Die Nachricht, dass ein zweiter Patient möglicherweise mithilfe einer Knochenmarktransplantation eines Spenders mit bekannter HIV-Resistenz von HIV geheilt wurde, hat neue Aufmerksamkeit auf eine Genmutation gelenkt, von der viele Forscher glauben, dass sie der Schlüssel zur Beendigung der Epidemie ist.
Die vor über 20 Jahren entdeckte CCR5 delta 32-Mutation deaktiviert den CCR5-Rezeptor auf der Oberfläche weißer Blutkörperchen., HIV verwendet diesen Rezeptor fast wie einen Schlüssel – er verriegelt sich daran, um in die Zelle zu gelangen. Ohne eine funktionierende Version von CCR5 ist HIV im Wesentlichen aus dem Immunsystem der Person ausgeschlossen. Die Mutation ist am häufigsten bei Menschen nordeuropäischer Abstammung. Ungefähr 10% der Menschen in Europa und den Vereinigten Staaten haben dies von einem ihrer Eltern geerbt, aber nur 1% der Homozygoten sind Homozygoten-was bedeutet, dass sie ein mutiertes Gen von beiden Elternteilen geerbt haben. Studien haben gezeigt, dass diese Personen 100-mal seltener HIV bekommen, wenn sie dem Virus ausgesetzt sind.,
In Zukunft könnte dies die treibende Kraft hinter Gentherapie und Impfstoffen sein, aber die Mutation hat eine ebenso faszinierende Vergangenheit. Es datiert HIV vor Tausenden von Jahren, und Wissenschaftler können sich nicht auf seine genauen Ursprünge einigen. Es stand auch im Mittelpunkt der ethischen Debatte des letzten Jahres über eine Reihe von Zwillingen, die mithilfe der CRISPR-Technologie genetisch als Embryonen verändert wurden.,
Die alte Geschichte der CCR5 Delta 32 Mutation
Genetiker sagen, dass die CCR5 Delta 32 Mutation vor 2.500 Jahren existierte, aber damals trat sie wahrscheinlich nur bei 1 von 20.000 Europäern auf, verglichen mit 1 von 10 heute. Sie glauben, dass einige Viruserkrankungen den Selektionsdruck lieferten, der erforderlich war, um die Häufigkeit der Mutation zu erhöhen. Mit anderen Worten, es gab Ausbrüche eines Virus, das eher die Menschen tötete, die diese Mutation nicht hatten, und einen höheren Anteil derjenigen, die damit leben und sich vermehren konnten., Wenn sich dieser Prozess in Generation nach Generation wiederholt, wird die Mutation häufiger. Natürlich hätte dieses Virus nicht HIV sein können, da es sich erst Jahrhunderte später entwickelte.
Einige Forscher haben die Hypothese aufgestellt, dass Beulenpest der Schuldige war, aber das ist unwahrscheinlich, weil es durch eine bakterielle Infektion verursacht wurde, kein Virus., Pocken wurden ebenfalls vorgeschlagen, aber der verstorbene Forscher Christopher Duncan von der Universität Liverpool hielt dies für unwahrscheinlich, da sich dieses Virus erst in den 1600er Jahren entwickelte-was genetisch gesehen nicht lange genug her war, um so viel Selektionsdruck ausgeübt zu haben.
Im Jahr 2005 verwendeten Duncan und seine Forscherkollegin Susan Scott Computermodellierung, um zu bestimmen, welche Epidemien erklären würden, warum die Mutation in hohen Konzentrationen in Europa und Skandinavien, aber selten in der Nähe des Mittelmeers gefunden wird., Ihre Forschung weist auf die Plagen des Mittelalters hin, die Europa zwischen 1340 und 1660 heimsuchten. Sie glaubten, dass diese Plagen wiederkehrende Ausbrüche eines tödlichen, viralen hämorrhagischen Fiebers waren, das CCR5 verwendete, um in das Immunsystem der europäischen Vorfahren zu gelangen.
Duncan und Scott sagte, diese Konten für einen ausreichenden Selektionsdruck, denn es beeinflusst mehrere Generationen und wurde zu 100% tödlich. Darüber hinaus erklärt es das geografische Muster der heutigen Mutation, da diese Ausbrüche an Orten wie Ungarn, Polen, Russland, Schweden und Kopenhagen bis in die 1700er Jahre andauerten.,
Nicht alle Forscher stimmen dieser Schlussfolgerung jedoch zu. Zum einen glauben einige Wissenschaftler, dass die Plagen des Mittelalters wie die Beulenpest bakteriell und nicht viral waren.
