten waren 4963 (54%) weiblich und 533 (6%) schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 67 mit 5704 (62%) Alter ≥65. Zu Studienbeginn hatten 1195 (13%) Diabetes, 1326 (14%) eine isolierte Systolichypertension, 1469 (16%) eine koronare Herzkrankheit und 728 (8%) eine zerebrovaskuläre Erkrankung.,Baseline mittlerer Blutdruck war 174/98 mmHg in beiden Behandlungsgruppen. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre. Am Ende der Studie oder beim letzten Besuch vor einem primären Endpunkt nahmen 77% der mit Losartan behandelten Gruppe und 73% der mit Atenolol behandelten Gruppe noch Studienmedikamente ein. Von den Patientenstill Einnahme von Studienmedikamentendie mittleren Dosen von Losartan und Atenolol betrugen beide etwa 80 mg/tagund15% nahmen Atenolol oder Losartan als Monotherapie ein, während 77% auch Hydrochlorothiazid erhielten(bei einer mittleren Dosis von 20 mg / Tag in jeder Gruppe)., Die am Trog gemessene Blutdrucksenkung war für beide Behandlungsgruppen ähnlich, aber der Blutdruck wurde zu keiner anderen Tageszeit gemessen. Am Ende der Studie oder beim letzten Besuch vor einem primären Endpunkt betrug der mittlere Blutdruck 144,1 / 81,3 mmHgfür die mit Losartan behandelte Gruppe und 145,4/80,9 mmHg für die mit Atenolol behandelte Gruppe .

Der primäre Endpunkt war das erste Auftreten eines kardiovaskulären Todes, eines nicht tödlichen Schlaganfalls oder eines nicht tödlichen Myokardinfarkts., Patienten mit nichtnatalen Ereignissen blieben in der Studie, so dass auch das erste Ereignis jedes Typs untersucht wurde, selbst wenn es nicht das erste Ereignis war (z. B. ein Schlaganfall nach einem initialen Myokardinfarkt würde bei der Analyse des Schlaganfalls gezählt). Die Behandlung mit Losartan führte zu einer 13% igen Verringerung des Risikos des primären Endpunkts im Vergleich zur Atenolol-Gruppe (p=0,021); Diese Differenz war in erster Linie das Ergebnis einer Wirkung auf einen tödlichen und nicht tödlichen Schlaganfall. Behandlung mit Losartanreduzierte das Schlaganfallrisiko um 25% im Vergleich zu Atenolol (p=0,001).,

Losartan Kalium-Hydrochlorothiazid

Die 3 kontrollierten Studien zu Losartan und Hydrochlorothiazid umfassten über 1300 Patienten, die die blutdrucksenkende Wirksamkeit verschiedener Dosen von Losartan (25, 50 und 100 mg) und Begleitanthydrochlorothiazid (6,25, 12,5 und 25 mg) beurteilten. Eine faktorielle Studie verglich die Kombination vonlosartan / Hydrochlorothiazid 50/12, 5 mg mit seinen Komponenten und Placebo. Die Kombination Vonlosartan/Hydrochlorothiazid 50/12, 5 mg führte zu einer ungefähr additiven Placebo-angepasstensystolischen/diastolischen Reaktion (15,5 / 9,0 mmHg für die Kombination im Vergleich zu 8.,5/5. 0 mmHg für losartanalone und 7.0 / 3.0 mmHg für hydrochlorothiazide allein). Eine andere Studie untersuchte die Dosisreaktionsfähigkeit verschiedener Dosen von Hydrochlorothiazid (6,25, 12,5 und 25 mg) oder Placebo auf einem Hintergrund von Losartan (50 mg) bei Patienten, die nicht ausreichend kontrolliert wurden (sitzender diastolischer Blutdruck 93-120 mmHg) auf Losartan (50 mg) allein., Die dritte Studie untersuchte die Dosis-Wirkungs-Beziehung vonverschiedene Dosen von Losartan(25, 50 und 100 mg) oder Placebo auf einem Hintergrund von Hydrochlorothiazid (25 mg) bei Patienten, die nicht ausreichend kontrolliert wurden (SiDBP 93-120 mmHg) auf Hydrochlorothiazid (25 mg)allein. Diese Studien zeigten ein zugesetztes blutdrucksenkendes Ansprechen bei Trog (24 Stunden nach der Dosierung) Vonhydrochlorothiazid 12,5 oder 25 mg zu Losartan 50 mg 5,5/3,5 bzw.In ähnlicher Weise gab es eine zusätzliche blutdrucksenkende Reaktion bei Trog, wenn Losartan 50 oder 100 mg zu Hydrochlorothiazid 25 mg 9.0/5 hinzugefügt wurde.,5 bzw. 12,5/6,5 mmHg. Es gab keine signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Es gab keinen Unterschied in der Reaktion bei Männern und Frauen oder bei Patienten über oder unter 65 Jahren.

Schwarze Patienten hatten ein größeres Ansprechen auf Hydrochlorothiazid als nicht-schwarze Patienten und ein kleineres Ansprechen auf Losartan. Die Allgemeine Reaktion auf die Kombination war ähnlich für Schwarze und nicht-Blackpatients.,

Schwere Hypertonie (SiDBP ≥110 mmHg)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von HYZAAR als Ersttherapie bei schwerer Hypertonie (definiert als mittlere SiDBP≥110 mmHg, die bei allen antihypertensiven Therapien zweimal bestätigt wurde) wurde in einer 6-wöchigen doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie untersucht. Die Patienten wurden randomisiert entweder zu Losartan Undhydrochlorothiazid (50/12, 5 mg, einmal täglich) oder zu Losartan (50 mg, einmal täglich) und gefolgt für Blutdruckreaktion. Die Patienten wurden im Abstand von 2 Wochen titriert, wenn ihr SiDBP das Ziel nicht erreichte (<90 mmHg)., Patienten unter Kombinationstherapie wurden von Losartan 50 mg/Hydrochlorothiazid12, 5 mg bis Losartan 50 mg/Hydrochlorothiazid 12, 5 mg titriert (Scheintitration zur Aufrechterhaltung der Blindheit) Tolosartan 100 mg / Hydrochlorothiazid 25 mg. Patienten unter Monotherapie wurden je nach Bedarf von Losartan 50 mg bis Losartan 100 mg bis Losartan 150 mg titriert. Der primäre Endpunkt war ein Vergleich nach 4 Wochenpatienten, die einen diastolischen Blutdruck erreichten (Trog SiDBP <90 mmHg).

Die Studie umfasste 585 Patienten, darunter 264 (45%) Frauen, 124 (21%) Schwarze und 21 (4%) ≥65-Jährige., Der mittlere Blutdruck zu Studienbeginn für die Gesamtbevölkerung betrug 171/113 mmHg. Das Durchschnittsalter betrug 53 Jahre. Nach 4-wöchiger Therapie war der mittlere SiDBP 3,1 mmHg niedriger und der mittlere SiSBP 5,6 mmHg niedriger in der mit HYZAAR behandelten Gruppe. Infolgedessen erreichte ein größerer Anteil der Patienten onHYZAAR den diastolischen Zielblutdruck (17,6% für HYZAAR, 9,4% für Losartan; p=0,006).Ähnliche Trends wurden beobachtet, wenn die Patienten nach Geschlecht, Rasse oder Alter gruppiert wurden (<, ≥ 65).,

Nach 6 Wochen Therapie erreichten mehr Patienten, die das Kombinationsschema erhielten, den diastolischen Zielblutdruck als diejenigen, die das Monotherapieschema erhielten (29,8% gegenüber 12,5%).