Gentests für Lynch-Syndrom
HNPCC ist auch als Lynch-Syndrom oder Krebs-Familie Syndrom bekannt. Die Mehrzahl der HNPCC wird durch Mutationen in einem von mehreren Mismatch-Repair-Genen verursacht: MSH2, MSH6 und PMS1 auf Chromosom 2, MLH1 auf Chromosom 3, MSH3 auf Chromosom 5 und PMS2 auf Chromosom 7. MSH2 und MLH1 machen die Mehrheit der Mutationen in HNPCC-Familien aus., Mutationen in einem dieser Gene bergen ein erhöhtes Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von Darmkrebs sowie für Krebserkrankungen des Endometriums, des Magens, des Dünndarms, der Leber und der Gallenwege, des Gehirns, des Eierstocks, der Harnleiter und des Nierenbeckens. Insbesondere besteht ein 70-82% iges Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von Darmkrebs, eine 12% ige Chance, Eierstockkrebs zu entwickeln, und eine 60% ige Chance, Endometriumkarzinom zu entwickeln.
Es gibt zwei Ansätze zur Durchführung von Gentests in Familien mit Verdacht auf HNPCC., Ein Ansatz besteht darin, direkt mit der Mutationsanalyse der MSH2 -, MLH1-und möglicherweise MSH6-Gene fortzufahren (Testen einer Blutprobe auf Keimlinienmutationen in diesen Mismatch-Repair-Genen). Dieser Ansatz wird häufig gewählt, wenn eine Familiengeschichte die oben genannten Kriterien eindeutig erfüllt. Der zweite Ansatz besteht darin, zunächst eine Tumorgewebeprobe auf ein Merkmal namens „Mikrosatelliteninstabilität“zu testen, bevor eine Mutationsanalyse in Betracht gezogen wird. In menschlichen Zellen gibt es wiederholte DNA-Sequenzen, die als „Mikrosatelliten“ bezeichnet werden.,“Obwohl die Länge von Person zu Person variiert, hat jede Person Mikrosatelliten einer festgelegten Länge. In Zellen, die Mutationen in Mismatch-Repair-Genen aufweisen, akkumulieren einige dieser DNA-Sequenzen Fehler und werden länger oder kürzer. Dieses Phänomen wird als „Mikrosatelliteninstabilität“ oder MSI bezeichnet.
Neunzig Prozent der Darmkrebserkrankungen von Menschen mit HNPCC weisen MSI auf. (Diese Eigenschaft ist nur bei 15-20% der sporadischen Dickdarmkrebserkrankungen vorhanden.,) Wenn ein Tumor MSI aufweist, kann der Patient/die Familie einen Keimlinienmutationstest der Mismatch-Repair-Gene (MSH2, MLH1 und MSH6) in Betracht ziehen, für die kommerzielle Gentests verfügbar sind. In Forschungsstudien wurde beobachtet, dass es einige Patienten mit nicht klassischem HNPCC gibt, die kein MSI haben, aber eine Mutation in einem Mismatch-Repair-Gen wie MSH6 aufweisen. Außerdem hat nicht jeder mit HNPCC eine identifizierbare Mismatch-Repair-Genmutation.,
Wie bereits erwähnt, sind die für HNPCC verantwortlichen Gene Mismatch-Repair-Gene, die „Rechtschreibfehler“ in der DNA korrigieren, die während des Zellteilungsprozesses auftreten. Wenn diese Gene verändert oder mutiert sind, bleiben jedoch Fehlanpassungen in der DNA bestehen. Wenn sich Fehlanpassungen in Zellwachstumskontrollgenen wie Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen ansammeln, führt dies schließlich zu unkontrolliertem Zellwachstum und Tumorbildung. Beide Kopien eines Mismatch-Repair-Gens müssen verändert oder mutiert werden, bevor eine Person Krebs entwickelt.,
In HNPCC wird die erste Mutation entweder von der Mutter oder vom Vater vererbt und ist daher in allen Körperzellen vorhanden. Dies wird als Keimlinienmutation bezeichnet. Ob eine Person, die eine Keimlinienmutation hat, Krebs entwickeln wird und wo sich der / die Krebs(s) entwickeln wird, hängt davon ab, wo (welcher Zelltyp) die zweite Mutation auftritt. Wenn sich beispielsweise die zweite Mutation im Dickdarm befindet, kann sich Darmkrebs entwickeln. Wenn es im Eierstock ist, kann sich Eierstockkrebs entwickeln.
Der Prozess der Tumorentwicklung erfordert tatsächlich Mutationen in mehreren Wachstumskontrollgenen., Der Verlust beider Kopien eines bestimmten Mismatch-Repair-Gens ist nur der erste Schritt im Prozess. Was diese zusätzlichen Mutationen verursacht, ist im Allgemeinen unbekannt. Mögliche Ursachen sind chemische, physikalische oder biologische Umweltexpositionen oder zufällige Fehler bei der DNA-Replikation.
Einige Personen, die eine Keimlinien-Mismatch-Repair-Genmutation geerbt haben, entwickeln niemals Krebs, da sie niemals die zweite Mutation erhalten, die erforderlich ist, um die Funktion des Gens auszuschalten und den Prozess der Tumorbildung zu starten., Dies kann dazu führen, dass der Krebs Generationen in einer Familie überspringt, wenn in Wirklichkeit die Mutation vorhanden ist. Personen mit einer Mutation, unabhängig davon, ob sie Krebs entwickeln, haben jedoch eine 50/50 Chance, die Mutation an die nächste Generation weiterzugeben.
Es ist auch wichtig zu bedenken, dass sich die für HNPCC verantwortlichen Mismatch-Repair-Gene nicht auf den Geschlechtschromosomen befinden. Daher können Mutationen von der Mutter oder der Seite des Vaters der Familie geerbt werden.