Eine neuere CCR5-Kontroverse
Im November 2018 kündigte der chinesische Forscher He Jiankui, Ph. D., die Geburten von Zwillingsmädchen aus Embryonen an, die genetisch verändert worden waren, um denen mit der CCR5 delta 32-Mutation zu ähneln. Dies war die erste Geburt von sieben HIV-diskordanten Paaren, die Fruchtbarkeitsbehandlungen von Ihm suchten., In jedem Paar war der Vater HIV-positiv und die Mutter HIV-negativ. Er sagte der Associated Press, dass er die Embryonen verändert habe, um sie nicht vor HIV von ihren Vätern zu schützen (was höchst unwahrscheinlich ist), sondern um sie später im Leben vor HIV zu schützen.
Es gibt keine veröffentlichte Studie zu dieser Arbeit, aber er berichtete, dass einer der Zwillinge zwei veränderte Gene hat, die sie gegen die meisten HIV resistent machen sollten. Der andere Zwilling hat ein verändertes Gen, das zum Schutz nicht ausreicht.,
Die internationale Wissenschaftsgemeinschaft kritisierte Ihn rundweg für diese Forschung, die sie für verfrüht und unnötig hielten. Zum einen kennen wir immer noch nicht alle möglichen negativen Auswirkungen von nicht funktionierenden CCR5-Rezeptoren. Es gibt zum Beispiel Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass Menschen mit der Mutation anfälliger für das West-Nil-Virus sind.
Die Genbearbeitung kann auch neue Probleme mit sich bringen, die als „Off-Target“ – Effekte bezeichnet werden und andere Dinge über die Entwicklung von Embryonen verändern könnten., Niemand weiß noch, was die unvorhergesehenen Auswirkungen der Deaktivierung von CCR5 sein könnten, obwohl einige Untersuchungen, die erst letzten Monat veröffentlicht wurden, herausfanden, dass es die Gehirnfunktion bei Mäusen veränderte (es verbesserte tatsächlich ihre motorischen Fähigkeiten). Da Er die Embryonen in einem so frühen Stadium veränderte (bevor sich Spermien und Eizellen entwickelten), würden alle Off-Target-Effekte in nachfolgende Generationen übertragen. Eric Topol, MD, Leiter des Scripps Research Translational Institute in Kalifornien, sagte gegenüber The Associated Press: „Dies ist viel zu früh. Wir haben es mit der Bedienungsanleitung eines Menschen zu tun. Es ist eine große Sache.,“
Es ist unklar, ob Er den Eltern eine ausreichende informierte Zustimmung erteilt hat, als er das Projekt als potenziellen HIV-Impfstoff bezeichnete. Viele beschuldigen ihn auch, dieses spezielle Experiment durchgeführt zu haben, um zu beweisen, dass die Genbearbeitung durchgeführt werden kann, anstatt ein echtes Problem im Leben des Einzelnen zu lösen. Anthony Fauci, M. D.,, Direktor des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), sagte gegenüber dem Science Magazine: „Es gibt so viele Möglichkeiten, sich angemessen, effizient und endgültig vor HIV zu schützen, dass der Gedanke, die Gene eines Embryos zu bearbeiten, um eine Wirkung zu erzielen, die Sie auf so viele andere Arten in meinem Kopf leicht erzielen könnten, ist unethisch.,“
Die Londoner und Berliner Patienten
Die Kontroverse über He ‚ s Studien legt nahe, dass es Jahre dauern wird, bis Mainstream-Forscher mit der Genbearbeitungstechnologie vertraut sind, um das normale CCR5-Gen in Embryonen zu deaktivieren und eine Generation mit HIV-Immunität zu schaffen. Aber alle Augen sind immer noch auf diese Mutation gerichtet, weil sie eine Schlüsselrolle bei der Behandlung spielte, die beide Männer erhielten, von denen angenommen wurde, dass sie von HIV geheilt wurden.,
Die Männer – als Berliner bzw. Londoner Patient bezeichnet – erhielten eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation zur Behandlung von Krebs. Diese Transplantate sollen durch Krankheit, Infektion oder Chemotherapie geschädigte Zellen durch gesunde Zellen eines Spenders ersetzen, damit der Körper des Patienten sein Immunsystem im Wesentlichen wieder aufbauen kann. In diesen Fällen wählten Ärzte Spender mit der CCR5 Delta 32 Mutation in der Hoffnung, dass, wenn das Immunsystem mit den neuen Zellen wieder aufgebaut, es könnte auch HIV ohne Medikamente bekämpfen., Die Behandlung ist jedoch sehr intensiv, da die Patienten zuerst die vorhandenen Markzellen mit Chemotherapie oder Bestrahlung abtöten und Medikamente einnehmen müssen, um ihr Immunsystem zu unterdrücken, damit es die Spenderzellen nicht angreift.
Der Berliner Patient wurde später als Timothy Ray Brown identifiziert und ist nun seit 12 Jahren ohne Medikamente HIV-frei. Brown, der zu dieser Zeit wegen Leukämie behandelt wurde, kam während seiner Behandlung dem Tod nahe und wurde an einem Punkt sogar in ein medizinisch induziertes Koma versetzt.,
Die Forscher versuchten jahrelang, den Erfolg, den sie mit Brown hatten, zu replizieren, aber HIV kehrte bei nachfolgenden Patienten immer wieder zurück. Einige befürchteten, dass Browns Erfolg kein Beweis dafür war, dass die CCR5 delta 32-Mutation der Schlüssel zur Behandlung von HIV war, wie erhofft, sondern nur ein Zufall, der durch intensive, fast tödliche Strahlung hervorgerufen wurde.
Dann, im März 2019, gaben die Forscher den Erfolg des Londoner Patienten bekannt (der darum gebeten hat, nicht genannt zu werden). Er erhielt eine Knochenmarktransplantation zur Behandlung des Hodgkin-Lymphoms. Seine Behandlung war weniger intensiv als Browns, und er war nie so krank., Seit 18 Monaten ist er nun ohne Medikamente HIV-frei. Der Londoner Patient ist einer von 38 Patienten, die eine ähnliche Behandlung erhalten haben und derzeit von einer Gruppe von Forschern verfolgt werden. Ein zweiter Patient in der Gruppe ist seit vier Monaten HIV-frei.
Während Experten gespannt sind, wie es diesen Patienten geht, scheint es einen Konsens zu geben, dass diese Behandlung zu intensiv ist, um jemals üblich zu werden, insbesondere in einer Zeit, in der Medikamente das Virus nicht nachweisbar und nicht übertragbar machen können.,
Dennoch ist der Erfolg des Londoner Patienten signifikant, weil es beweist, dass Browns Fall kein Zufall war und als solches den Fokus wieder auf CCR5 legt. Paula Cannon, Ph. D., eine molekulare Mikrobiologin, die HIV an der Keck School of Medicine der University of Southern California studiert, sagte dem Wired Magazine: „Es gibt eine schöne Auswahl an Dingen, die wir jetzt möglicherweise tun könnten., Diese beiden Patienten haben uns gezeigt, dass ein Angriff auf das Reservoir infizierter Zellen bei gleichzeitiger Bereitstellung glänzender, neuer HIV-resistenter Immunzellen zu einer Heilung führen kann.“
Andere mögliche Möglichkeiten, CCR5 Delta 32 zu nutzen
Es gibt bereits ein Medikament namens Maraviroc (Selzentry, Celsentri), das die Mutation durch Bindung an den CCR5-Rezeptor simuliert, was es HIV unmöglich macht, dies zu tun. Wie andere HIV-Medikamente muss dieses Medikament jedoch jeden Tag eingenommen werden. Forscher hoffen, eine Version zu erstellen, die länger dauern könnte.,
Zwei Gentherapien, die mit älteren Gen-Editing-Tools entwickelt wurden, befinden sich bereits in Studien am Menschen. Diese Behandlungen verändern Immunzellen bei Menschen mit HIV, um ihre CCR5-Rezeptoren zu zerstören, wodurch die entwickelten Zellen gegen HIV resistent werden. Andere Studien, die ähnliche Strategien mit CRISPR-Technologien anwenden, befinden sich noch in den früheren Phasen. Forscher der Temple University präsentierten letzte Woche auch einige ihrer positiven Ergebnisse aus Experimenten mit Affen.,
Es ist auch wichtig zu beachten, dass die CCR5-delta-32-mutation schützt nicht gegen alle HIV. Ein Patient, der die Knochenmarksbehandlung hatte, hatte später eine Form von HIV namens CXCR4-tropic, die einen anderen Rezeptor verwendet, um in Zellen einzudringen. Ärzte wissen nicht, ob sich der Patient nach der Behandlung mit dieser Art von Virus infiziert hat oder ob einige Patienten eine kleine Menge CXCR4-tropisches Virus aufweisen, das sich zu vermehren beginnt, wenn andere HIV-Typen nicht vorhanden sind.,
Aus diesem Grund wird die HIV-Forschung an vielen Fronten fortgesetzt – von der Gentherapie über Impfstoffversuche bis hin zu neuen injizierbaren Versionen antiretroviraler Therapien, die mit nur einem monatlichen Schuss die gleichen Ergebnisse liefern könnten-von denen nur einige auf die CCR5 delta 32-Mutation angewiesen sind. Timothy Henrich, MD, HIV-Forscher an der University of California, San Francisco, sagte gegenüber Popular Science: „Wir müssen Geduld haben. Es gibt viele Strategien, und sie sind in einem frühen Stadium. Wir müssen nicht aufgeben, nur weil wir kein skalierbares, kostengünstiges Heilmittel für alle gefunden haben., Dies erinnert uns daran, dass der wissenschaftliche Prozess langsam sein kann, aber wenn wir es richtig machen, können wir Fortschritte machen.“